于云莉 閆勇利 馮占輝 史夢婷 盧弘娟

·病例報(bào)告·

妊娠合并超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

于云莉*閆勇利*馮占輝*史夢婷*盧弘娟*

超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài) 自身免疫性腦炎診斷 治療

由于超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)在神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室有較高的發(fā)病率和死亡率，臨床表現(xiàn)為對常規(guī)抗癲癇藥物不敏感，需靜脈應(yīng)用麻醉藥物，且麻醉藥物治療癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）超過24 h仍無法終止或復(fù)發(fā)。由于目前國內(nèi)外缺乏大宗樣本報(bào)道，易被臨床醫(yī)師忽視。本文報(bào)告一例妊娠合并超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)1例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，對其進(jìn)行探討以期盡快終止癲癇發(fā)作，提高該類患者的診治率。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況患者女性，21歲，因“因發(fā)熱、咽痛8 d，突發(fā)意識(shí)障礙、抽搐5 d”于2015年8月28日入院?；颊?天前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高達(dá)38℃，出現(xiàn)咽痛，未引起重視，入院前5 d突發(fā)意識(shí)障礙，伴有抽搐，持續(xù)約1～2min，表現(xiàn)為四肢屈曲、雙眼瞼上翻，無口吐白沫等，呼之不應(yīng)，送往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，醒后精神煩躁、胡言亂語，二便失禁，予以地西泮（具體用量不詳）鎮(zhèn)靜處理后，出現(xiàn)精神淡漠，言語少，間斷性右手抽搐，每次少于1m in，2～5次/h，次日出現(xiàn)右下肢及右肩間斷抽搐，但無意識(shí)障礙，3～4次/d。入院前2 d患者抽搐加重波及全身，抽搐持續(xù)不能控制，呼之不應(yīng)，二便失禁，故送入我院急診科予地西泮、苯巴比妥、卡馬西平抗癲癇治療及氣管插管，抽搐仍持續(xù)不能控制，由急診轉(zhuǎn)入我科NICU。既往史、個(gè)人史無特殊。

1.2 體格檢查體溫:38.5℃，血壓：145/90mmHg，脈搏：121次/min，呼吸：23次/min，SPO：94%。皮膚粘膜無黃染，雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性羅音，心律整齊，無雜音，腹隆，腹肌緊張，全身抖動(dòng)。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)模糊，體查不配合，雙瞳孔圓形等大，直徑約3.0mm，光敏。壓眶可見雙側(cè)鼻唇溝對稱，眼球運(yùn)動(dòng)及伸舌不配合，頸稍亢，頸下2橫指?？梢娝闹灾骰顒?dòng)，肌張力稍增高，四肢腱反射（++），雙下肢病理征（-），針刺四肢可見回避動(dòng)作，腦膜刺激征陰性，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)不配合。

1.3 輔助檢查血清β-HCG 22015 m IU/mL；尿妊娠試驗(yàn)（+）；陰道B超：宮內(nèi)孕，孕60+d。免疫檢查：IgG 16.7 dg/L↑（正常值：11.52～14.22 g/L）,IgA 1.97 g/L↓（2.01～2.69 g/ L），單項(xiàng)補(bǔ)體C3 0.71 g/L↓（0.79～1.52 g/L），抗SSA抗體（+），抗Ro-52（+）；甲功全套：TGAb 83.40 U/mL↑（0～60 U/mL），TPOAb 134.40 U/mL↑（0～60 U/mL）；全腹部CT：①宮腔內(nèi)囊性結(jié)構(gòu)，右側(cè)附件區(qū)病變。腰椎穿刺，腦壓：155 mmH20，腦脊液（CSF）細(xì)胞總數(shù)：26×106/L，白細(xì)胞數(shù)：14× 106/L，蛋白：0.17 g/L，糖及氯化物正常，CSF病毒抗體全套（TORCH）包括風(fēng)疹病毒、單皰病毒、人類巨細(xì)胞病毒、弓形蟲抗體均為陰性；CSF病原體核酸-弓形蟲DNA，單皰病毒I型、II型DNA，結(jié)核分枝桿菌DNA，EB病毒DNA檢查均為（-）。血清學(xué)傳染病篩查（TP、HCV，HIV）陰性、北京協(xié)和醫(yī)院的腦脊液及血清相關(guān)的自身免疫性腦炎全套結(jié)果陰性[抗谷氨酸受體（AMPA1、AMPA2）型抗體IgG、抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋2（CASPR2）抗體IgG、抗谷氨酸受體NMDA型抗體IgG、抗GABA B型受體抗體IgG、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白Ⅰ（LGI 1）抗體IgG]。頭CT入院時(shí)，提示腦組織腫脹，溝回變少（2015-8-25，圖1），治療后頭顱MRI（2015-10-04，圖1）：①雙側(cè)海馬體積稍縮??；②輕度腦萎縮，雙側(cè)腦溝增寬。海馬MRS提示:雙側(cè)海馬硬化MRS改變[左側(cè)NAA/（Cr+Cho）=0.42;右側(cè)NAA/（Cr+Cho）=0.66]。認(rèn)知功能檢測主要表現(xiàn)為近記憶力輕度下降。

1.4 診斷及治療情況根據(jù)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查初步考慮為病毒性腦炎，予抗病毒、抗感染、咪達(dá)唑侖、丙泊酚、丙戊酸鈉、地西泮及苯巴比妥聯(lián)合控制癲癇，呼吸機(jī)輔助呼吸并進(jìn)行連續(xù)的腦電監(jiān)測。因考慮自身免疫性腦炎可能，入院第2天予地塞米松（20mg/d）靜脈滴注，丙種球蛋白（0.4 g/kg×5 d）沖擊治療。臨床表現(xiàn)為持續(xù)性全面性發(fā)作，腦電圖（EEG）可見廣泛持續(xù)的癇樣放電（圖2），通過不斷加大丙泊酚劑量，最大劑量達(dá)6mg/(kg·d)，并出現(xiàn)爆發(fā)抑制（圖3），患者全身發(fā)作次數(shù)較前減少。入院第14天，患者由全身性抽搐轉(zhuǎn)變?yōu)橛壹绮块g斷抽搐（1～5次/ d），持續(xù)約數(shù)分鐘，丙泊酚、咪達(dá)逐漸減量，加用左乙拉西坦（1.0 g，每天2次）、奧卡西平（0.3 g，每天2次），EEG（圖4）示發(fā)作期廣泛同步持續(xù)異常放電，棘慢波呈廣泛性節(jié)律性放電，發(fā)作間期背景腦電以中低波幅慢波活動(dòng)為主，雙側(cè)各導(dǎo)可見尖波頻繁發(fā)放，波幅較發(fā)作期低。在激素使用基礎(chǔ)上予環(huán)磷酰胺（200mg，靜脈滴注，每周3次）免疫抑制治療。入院第23天，患者偶有右肩部抽搐，持續(xù)數(shù)秒，可自行停止，呼之可睜眼，四肢有自主活動(dòng)，此時(shí)患者使用環(huán)磷酰胺已9 d（800mg），停用環(huán)磷酰胺。入院第26天無癲癇發(fā)作，丙泊酚逐漸減量至停用，加用氯硝西泮（8mg/d），患者神志逐漸轉(zhuǎn)清。入院第35天，患者突發(fā)高熱、全身斑片狀紅疹，體溫最高39.9℃，給予抗過敏及降溫治療，婦科B超回示胚胎停止發(fā)育，提示稽留流產(chǎn)，予藥物流產(chǎn)，于第40天行清宮術(shù)，術(shù)后患者恢復(fù)良好，體溫降至正常，無癲癇發(fā)作，可在家人攙扶下下床活動(dòng)，復(fù)查EEG示背景逐步改善，偶見不典型棘慢復(fù)合波及尖型慢波。于第48天出院，出院時(shí)口服氯硝西泮（8mg/d）、左乙拉西坦（2 g/d）、奧卡西平（0.3 g/d）抗癲癇及醋酸潑尼松15mg/d免疫抑制治療。半年后隨訪，患者記憶力、認(rèn)知功能恢復(fù)，無癲癇發(fā)作。

圖1 入院頭顱CT①：腦實(shí)質(zhì)腫脹，腦室變小。治療后T2W-FLAIRMRI②：雙側(cè)海馬體積稍縮?。惠p度腦萎縮，雙側(cè)腦溝增寬。單極導(dǎo)聯(lián)，走紙速度：30mm/s，靈敏度100 uV/cm,高頻濾波：70 Hz,低頻濾波1.0 Hz

圖2 患者入院第1天EEG發(fā)作期:EEG示可見廣泛持續(xù)的癇樣放電；發(fā)作間期:EEG示可見彌漫性高波幅δ活動(dòng)

圖3 患者入院第3天EEG輸注丙泊酚4(kg·d)-1,后出現(xiàn)爆發(fā)抑制單極導(dǎo)聯(lián)，走紙速度：30mm/s，靈敏度100μV/cm,高頻濾波：70 Hz,低頻濾波1.0Hz

圖4 患者入院第14天EEG發(fā)作期：EEG示廣泛同步持續(xù)異常放電，棘慢波呈廣泛周期性放電；發(fā)作間期：EEG背景以中低波幅慢波活動(dòng)為主，雙側(cè)各導(dǎo)可見尖波周期性發(fā)放

2 討論

2.1 病因分析國際抗癲癇聯(lián)盟[1]提出癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）最新定義即：SE是由于終止癲癇的機(jī)制失靈或有了新的致癇機(jī)制，導(dǎo)致了異常持久的癇性發(fā)作，有可能對腦造成長期的損傷，應(yīng)考慮如何積極治療并采取措施防止長期不良后果。超難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)[2]（super-refractory status epilepticus,SRSE）：當(dāng)麻醉藥物治療SE超過24 h（包括麻醉劑維持或減量過程），臨床驚厥發(fā)作或腦電圖癇性放電仍無法終止或復(fù)發(fā)。本例患者出現(xiàn)SE，給予地西泮、苯巴比妥以及咪達(dá)唑侖、丙泊酚等鎮(zhèn)靜藥物靜脈滴注治療，超過24 h SE未能及時(shí)有效控制，EEG出現(xiàn)廣泛持續(xù)尖波發(fā)放，故診斷為SRSE。這類既往體健的年輕患者，亞急性起病，有感染前驅(qū)癥狀，多種癲癇發(fā)作形式，常規(guī)抗癲癇藥無法控制的癲癇發(fā)作，合并多項(xiàng)免疫指標(biāo)異常（抗SSA抗體、抗Ro-52陽性；TGAb↑，TPOAb↑），應(yīng)考慮自身抗體或免疫細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性癲癇的可能[3]。送至北京協(xié)和醫(yī)院檢測自免腦全套的血液和腦脊液樣本結(jié)果回示均為陰性，但該樣本是連續(xù)靜脈滴注地塞米松13 d（20mg×10 d；15mg×3 d），丙種球蛋白5 d（0.4g/kg×5 d）后采集。遺憾的是我們在使用免疫抑制劑之前未行相關(guān)抗體檢測，這也提醒我們在以后的臨床工作中如懷疑自身免疫性腦炎，應(yīng)盡早檢測相關(guān)抗體。而目前這種結(jié)果有兩種可能性：患者的自身抗體本身就是陰性或者免疫抑制治療使患者的抗體滴度降低，對抗體檢測結(jié)果有一定干擾。近期在“Lancet Neuroloy”發(fā)表的該領(lǐng)域國際專家聯(lián)合提出的可能的自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]:①亞急性起病(3個(gè)月之內(nèi)病情快速進(jìn)展)，記憶缺損，癲癇發(fā)作或精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累；②至少有其中一項(xiàng)：a.新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶病變的依據(jù)；b.無法用已知的癲癇病因解釋的癲癇發(fā)作；c.腦脊液細(xì)胞數(shù)增多（白細(xì)胞數(shù)＞5×106/L）；d.MRI提示為腦炎改變（大多局限于一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)病變T2加權(quán)FLAIR高信號(hào)，或者符合炎性改變的，累及灰質(zhì)、白質(zhì)或兩者均有的多發(fā)病灶。③可排除其他可能的病因。自身免疫性腦炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)建議將自身抗體陰性的自身免疫性腦炎患者的腦脊液和血清標(biāo)本進(jìn)一步送至可進(jìn)行腦片或原代海馬神經(jīng)免疫檢測的實(shí)驗(yàn)室，以發(fā)現(xiàn)是否存在其他未知自身抗體，從而為診斷提供佐證和發(fā)現(xiàn)新抗體。結(jié)合本例患者的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查，僅符合可能的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，故我們考慮自身免疫性腦炎所致的超難治癲癇持續(xù)狀態(tài)可能性大。并且患者在大劑量、長時(shí)間使用丙泊酚后癲癇控制不理想，經(jīng)過免疫抑制劑及予丙種球蛋白沖擊等聯(lián)合治療才達(dá)到SE的良好控制，也證實(shí)這點(diǎn)。

2.2 治療目前國內(nèi)外關(guān)于SRSE的研究多為個(gè)案報(bào)道，治療上多采用序貫療法，初始苯二氮卓類及抗癲癇藥物，如持續(xù)抽搐超過1 h[5-6]，加用麻醉藥物并同時(shí)加強(qiáng)病因治療。國際專家共識(shí)[4]認(rèn)為應(yīng)根據(jù)自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)及早啟動(dòng)有效免疫治療，治療方案分為一線治療（激素、丙種球蛋白、血漿置換）及二線治療（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及其他免疫抑制劑）。目前妊娠合并超難治癲癇持續(xù)狀態(tài)國內(nèi)外尚無報(bào)道。本例患者發(fā)病前處于妊娠早期，考慮可能是妊娠所致抗原和（或）抗體反應(yīng)[7]:妊娠期間胚胎或者胎盤觸發(fā)異常的抗原抗體反應(yīng)引起信號(hào)傳導(dǎo)異常致病。故建議臨床醫(yī)生應(yīng)在患者病情允許的情況下使其盡快終止妊娠，以減少妊娠對自身免疫性癲癇的影響。本例SRSE患者治療是在呼吸循環(huán)支持和持續(xù)腦電監(jiān)測情況下，多種抗癲癇藥物（苯巴比妥、地西泮、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、奧卡西平、氯硝西泮）和持續(xù)靜脈使用常規(guī)麻醉藥物（咪達(dá)唑侖、丙泊酚），并給予了大劑量的地塞米松（20mg/d），免疫球蛋白（0.4 g/kg×5 d）沖擊治療，在此基礎(chǔ)上予環(huán)磷酰胺（200mg，靜脈滴注，每周3次，共使用800mg）免疫抑制治療，患者癥狀明顯改善。本例患者盡管抗體檢測陰性，我們?nèi)允褂昧谁h(huán)磷酰胺，盡管有很小的可能是患者自發(fā)好轉(zhuǎn)，但正如最新文獻(xiàn)[8]中提出的觀點(diǎn)一樣，這位患者的診治過程突顯了抗體陰性的“自身免疫性腦炎”可從免疫治療中獲益。自身免疫性腦炎往往對免疫療法反應(yīng)較慢（數(shù)周而不是數(shù)天）。確定何時(shí)升級(jí)免疫治療時(shí)間比較困難。臨床醫(yī)生需要在治療自身免疫性腦炎時(shí)平衡以下3個(gè)問題：①自身免疫性腦炎往往對免疫療法反應(yīng)緩慢，可能需要數(shù)周甚至數(shù)月；②一線治療失敗的患者需二線治療；③延遲治療可能導(dǎo)致臨床結(jié)局惡化。

關(guān)于自身免疫性SRSE抗癲癇治療的有效數(shù)據(jù)也在不斷發(fā)展，不同病因的SRSE治療也顯著差異，目前靜脈抗癲癇藥和麻醉藥物有一定療效，明確SRSE的病因和盡早給予免疫調(diào)節(jié)治療。進(jìn)一步的病因研究不僅要著眼于新型抗原的識(shí)別和明確其致病性，也要評估哪種治療方案對目前已明確的SE最為有效。制定最佳的個(gè)體化方案盡快終止發(fā)作，并防止不必要的副作用，都是決定這類患者預(yù)后的關(guān)鍵。

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R742.1

A

2016-06-22）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.10.012

*貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（貴陽 550004）