梁素妨綜述，許琳審校

腸道菌群失調(diào)與肝細(xì)胞癌*

梁素妨綜述，許琳審校

大量研究表明，肝病，特別是肝硬化和肝癌患者，發(fā)生腸道菌群紊亂或細(xì)菌過度生長的機(jī)率增高，并且腸道菌群失調(diào)與肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系；腸道菌群所產(chǎn)生的脂多糖（LPS）可與其識(shí)別受體Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)一系列免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重肝損傷，促進(jìn)炎癥相關(guān)的肝細(xì)胞癌發(fā)生；抗生素可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生等作用有可能減緩肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展。

肝細(xì)胞癌；腸道菌群；小腸細(xì)菌過度生長；脂多糖；Toll樣受體4

肝細(xì)胞癌特別是中-晚期患者，出現(xiàn)肝功能衰竭時(shí)，腸道細(xì)菌明顯上移，在小腸和胃內(nèi)大量繁殖，產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物和內(nèi)毒素，破壞腸黏膜屏障功能，增加腸黏膜通透性，造成腸道菌群移位、過度生長和腸源性內(nèi)毒素血癥。有研究表明［1］，腸道菌群和Toll樣受體4（TLR4）可促進(jìn)炎癥和纖維化相關(guān)的肝細(xì)胞癌的發(fā)生，而應(yīng)用抗生素行腸道滅菌治療則可降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生。這意味著可以將腸道菌群和Toll樣受體4（TLR4）作為治療靶點(diǎn)來阻止進(jìn)展期肝病患者肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

1 正常腸道菌群的組成及其生理作用

腸道是人體與外來環(huán)境接觸最大的部位，它的表面積可達(dá)到200～300 m2，從而為外來微生物黏附并定植提供了必要的空間。由于腸道環(huán)境差異導(dǎo)致各部位定植的細(xì)菌數(shù)量和種類也不相同。胃內(nèi)酸度高，含有大量消化酶，不適合細(xì)菌生長，細(xì)菌數(shù)量少，主要是需氧抗酸性細(xì)菌，如鏈球菌、乳酸桿菌等。正常情況下，小腸處于一種相對(duì)無菌的狀態(tài)。由于胃酸的殺菌作用，正常情況下餐后小腸細(xì)菌濃度可達(dá)103～104cfu/ml，如果胃酸正常分泌，餐后1小時(shí)又恢復(fù)無菌。而且生理狀態(tài)下小腸pH值稍偏堿，含有消化酶，蠕動(dòng)激烈并分泌大量腸液，足以將細(xì)菌在繁殖前沖洗到遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸部位。加上腸腔內(nèi)免疫球蛋白的抗菌作用，以及腸道黏膜緊密聯(lián)結(jié)，絨毛上皮本身的屏障作用，使上段小腸保持相對(duì)無菌或少菌狀態(tài)，細(xì)菌數(shù)通常不超過103/ml。十二指腸、空腸細(xì)菌的種類及數(shù)量極少，主要以乳酸桿菌、腸球菌等革蘭陽性需氧菌為主；回腸細(xì)菌較多，數(shù)量逐漸增加到103～1010cuf/ml，主要含乳酸桿菌、大腸桿菌、類桿菌和梭狀芽孢桿菌等。盲腸、結(jié)腸和直腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)明顯增加，細(xì)菌數(shù)量可高達(dá)1011～1012cuf/ml，厭氧菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，占98%以上，細(xì)菌種類也達(dá)300多種[2]。

正常生理情況下，不同菌種間產(chǎn)生的拮抗作用以及宿主和細(xì)菌間的相互依附和利用關(guān)系維持著消化系統(tǒng)的微生態(tài)平衡［3］。維持腸道微生態(tài)平衡對(duì)維護(hù)胃腸道的正常生理功能具有重要意義。腸道菌群的生理作用主要包括以下幾個(gè)方面：

1.1免疫作用腸道正常菌群可通過細(xì)菌本身或細(xì)胞壁成分刺激宿主免疫系統(tǒng)使免疫細(xì)胞活化，從而通過產(chǎn)生抗體、干擾素、白介素等來發(fā)揮其免疫抵抗作用。

1.2生物拮抗作用腸道黏膜上皮表面的正常菌群構(gòu)成了人體的生物屏障，能抑制潛在致病菌或外來菌在黏膜上定植所造成的感染。

1.3定植抗力與生態(tài)占位腸道內(nèi)菌群從來源上分，有常居菌群和外來菌群兩種。正常生理狀況下，胃腸道內(nèi)的常居菌群能抑制外來微生物在腸道中的定植或繁殖，這就是定植抗力。其產(chǎn)生的可能機(jī)制是體內(nèi)常居菌與外來致病菌通過競(jìng)爭腸道上皮的吸附位點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)的。

1.4合成維生素腸道中的正常菌群能合成某些維生素，如B族維生素、Vit C、Vit K、尼克酸、生物素、葉酸等。

1.5物質(zhì)代謝作用腸道內(nèi)的一些正常微生物能合成多種氨基酸、蛋白質(zhì)和維生素等物質(zhì)，供宿主利用，并參與宿主的物質(zhì)代謝過程。

1.6抑癌作用有報(bào)道指出[4]，雙歧桿菌有抑癌作用，其可能機(jī)制是通過降低腸腔pH值，抑制致癌物的形成，并可使某些致癌物質(zhì)轉(zhuǎn)化成非致癌物，還可通過激活巨噬細(xì)胞等免疫功能來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。腸道的一些細(xì)菌還可分解、轉(zhuǎn)化人體內(nèi)的亞硝酸鹽等致癌物質(zhì)。

2 肝細(xì)胞癌與小腸細(xì)菌過度生長

小腸細(xì)菌過度生長是指遠(yuǎn)端腸道內(nèi)菌群因各種原因易位進(jìn)入小腸，引起小腸內(nèi)細(xì)菌特別是厭氧菌過度生長，導(dǎo)致營養(yǎng)吸收不良、腹脹、腹瀉以及小腸動(dòng)力異常等臨床表現(xiàn)的綜合征。目前大量研究表明[5～7]，肝病患者小腸細(xì)菌過度生長的發(fā)生率較高，并且其發(fā)生率會(huì)隨著肝功能損傷程度的加重而增高。近年來國內(nèi)外研究學(xué)者對(duì)消化道腫瘤與小腸細(xì)菌過度生長的相關(guān)性研究屢見報(bào)道[8～10]。肝細(xì)胞癌患者發(fā)生小腸細(xì)菌過度生長的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：

2.1腸道運(yùn)動(dòng)障礙首先，肝細(xì)胞癌特別是合并肝硬化時(shí)，患者常出現(xiàn)門脈高壓性胃腸病，使腸道黏膜充血水腫，影響小腸周期性活動(dòng)，口-盲傳輸時(shí)間延長。Sadik R et al[11]對(duì)門脈高壓患者的胃、小腸、結(jié)腸傳輸時(shí)間進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其胃排空時(shí)間、小腸傳輸時(shí)間均比正常人明顯延長，并且合并SIBO的門脈高壓患者小腸傳輸時(shí)間比無SIBO者明顯延長。另外，肝細(xì)胞癌患者肝損傷可引起胃腸激素紊亂，影響胃排空和小腸動(dòng)力[12]，而小腸內(nèi)容物的滯留為小腸細(xì)菌的移位及過度繁殖提供了適宜的環(huán)境。再者，肝功能損害可使交感神經(jīng)興奮，副交感神經(jīng)抑制，造成消化道運(yùn)動(dòng)、分泌、吸收等功能普遍受到抑制；也可使內(nèi)源性神經(jīng)功能發(fā)生障礙，由其支配的小腸的移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC）減弱或消失，從而失去防止小腸細(xì)菌過度生長的作用[13]。

2.2膽汁酸缺乏肝臟分泌的結(jié)合型膽汁酸對(duì)腸道內(nèi)的外籍菌有抑制作用，游離型膽汁酸在腸道內(nèi)則可通過調(diào)節(jié)pH值而起到調(diào)節(jié)腸道菌群平衡的作用，從而間接影響腸道菌群。肝細(xì)胞癌患者，由于肝損傷和肝功低下，致使膽汁酸排泄障礙、腸道內(nèi)膽汁酸被動(dòng)吸收增加，而且腸道內(nèi)過多繁殖的細(xì)菌可分解結(jié)合型膽汁酸，更加劇了腸道結(jié)合型膽汁酸的缺乏，為腸菌群的生長和大量繁殖提供適宜的環(huán)境[14]，從而易發(fā)生小腸細(xì)菌過度生長。

2.3腸黏膜屏障功能受損肝細(xì)胞癌患者，門脈高壓使腸道粘膜淤血、水腫，腸道有效血循環(huán)量不足，處于缺血、缺氧狀態(tài)，激活黃嘌呤氧化酶，產(chǎn)生過量自由基，損傷腸黏膜[15]，造成腸道機(jī)械屏障功能受損。而肝功能損傷可引發(fā)腸道菌群失調(diào)，使機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物和毒素，破壞腸粘膜結(jié)構(gòu)。另外，肝癌患者還存在體液免疫功能異常，腸道產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A（s-IgA）的能力明顯受到抑制，致使腸道粘膜的免疫屏障功能下降，而且腸道細(xì)菌定植抗力減弱，促進(jìn)了腸內(nèi)細(xì)菌的移位[16]。

2.4胃酸缺乏、抗生素的應(yīng)用門脈高壓性胃病及神經(jīng)-體液因素的影響導(dǎo)致胃酸分泌減少和胃腸功能障礙，使其對(duì)外來菌和致病菌的殺菌能力大大減弱，為小腸細(xì)菌的移位及過度生長、繁殖創(chuàng)造了條件。有研究表明，應(yīng)用PPIs可以使患者小腸細(xì)菌過度生長的發(fā)生率增高[17]。抗生素的濫用是腸道菌群紊亂最常見的原因，會(huì)導(dǎo)致大腸埃希菌的過度繁殖。

3 肝細(xì)胞癌與內(nèi)毒素血癥

肝細(xì)胞癌患者由于上述因素的作用很容易發(fā)生小腸細(xì)菌尤其是G-需氧菌的過度生長，可導(dǎo)致腸粘膜通透性增高，屏障功能減弱[18]。G-需氧菌的大量繁殖可產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素,而肝細(xì)胞癌患者由于正常肝細(xì)胞數(shù)目大量減少，致使肝Kupffer細(xì)胞數(shù)量也隨之減少，吞噬內(nèi)毒素的能力明顯受到抑制，大大超出了機(jī)體的防御和清除能力，從而發(fā)生內(nèi)毒素移位，造成內(nèi)毒素血癥。其中，腸道中99%的內(nèi)毒素由G-需氧菌產(chǎn)生，而且肝病中的內(nèi)毒素血癥主要是腸源性內(nèi)毒素血癥[19～21]。

正常情況下，僅有少量內(nèi)毒素由門靜脈進(jìn)入肝臟，而后被肝Kupffer細(xì)胞清除，故不能進(jìn)入體循環(huán)[22]。在肝細(xì)胞癌患者中隨著肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害加重，包括Kupffer細(xì)胞在內(nèi)的竇周細(xì)胞功能衰竭，對(duì)內(nèi)毒素清除作用隨之減弱，循環(huán)中內(nèi)毒素水平增高。有研究顯示[23]，用半乳糖胺，硫代乙酰胺損傷肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞后，肝Kupffer細(xì)胞的損害程度與血漿內(nèi)毒素水平的升高呈明顯正相關(guān)。另外，門脈高壓、側(cè)枝循環(huán)建立后，內(nèi)毒素可不經(jīng)過肝臟降解，通過側(cè)枝循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)，形成腸源性內(nèi)毒素血癥。

4 腸道菌群和TLR4與肝細(xì)胞癌

內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜上的一種脂多糖（Lipopolysaccharides,LPS）與微量蛋白質(zhì)的復(fù)合物，它是細(xì)菌生長和生存所必需的物質(zhì)。LPS是內(nèi)毒素的活性成分，由化學(xué)及生物性質(zhì)不同的3部分組成，即O抗原多糖鏈、核心多糖和類脂A，其中類脂A是LPS的毒性和生物活性中心[24]。LPS分子最外層的O抗原，其變異性最大，能與相應(yīng)抗體結(jié)合，起特異性反應(yīng)，決定革蘭氏陰性菌的種型特異性[25]。最內(nèi)層的類脂A，可與血清蛋白如LDL、HDL和LPS結(jié)合蛋白（LBP）等結(jié)合，刺激巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，從而激活不依賴抗體的補(bǔ)體經(jīng)典途徑[26]。

Toll樣受體4（TLR4）是能被某些病原微生物保守分子激活的一種模式識(shí)別受體，可以識(shí)別病原體的病原相關(guān)分子模式（PAMPs）,其配體主要是細(xì)菌脂多糖（LPS）。最初人們普遍認(rèn)為TLR4主要表達(dá)于免疫細(xì)胞尤其是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表面，它們可以通過廣泛地特異性地識(shí)別病原體相關(guān)的分子模式（PAMPs），偶聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并激活天然免疫細(xì)胞，最終導(dǎo)致一系列的免疫炎癥反應(yīng)[27]。陳圻等[28]的研究指出，TLR4在肝臟疾病如HBV感染、乙醇性肝損害、肝臟纖維化、肝臟缺血/再灌注損傷等的發(fā)生及發(fā)展機(jī)制中起著重要作用。然而，目前研究證實(shí)，TLR4不僅表達(dá)在免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞中，在多種腫瘤細(xì)胞表面也有表達(dá),而且腫瘤細(xì)胞TLR4信號(hào)傳導(dǎo)途徑和免疫細(xì)胞基本一致，相反的是腫瘤細(xì)胞通過其表面表達(dá)的TLR4構(gòu)建了利于腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境，逃避機(jī)體的免疫攻擊[29]。大量研究表明[30～33]，TLR4在胃癌、結(jié)腸癌、膀胱癌、乳腺癌等多種癌癥發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

肝細(xì)胞癌的主要病因是病毒性肝炎和肝硬化。80%的肝細(xì)胞癌是由慢性肝損傷、肝纖維化或肝硬化發(fā)展而來[34]。大量研究表明[19-20]肝硬化患者SIBO發(fā)生率較高，且SIBO與血清內(nèi)毒素水平同步升高，還與血小板源生長因子（PDGF）、血清肝纖維化指標(biāo)呈明顯正相關(guān)。由此可知，慢性肝病患者常存在小腸細(xì)菌移位、過度生長和腸源性內(nèi)毒素血癥，而這些因素的存在又可進(jìn)一步損傷肝臟，進(jìn)而促進(jìn)肝炎、肝纖維化的發(fā)生。

LPS是TLR4的主要配體，可被TLR4識(shí)別，通過TLR4介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活核因子-κB（Nuclearfactorkappa B，NF-κB）誘導(dǎo)激酶,釋放NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，最終導(dǎo)致炎癥因子大量釋放，并參與組織、器官的損傷[35]。LPS介導(dǎo)的TLR4胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有2條[36]：①M(fèi)yD88依賴途徑（經(jīng)典途徑）[37]:血液中的內(nèi)毒素（主要是LPS）與TLR4結(jié)合，將信號(hào)傳到胞內(nèi)，通過與接頭蛋白髓樣細(xì)胞分化因子（MyD88）的相互作用，導(dǎo)致白細(xì)胞介素1（Interkeukin-1，IL-1）受體相關(guān)激酶（IRAK）的自身磷酸化，并進(jìn)而激活接頭蛋白腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）受體相關(guān)因子6（TRAF6）。②非MyD88依賴途徑[35]:LPS刺激導(dǎo)致IRF-3的活化，隨之TRIF（TIR-domain-containing adapterinducing interferon-β）通過與TLR4及TRAF6的結(jié)合，導(dǎo)致TRAF6的活化。兩途徑最后通過相同的傳導(dǎo)通路激活NF-κB，從而發(fā)揮其炎性致病作用。

國外已有研究證實(shí)LPS/TLR4在肝細(xì)胞癌的發(fā)生機(jī)制中有著重要作用。Yu et al[38]的研究第一次全面的闡釋了腸源性LPS在肝細(xì)胞癌發(fā)生中的作用。他們研究發(fā)現(xiàn)腸道滅菌和TLR4的耗減可以降低肝細(xì)胞癌腫瘤發(fā)生率并抑制腫瘤的生長。Dapito et al[1]通過老鼠模型進(jìn)一步證實(shí)了腸道菌群和TLR4在炎癥、纖維化相關(guān)的肝細(xì)胞癌發(fā)生中作用。他在研究中指出TLR4的滅活并沒有降低肝細(xì)胞癌腫瘤的發(fā)生率，但卻可以明顯的減少腫瘤發(fā)生的數(shù)量和減小腫瘤的大小。還指出腸道菌群和TLR4通過介導(dǎo)細(xì)胞增殖、肝有絲分裂原和表皮調(diào)節(jié)素的表達(dá)、以及阻止凋亡等途徑促進(jìn)肝細(xì)胞癌的發(fā)生，而且在肝細(xì)胞癌發(fā)生的晚期階段應(yīng)用抗生素行腸道滅菌治療則可降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生，這與Wang et al[39]的研究結(jié)果相符。

5 展望

肝細(xì)胞癌的發(fā)生與腸道菌群失調(diào)存在密切關(guān)聯(lián)，因此，我們可以將調(diào)節(jié)腸道菌群、阻止菌群移位或阻斷炎癥信號(hào)通路等作為治療靶點(diǎn)，來延緩某些癌癥發(fā)生的進(jìn)展，以避免它們對(duì)人體健康造成重大危害。然而目前國內(nèi)外大多學(xué)者對(duì)腸道菌群和TLR4與肝細(xì)胞癌的相關(guān)性研究都局限于動(dòng)物模型或體外細(xì)胞培養(yǎng)，他們?cè)谌梭w內(nèi)的關(guān)聯(lián)如何以及應(yīng)用抗生素治療腸道菌群后對(duì)人體產(chǎn)生的療效如何尚無法明確。因而，我們還需要更多的臨床研究、收集大量的臨床數(shù)據(jù)來獲取循證醫(yī)學(xué)上的證據(jù)。

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（收稿：2015-05-19）

（本文編輯：朱傳龍）

Intestinal dysbacteriosis in patients with hapatocellular carcinoma

Liang Sufang,Xu Lin.
Department of Gastroenterology, Municipal Hospital Affiliated to Qingdao University,Qingdao 266000,Shandong Province

A tons of studies have shown that the incidence of intestinal disorder or excessive growth of flora is very high in patients with liver diseases，especially with severe liver diseases，such as liver cirrhosis，liver cancer，and there is a close relationship between the intestinal dysbacteriosis and the occurrence of hapatocellular carcinoma.Lipopolysaccharide（LPS）produced by the intestinal flora can bond its recognition receptor-Toll-like receptor 4（TLR4），through cell internal signaling pathways，mediating a series of immune inflammatory response，leading to furtherliver damages，and promoting inflammation related to the occurrence of hepatocellular carcinoma（HCC）.Antibotics maybe retard the occurrence and development of HCC by regulating intestinal flora or reducing the endotoxin production.

Hepatocellular carcinoma;Intestinal flora；Small intestinal bacterial overgrowth；Lipopolysaccharide；Toll-like receptor

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.036

青島市公共領(lǐng)域科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：13-1-3-14-nsh）；由青島市醫(yī)療衛(wèi)生優(yōu)秀人才培養(yǎng)項(xiàng)目資助

266000 山東省青島市青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科

梁素妨，女，27歲，碩士研究生。主要從事消化系腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究

許琳, E-mail:xulin1968@163.com