●連俊慧賈瑞萍

免疫性血小板減少癥中Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞的作用研究

●連俊慧1賈瑞萍2

免疫性血小板減少癥（Immune thrombocytopenic，ITP）是一種自身免疫性疾病，系多種免疫紊亂引起的血小板的破壞增多和生成減少導(dǎo)致的出血性疾病。在ITP的細(xì)胞免疫機(jī)制中，輔助性T細(xì)胞即CD4+T細(xì)胞激活后能分化成不同的輔助性T細(xì)胞亞群發(fā)揮作用，近年研究趨向于兩類新的CD4+T細(xì)胞，一類是在免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要作用的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），另一類是通過特異性分泌細(xì)胞因子IL-17參與固有免疫和某些炎癥反應(yīng)的輔助性T17細(xì)胞（Th17），本文對上述兩種T細(xì)胞亞群在ITP發(fā)病中的作用作一綜述，探討ITP發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。

免疫性血小板減少癥；輔助性T17細(xì)胞

1 Th17細(xì)胞的免疫特點(diǎn)及其在ITP發(fā)病中的作用

ITP舊稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種自身免疫紊亂導(dǎo)致的出血性疾病，是血小板和巨核細(xì)胞抗原受到自身免疫識別和攻擊而發(fā)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血小板破壞加速和生成不足而引起的血小板減少性疾病。ITP的病因較復(fù)雜，盡管我們對于ITP的發(fā)病機(jī)制研究較多，也發(fā)現(xiàn)ITP發(fā)病中存在多種免疫異常，但是究竟是什么觸發(fā)這一免疫過程至今仍不清楚，目前T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致的免疫異常受到關(guān)注。

Th17細(xì)胞是一類新近發(fā)現(xiàn)的Th細(xì)胞亞群，最早是Guilbert TW等對伯氏螺旋體感染的小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎及膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的研究中發(fā)現(xiàn)的，因其分泌特征性細(xì)胞因子IL-17（包括IL-17A到IL-17F）而命名，RORyt和STAT3是Th17細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子。Th17細(xì)胞通過分泌IL-17A/F、IL-22、IL-21、TNF-α等多種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫作用，參與機(jī)體的防御胞外菌感染、介導(dǎo)慢性炎癥、自身免疫疾病和腫瘤發(fā)病等多個重要的病生理進(jìn)程，在先天性免疫和獲得性免疫中均發(fā)揮重要功能，尤其在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的研究中，Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的作用受到廣泛關(guān)注，比如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化癥等。

起初一些研究比較ITP患者與正常對照組外周血Th17細(xì)胞表達(dá)水平結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異，認(rèn)為Th17細(xì)胞可能在ITP發(fā)病中無明顯作用。最近大量研究應(yīng)用流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)及ELISA方法分析發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子IL-17A、IL-6、IL-23等在慢性ITP患者中的水平明顯高于正常對照組，且產(chǎn)生IL-17A的CD4+T細(xì)胞百分比增加，表明Th17細(xì)胞及IL-17A在慢性ITP發(fā)病中發(fā)揮一定作用。且有研究通過誘導(dǎo)產(chǎn)生ITP模型小鼠對ITP發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ITP小鼠外周血及脾臟單個核細(xì)胞中Th17細(xì)胞比例及相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯上升，表明Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子不僅參與ITP發(fā)病，且在其發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，至少在脾臟對血小板清除中發(fā)揮重要作用。Th17細(xì)胞在ITP疾病發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制仍存在一定爭議，有待進(jìn)一步深入研究。

2 Treg細(xì)胞的免疫特點(diǎn)及作用

近年來的研究表明，一些CD4+T細(xì)胞還可以高表達(dá)IL-23受體的α鏈（CD25）分子，胞質(zhì)中表達(dá)Foxp3轉(zhuǎn)錄因子，稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）。而新近研究發(fā)現(xiàn)正常外周血T淋巴細(xì)胞中CD127與Foxp3的表達(dá)負(fù)相關(guān)，且絕大多數(shù)的CD4+CD25+CD127-Treg細(xì)胞高表達(dá)Foxp3，可取代Foxp3成為Treg細(xì)胞最理想的表面標(biāo)志。Treg細(xì)胞可由胸腺內(nèi)發(fā)育成熟后直接遷移到外周，也可由外周初始T細(xì)胞（Th0）經(jīng)TGF-β等細(xì)胞因子誘導(dǎo)分化而來。此類細(xì)胞在免疫應(yīng)答中通過細(xì)胞直接接觸和分泌具有抑制作用的細(xì)胞因子抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖而在免疫的負(fù)調(diào)節(jié)及自身免疫耐受中發(fā)揮重要的作用。

研究表明ITP患者體內(nèi)，Treg細(xì)胞所占淋巴細(xì)胞比值明顯低于正常對照組，同時其分泌的IL-10水平及特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3水平亦明顯降低，但治療有效后Treg細(xì)胞表達(dá)水平可明顯升高。推測ITP患者體內(nèi)因Treg細(xì)胞減少，免疫功能受抑制，相應(yīng)的免疫抑制性細(xì)胞因子分泌減少，激活免疫應(yīng)答而發(fā)病。研究證實CD4+CD25+Treg細(xì)胞減少的程度與免疫性疾病嚴(yán)重程度存在一定的相關(guān)性。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者持續(xù)發(fā)作組與間歇發(fā)作組相比CD4+CD25+Treg細(xì)胞百分比更低。在ITP活動期CD4+CD25+Treg細(xì)胞顯著減少， 而在完全緩解期則CD4+CD25+Treg細(xì)胞表達(dá)量顯著增加，推測CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞計數(shù)對于ITP疾病的診斷及疾病發(fā)生發(fā)展的預(yù)測具有一定的指導(dǎo)意義。

3 Th17/Treg的比值在ITP發(fā)病中的變化特點(diǎn)

Th17細(xì)胞與CD4+CD25+Treg細(xì)胞在分化上相互關(guān)聯(lián)，且共享著一個共同的分化途徑。在非疾病狀態(tài)下，活化的初始CD4+T細(xì)胞在TGF-β單獨(dú)作用下分化為Foxp3+Treg細(xì)胞，而在TGF-β和IL-6的共同誘導(dǎo)下則分化為Th17細(xì)胞。正常情況下Treg細(xì)胞分泌的相關(guān)細(xì)胞因子TGF-β1可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）抑制IL-6的合成，從而抑制Th17細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)維持機(jī)體免疫耐受。但當(dāng)存在感染或炎癥時，機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生大量的IL-6，從而抑制Treg細(xì)胞表達(dá)，并與TGF-β1共同誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，介導(dǎo)機(jī)體的前炎癥反應(yīng)。

雖然Th17細(xì)胞都屬于CD4+T細(xì)胞亞群，二者細(xì)胞表面的大部分趨化受體相同，且兩種細(xì)胞在許多組織中均同時存在，但卻在免疫耐受及自身免疫疾病發(fā)病中扮演著相反的角色，與Treg具有抗炎性反應(yīng)和維持自身免疫耐受的功能相反，Th17細(xì)胞介導(dǎo)炎性反應(yīng)和自身免疫疾病。在ITP疾病中，患者外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞顯著減少，Th17細(xì)胞明顯增加，出現(xiàn)Th17/Treg細(xì)胞比例失衡，是導(dǎo)致ITP疾病發(fā)生發(fā)展的一個重要因素，而Th17/Treg細(xì)胞比例動態(tài)平和可以維持機(jī)體適當(dāng)強(qiáng)度的免疫應(yīng)答。那么尋求可行性方法增加CD4CD25+Treg細(xì)胞的增殖，抑制Th17細(xì)胞的分化，或是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等維持Th17/Treg細(xì)胞比例平衡來抑制ITP的發(fā)生發(fā)展就有可能為治療ITP帶來改觀。

4 結(jié)語

綜上研究可以推斷，Th17細(xì)胞及Treg細(xì)胞在ITP的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色，且二者在ITP發(fā)病中存在相關(guān)性，Th17/Treg比值的作用及其失衡對于ITP的免疫紊亂及疾病發(fā)生發(fā)展有著重要的意義，進(jìn)一步研究其具體作用可以促進(jìn)我們弄清ITP發(fā)病機(jī)制，并且可以為我們探討ITP新的有效治療方法提供新的研究靶點(diǎn)。

（作者單位：1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)；2包頭市中心醫(yī)院 ）

連俊慧（1988～）女，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生，研究方向為方向血液內(nèi)科。