劉慧華 鄭金甌

單側顳葉癲癇患者雙側大腦半球間的功能協(xié)同性研究☆

劉慧華*鄭金甌*

目的 研究單側顳葉癲癇患者雙側大腦半球間同倫功能連接的變化。方法納入左側顳葉癲癇（left temporal lobe epilepsy,LTLE）21例、右側顳葉癲癇患者（right temporal lobe epilepsy,RTLE）22例以及正常對照（normal control,NC）20例。采用體素-鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）方法分析數(shù)據(jù)，計算出各組VMHC改變的腦區(qū)。結果與NC組相比較，LTLE組雙側輔助運動區(qū)（t=-3.35）、顳中回（t=-3.50）、內側額上回（t=-3.20）、頂下小葉（t=-3.66）VMHC值降低；雙側角回（t=3.03）、枕下回（t=4.25）、頂上回（t=3.62）VMHC值升高（P＜0.05，alphasim校正）。與NC組相比較，RTLE組雙側顳中回（t=-4.26）、中央前回（t=-3.29）VMHC值減低；雙側枕下回（t=3.22）、海馬旁腦回（t=3.32）和小腦（t=3.50）VMHC值升高（P＜0.05，alphasim校正）。結論單側顳葉癲癇患者兩側半球間部分腦區(qū)的功能協(xié)同性發(fā)生了變化。

單側顳葉癲癇 靜息態(tài)功能磁共振 體素-鏡像同倫功能連接

在目前已經明確的靜息態(tài)功能網絡中，除了少數(shù)功能網絡其空間分布具有偏側化特征，大部分腦網絡的結構上和功能上均表現(xiàn)為左、右側大體對稱。這種功能網絡層面上的對稱性，提示對稱性腦區(qū)也就是同倫腦區(qū)間的功能協(xié)同性是廣泛存在的。大腦的功能同倫性反映了兩側大腦半球間信息交流的重要性，同倫功能連接的異常則直接體現(xiàn)了左右大腦半球間協(xié)調性的異常。近年來基于體素的兩半球間鏡像同倫功能連接方法（voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）已被越來越多地被研究者運用在多種疾病中[1-5]。在特發(fā)性癲癇患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)兩側前扣帶回、內側前額葉的同倫功能連接增強[6]；而在肝性腦病患者則出現(xiàn)兩側中央前回、額上回、前扣帶回、頂下小葉、中央后回、舌回及枕中回等多個腦區(qū)的同倫功能連接下降[7]。顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy, TLE)是一種累及全腦的廣泛性病變，但單側TLE患者的功能協(xié)同性變化尚未明了。本研究應用VMHC的方法，以探索單側TLE患者兩側大腦半球間的功能連接模式。

1 對象與方法

1.1 研究對象序貫收錄2013年10月至2015年10月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科癲癇門診就診的TLE患者。

單側TLE患者納入標準：①“癲癇”的診斷按照國際抗癲癇聯(lián)盟的分類診斷標準(2001年)；②并進一步符合TLE的診斷標準[8]，即滿足以下條件中的任意兩項或以上的癲癇患者：①臨床發(fā)作癥狀提示致癇灶位于顳葉；②影像學顯示海馬硬化、萎縮，或顳葉病變；③發(fā)作期或發(fā)作間期腦電圖提示癇性病灶位于顳葉。

TLE患者的左右定位標準[8]即滿足以下條件中的任意兩項或以上的TLE患者：①臨床發(fā)作癥狀提示致癇病灶位于左/或右側顳葉；②影像學提示存在左/或右側顳葉病灶，左/或右側海馬硬化或萎縮,其他部位未見異常；③發(fā)作期或間期腦電圖提示致癇病灶位于左/或右側顳葉。

同時，還需滿足：①規(guī)范化使用抗癲癇藥物；②簡易智能量表評分24分；③右利手。

排除標準：①合并其他嚴重軀體疾病或可能影響智能的神經精神疾病者；②藥物濫用者；③檢查不能合作者；④有MRI掃描禁忌癥者，如人工耳蝸植入、正畸牙套、心臟支架、起搏器置入等；⑤左利手；⑥年齡小于18歲或大于60歲；⑦結構MRI提示有除了海馬萎縮或海馬硬化以外，還有其它腦結構病變者，如皮質發(fā)育不良、血管畸形、腫瘤等。

正對照組（normal controls,NC）納入標準：選擇與患者組年齡、性別、受教育程度均相匹配的健康志愿者作為對照組。

共納入患者48例。根據(jù)以上定位標準，分為左側顳葉癲癇組（left temporal lobe epilepsy,LTLE）23例，右側顳葉癲癇組（right temporal lobe epilepsy,RTLE）25例。以及NC組24例。所有研究對象納入前均前詳細告知并取得本人及家屬知情同意。本研究經廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 研究方法

1.2.1 磁共振數(shù)據(jù)采集采用Achieva 3.0TMRI掃描儀。囑患者靜止、閉眼、清醒、盡可能不進行特殊的思維活動。常規(guī)的頭顱MRI掃描排除顱腦器質性病變。靜息態(tài)功能MRI（resting state functional MRI,rs-fMRI）數(shù)據(jù)采集：采用平面回波成像序列，重復時間=2000 ms，回波時間=30ms，反轉角90°，視野=220×220 mm，空間分辨率3.44×3.44× 6.00mm，層厚=5 mm，層距=1 mm，掃描180個時間點，掃描時間6min。

1.2.2MRI數(shù)據(jù)預處理在MATLAB R2010b使用DPARSF軟件數(shù)據(jù)預處理：去除前10個時間功能圖像；時間校正后數(shù)據(jù)重排，頭動平動＞2mm，轉動＞2者予剔除。預處理數(shù)據(jù)配準到標準蒙特利爾模板空間（montreal Neurological institute,MNI）上的回波平面成像模版，數(shù)據(jù)體素大小重采樣3 mm×3mm×3mm；以全寬半高為4mm高斯核平滑處理；進行去線性漂移、低頻濾波（0.01～0.08 Hz）；去除協(xié)變量，以去除頭動、全腦信號、腦白質信號和腦脊液信號對低頻同步振蕩信號的影響。

1.2.3VMHC分析使用DPARSF軟件調用REST軟件工具包對兩組間數(shù)據(jù)進行VMHC全腦分析。對于每個被試，鏡像同倫功能連接值通過計算一側大腦半球每個體素和其對側大腦半球鏡像等位體素時間序列之間的Pearson相關系數(shù)得出。之后該相關系數(shù)值進行Fisher z轉換以改善其正態(tài)分布。所得的值為VMHC值，可被用于進行組分析統(tǒng)計。VMHC分析處理細節(jié)請參閱在既往文獻中的描述[9]。

1.3 統(tǒng)計學方法一般資料采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，對有關計量資料進行正態(tài)分布及方差齊性的檢驗，對符合正態(tài)分布的均數(shù)比較，采用方差分析。非正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)表示，并進行秩和檢驗計數(shù)資料用百分率表示,率的比較采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

使用REST軟件對RTLE組、LTLE組和對照組VMHC的z值圖進行兩樣本t檢驗比較，并使用REST中的restalphasim對統(tǒng)計結果通過蒙特卡洛模擬進行多重比較校正，經過計算，以P＜0.05，團塊體積大于45個體素的結果以達到總體顯著性水平。

2 結果

2.1 一般資料先期入選的48例患者和24名NC，在實驗過程中，5例患者及4例正常對照或因拒絕進一步的MR掃描檢查，或因頭動幅度過大，或因在掃描過程中睡著等原因在實驗中期被剔除，最終共入組對象63例，其中，LTLE組21例，RTLE組22例；NC 20例。性別構成、年齡、病程、發(fā)病年齡、受教育程度等人口資料比較，各組之間無差異（P＞0.05）（見表1）。

2.2 組內比較為獲得各組對象的對稱性模板，并尋找可能存在的連接點（hub），對LTLE、RTLE及NC各組的進行組內單樣本t檢驗，結果顯示，各組均顯示有較強的同倫功能連接，但不同的區(qū)域其功能連接的強度各不相同，說明各組均存在半球間功能連接點，但不同組別的連接點所在區(qū)域不盡一致，（圖1）。

2.3 LTLE組、RTLE組分別與NC組之間VMHC組間比較與NC組相比較，LTLE組在雙側輔助運動區(qū)、顳中回、內側額上回、頂下小葉等區(qū)域的VMHC值降低；在雙側角回、枕下回、頂上腦回的VMHC值升高（圖2，表2，P＜0.05，Alpha Sim校正）。

與NC組相比較，RTLE組在雙側顳極、中央前回、額下回的VMHC值減低；在雙側枕下回、海馬旁腦回和小腦的VMHC值升高（見圖2，表3，P＜0.05，alphasim校正）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，LTLE、RTLE患者在多個腦區(qū)存在同倫功能連接變化，說明癲癇對大腦功能的影響是非均質性的，有區(qū)域性差異，也提示不同區(qū)域對癲癇異常放電所造成的損害可能存在敏感差異性。

在LTLE組及RTLE組中，我們在發(fā)作間期均檢測到患者雙側枕葉的視皮層同倫功能連接強度增加。TLE的癥狀中，視覺異常是其中之一，相當一部分TLE患者在發(fā)作癲癇前、后等時期出現(xiàn)有幻視、視物變形等癥狀。發(fā)作間期所觀測到的雙側枕葉視皮層的同倫功能連接強度增加可能和這些發(fā)作前、后的視覺異常有關。具體機制尚待研究。而在RTLE和LTLE組，我們發(fā)現(xiàn)兩組患者的雙側顳中回之間的同倫性均有所降低。顳中回和多項認知功能有關[10-11]，包括語義記憶處理和多種模式的感覺整合等，兩側顳中回之間的同倫性下降，可能會引起多種認知功能障礙，從而造成如語言障礙、記憶受損、復雜的異常視覺感受等[12,14]。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，糖尿病患者顳中回VMHC值與蒙特利爾認知評估量表評分之間呈顯著正相關，并認為顳中回鏡像同倫功能連接的下降可能部分解釋了T2DM患者所伴發(fā)認知功能障礙。因此，顳中回的同倫性下降也可能與顳葉癲癇患者的認知障礙有關。此外，我們發(fā)現(xiàn)，兩組患者的運動性腦區(qū)的同倫性均下降，分別是LTLE組患者的輔助運動區(qū)及RTLE組的中央前回的VMHC值降低。通常認為，中央前回是初級運動皮層，是大腦皮層負責執(zhí)行隨意運動的一個重要組成部分；而運動輔助區(qū)則在“意圖到行動”的過程中起到關鍵性作用[15]；同時，運動輔助區(qū)還通過發(fā)揮其在內側邊緣皮層和初級運動皮層之間的中介作用，以確保動作精確執(zhí)行[16]。因此，我們推斷，兩個半球間運動相關腦區(qū)的同倫性下降可能與TLE患者的運動異常有關。

表1 人口學資料

圖1 NC、LTLE和RTLE等各組內的兩半球間同倫功能連接（Alpha Sim校正，P＜0.05)。LTLE:左側顳葉癲癇;RTLE:右側顳葉癲癇;NC:正常對照組

圖2 顳葉癲癇患者與正常對照組之間的VMHC差異圖(紅色表示功能連接增強，藍色表示功能連接減弱)。NC:正常對照組;LTLE:左側顳葉癲癇;RTLE:右側顳葉癲癇

表2 VMHC變化的差異腦區(qū)：LTLE組vs.NC組

表3 VMHC變化的差異腦區(qū)：RTLE組vs NC組

在LTLE組及RTLE組中，我們還觀測到默認網絡（defaultmode network，DMN）腦區(qū)的功能連接強度發(fā)生變化，包括雙側海馬旁回（parahippocampa gyrus，PHG）、頂上回、角回、額上回內側和頂下小葉等。長時間反復的癲癇異常放電將會對DMN產生影響。LAUFS等[17]研究發(fā)現(xiàn)TLE患者靜息狀態(tài)下DMN中各個腦區(qū)活動明顯減弱，其中TLE與顳葉外癲癇對DMN的影響不同，當致癇灶位于癲癇腦區(qū)內部時，癇性放電對腦區(qū)的影響更為顯著。ZHANG等[18]研究發(fā)現(xiàn)：在伴有海馬硬化的內側TLE患者中，DMN中的絕大多數(shù)腦區(qū)與DMN外的其他腦區(qū)的功能連接和結構連接強度均顯著下降，并認為，DMN內的功能連接的降低可能與結構性病變相關。我們的研究中，部分腦區(qū)出現(xiàn)同倫功能連接下降，提示患者DMN的半球間整合能力下降或協(xié)調障礙，其下降可能參與了TLE患者的認知功能障礙。

RTLE組中，左右側小腦半球間的VMHC值增加。研究表明，小腦結構和功能的變化和癲癇密切相關。大腦與小腦之間有許多來回往返的神經通路，如皮層-小腦通路、頂蓋-橋腦小腦通路及小腦投射到額-頂皮層的反饋環(huán)路等。通過這些通路，小腦參與了棘波放電過程，參與并調節(jié)了癲癇的發(fā)生和發(fā)展，被認為是癲癇異常放電的“調節(jié)器”，干預小腦有可能作為一種控制癲癇的潛在治療手段[19]。本研究中，左右側小腦之間的功能聯(lián)系增加，推測可能與其對癲癇的調節(jié)活動調節(jié)作用有關。

但我們的研究中還發(fā)現(xiàn)部分腦區(qū)之間功能連接增強，提示這些腦區(qū)半球間信息交流或整合增加,可能源于解剖結構的變化，也可能是繼發(fā)的功能代償，以盡可能維護患者兩大腦半球間功能的完整性以及穩(wěn)定性。然而，VMHC改變的潛在的神經生理機制需要進一步進行研究。

癲癇患者中大約40%患者存在多方面的認知功能損害[20]，并容易伴發(fā)焦慮、抑郁等情緒障礙。有研究分析，反復發(fā)作癲癇患者抑郁發(fā)生率達48%[21]。研究發(fā)現(xiàn)，TLE患者的多個功能腦網絡如警覺網絡[22]、執(zhí)行網絡等[23-24]均出現(xiàn)損害。這些腦網絡均呈功能和結構上的同倫性。而維持正常的認知和情緒等高級功能需雙側大腦半球共同作用。大腦半球間信息交流或整合的變化勢必影響上述功能。因此，TLE患者的部分腦區(qū)的同倫功能的變化可能可以部分解釋TLE患者所出現(xiàn)的這些高級功能的變化。但是目前我們的研究局限于僅進行了觀察性研究，并沒有分析VMHC值的變化與TLE患者臨床表現(xiàn)的關系，需要進行更多的神經心理測試，以探討VMHC改變與某些行為學異常是否存在關聯(lián)。另外，本研究是橫向研究設計，而TLE的發(fā)生、發(fā)展是一個動態(tài)變化的過程，未來應設計一個長程的縱向實驗，以了解TLE患者的大腦功能及結構的動態(tài)變化過程。

[1] YANG T,REN J,LIQ,et al.Increased interhemispheric resting-state in idiopathic generalized epilepsy with generalized tonic-clonic seizures:a resting-state fMRI study[J].Epilepsy Res, 2014,108(8):1299-1305.

[2] KELLY C,ZUO XN,GOTIMER K,et al.Reduced interhemispheric resting state functional connectivity in cocaine addiction [J].Biol Psych,2011,69(7):684-692.

[3] ANDERSON JS,DRUZGAL TJ,FROEHLICH A,et al.Decreased interhemispheric functional connectivitv in autism[J]. Cereb Cortex,2011,21(5):1134-1146.

[4] CHENHJ,WANG Y,YANGM,et al.Aberrant interhemispheric functional coordination in patients with HBV-related cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy[J].Met Brain Dis, 2014,29(3):617-623.

[5] 周福慶,龔洪翰,吳麟,等.肌萎縮側索硬化癥患者腦鏡像同倫功能連接的MRI初步研究[J].中華放射學志,2014,48(5): 375-380.

[6] TIANHUA Y,JIECHUAN R,QIFU L,et al.Increased interhemispheric resting-state in idiopathic generalized epilepsy with generalized tonic-clonic seizures:a resting-state fMRI study[J].Epilepsy Res,2014,108(8):1299-1305.

[7] CHENHJ,WANG Y,YANGM,et al.Aberrant interhemispheric functional coordination in patients with HBV-related cirrhosis and minimal hepatic encephalopathy[J].Metab Brain Dis, 2014,29(3):617-623.

[8] MANFORD M,FISH DR,SHORVON SD.An analysis of clinical seizure patterns and their localizing value in frontal and temporal lobe epilepsies[J].Brain,1996,119(Ptl):17-40.

[9] ZUO XN,KELLY C,MARTINO AD,et al.Growing together and growing apart:Regional and sex differences in the lifespan developmental trajectories of functionalhomotopy[J].JNeuro Offic JSoci Neuro,2010,30(45):15034-15043.

[10] CABEZA R,NYBERG L.Imaging Cognition II:An Empirical Review of 275 PET and fMRIStudies[J].Cog Neuro J,2000,12 (1):1-47.

[11] TRANEL D,DAMASIO H,DAMASIO AR.A neural basis for the retrieval of conceptual knowledge[J].Neuropsychologia, 1997,35(10):1319-1327.

[12] ONITSUKA T,SHENTON ME,SALISBURY DF,et al.Middle and Inferior Temporal Gyrus Gray Matter Volume Abnormalities in Chronic Schizophrenia:An MRIStudy[J].Am JPsych,2004, 161(9):1603-1611.

[13] WALLENTIN M,NIELSEN AH,VUUST P,et al.BOLD response tomotion verbs in left posterior middle temporal gyrus during story comprehension[J].Brain&Language,2011,119(3): 221-225.

[14] 張艷偉.2型糖尿病認知功能障礙的腦結構和功能磁共振成像研究[M].第三軍醫(yī)大學,2015.

[15]RIVA G,WATERWORTH JA,WATERWORTH EL,et al. From intention to action:The role of presence[J].New Ideas in Psychology,2011,29(1):24-37.

[16] KALASKA JF.From Intention to Action:Motor Cortex and the Control of Reaching Movements[J].Adv Exp Med&Bio,2009, 629:139-178.

[17] LAUFS H,HAMANDIK,SALEK-HADDADIA,et al.Temporal lobe interictal epileptic discharges affect cerebral activity in defaultmode brain regions[J].Hum Brain Mapp,2007,28(10): 1023-1032.

[18] ZHANG Z,LU G,ZHONG Y,et al.fMRIstudy ofmesial temporal lobe epilepsy using amplitude of low-frequency fluctuation analysis[J].Hum Brain Mapp,2010,31(12):1851-1861.

[19] WOO ST,EUN YJ,JEE HK,et al.Cerebral perfusion changes inmesial temporal lobe epilepsy:SPM analysis of ictal and interictal SPECT[J].Neuroimage,2005,24(1):101-110.

[20] COIMBRA ER,REZEK K,ESCORSI-ROSSET S,et al.Cognitive performance of patients with mesial temporal lobe epilepsy is not associated with human prion protein gene variant allele at codons 129 and 171[J].Epilepsy&Behavior,2006,8(3): 635-642.

[21] 朱培培,卓文燕,陳玲.癲癇患者焦慮抑郁、社會支持狀況與主觀幸福感的相關性[J].中國神經精神疾病雜志,2014, 40(9):527-531.

[22] 黨超,鄭金甌,梁志堅,等.顳葉癲癇患者注意網絡的研究[J].中國神經精神疾病雜志,2010,36(2):84-87.

[23] 鄭金甌,黨超,梁志堅,等.顳葉癲癇患者執(zhí)行功能的功能磁共振研究[J].中國神經精神疾病雜志,2011,37(3):166-170.

[24] 刁麗梅,陳子蓉,黃東紅,等.左側顳葉癲癇患者執(zhí)行功能損害與鉤束彌散張量成像參數(shù)的相關性[J].中國神經精神疾病雜志,2013,39(8):474-478.

Interhemispheric functional alterations in unilateral temporal lobe epilepsy.

LIU Huihua,ZHENG Jinou.

Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 541002,China.Tel: 0771-5356566.

ObjectivesTo investigate the alterations of homotopic connectivity in unilateral temporal lobe epilepsy (TLE).MethodsResting-state functionalMR imaging datawere acquired from patientswith unilateral temporal lobe epilepsy(n=43)[21 left temporal lobe epilepsy(LTLE)and 22 right temporal lobe epilepsy(RTLE)]and normal controls(NC) (n=20).The functional connectivity between any pair of symmetric interhemispheric voxels(i.e.,functional homotopy)was measured by voxel-mirrored homotopic connectivity(VMHC).ResultsCompared with NC group,the LTLE patients showed decreased functional connectivity in the bilateral supplementary motor areas（t=-3.35）,middle temporal gyri（t=-3.50）,medial frontal gyri（t=-3.20）and inferior parietal lobules（t=-3.66）,and increased interhemispheric functional connectivity in the bilateral angular gyri（t=3.03）,occipital gyri（t=4.25）and superior parietal gyri（t=3.62）. Compared with control subjects,RTLE patients exhibited decreased functional connectivity in the bilateralmiddle temporal gyri（t=-4.26）,precentral gyri（t=-3.29）,aswell as increased interhemispheric functional connectivity between bilateral inferior occipital gyri（t=3.22），parahippocampa gyri（t=3.32）,cerebellum（t=3.50）.ConclusionsThere are alterations of the functionalsynchronization and coordination in the twohemispheres in unilateral TLE patients.

Unilateral temporal lobe epilepsy Voxel-mirrored homotopic Connectivity(VMHC)Resting-state functional MRI（rs-fMRI）

R742.1

A

2016-05-08）

（責任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.009

☆國家自然科學基金項目（編號：81360202，81560223）；廣西自然科學基金項目（編號：2015GXNSFAA139129）

*廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經內科（南寧 530021）