李慎杰,張 苓,鐘 萍,彭建華,吳昭君,陳禮剛

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州 646000)

以急性肝衰竭和溶血為特征的肝豆?fàn)詈俗冃?例*

李慎杰,張 苓,鐘 萍,彭建華,吳昭君,陳禮剛△

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州 646000)

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N以銅代謝障礙為主的常染色體隱性遺傳病，臨床上較為少見(jiàn)。肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒓毙匀苎载氀幕颊吒鼮楹币?jiàn)，其病情兇險(xiǎn)，誤診率高，病死率高，早期明確診斷是取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。現(xiàn)將本院收治的1例以急性肝衰竭和溶血為特征的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩脑\治情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，13歲，因“鞏膜、皮膚黃染4 d，發(fā)熱1 d”于2013年5月10日入院。入院前4 d，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)鞏膜黃染，后逐漸發(fā)展為全身黃染，伴醬油色小便。入院1 d前出現(xiàn)發(fā)熱，呈間歇性，體溫為38.0～39.6 ℃，退熱后體溫可降至正常水平，大便黃色。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。查體：體溫38 ℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，血壓110/70 mm Hg,全身皮膚金黃，鞏膜黃染，肝在肋緣下3 cm可捫及，質(zhì)硬。輔助檢查血紅蛋白47 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞0.287×1012/L；骨髓穿刺提示中晚紅比例增高；尿膽素原4陽(yáng)性；谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶133 U/L,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶103 U/L,總膽紅素671.4 μmmol/L,直接膽紅素484.8 μmmol/L,間接膽紅素186.6 μmmol/L,清蛋白 25.6 g/L,膽堿酯酶2 587 U/L；凝血酶原時(shí)間25.8 s,凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度34%,活化部分凝血酶時(shí)間83.3 s,凝血酶時(shí)間25.1 s,纖維蛋白原1.07 g/L；銅藍(lán)蛋白118 mg/L，復(fù)查銅藍(lán)蛋白153 mg/L，24 h尿銅排泄量796 μg/24 h，復(fù)查24 h尿銅排泄量288 μg/24 h，裂隙燈下可見(jiàn)雙眼角膜邊緣后彈力層有黃綠色角膜色素環(huán)，寬約1 mm。磁共振成像(MRI)提示：肝硬化，脾大，腹腔積液，肝實(shí)質(zhì)可見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)，肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)擴(kuò)張，頭顱未見(jiàn)確切異常。Coombs試驗(yàn)陰性。肝炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純病毒、EB病毒、艾滋病毒、弓形蟲(chóng)、梅毒、自身免疫性肝炎均陰性，兩次血培養(yǎng)均無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，C反應(yīng)蛋白(CRP)6.0 mg/L。診斷為肝豆?fàn)詈俗冃?。主要采用?qū)銅治療，青霉胺和二巰丙磺鈉促進(jìn)銅排泄，硫酸鋅減少銅吸收。輸血糾正貧血，多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等保肝退黃促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng),低銅飲食等。治療后患者肝功能逐漸恢復(fù)正常，黃疸消退，臨床治愈出院，隨訪22個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

2 討 論

肝豆?fàn)詈俗冃允且环N以銅代謝障礙所致的以肝硬化和基底節(jié)損害為主的常染色體隱性遺傳病，人群發(fā)病率為1/10萬(wàn)至3/10萬(wàn)[1]。致病基因定位于13號(hào)染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端(13q14.3)，該基因主要在肝臟表達(dá)，表達(dá)產(chǎn)物為P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶(ATP7B)，ATP7B位于肝細(xì)胞高爾基體[2]。ATP7B基因突變，ATP7B合成障礙，造成肝細(xì)胞不能將銅轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體與α2-球蛋白合成銅藍(lán)蛋白，血中游離銅水平升高，且銅不能通過(guò)膽道排出體外而在肝內(nèi)沉積，主要沉積在肝細(xì)胞溶酶體內(nèi)，因肝細(xì)胞可儲(chǔ)存正常肝銅水平50倍以上的銅，因此患者在6歲以前很少發(fā)病，一般到青春期前后，肝內(nèi)儲(chǔ)存的銅已超過(guò)肝的最大極限，溶酶體破裂，肝細(xì)胞自溶壞死。銅釋放入血，可在角膜鞏膜緣的角膜后彈力層沉積形成典型的角膜色素環(huán)，以及在雙側(cè)大腦基底節(jié)豆?fàn)詈藢?duì)稱性沉積，引起神經(jīng)、精神和肌肉癥狀，在腎臟沉積則引起腎臟損害，約17%的患者可出現(xiàn)急性溶血性貧血[3]。肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)生急性溶血性貧血的具體機(jī)制尚未闡明，可能機(jī)制如下：(1)由于大量銅釋放入血，直接損傷紅細(xì)胞膜，紅細(xì)胞變形能力下降，脆性增加，在循環(huán)中受機(jī)械損傷被破壞[4-5]，且易被單核-巨噬細(xì)胞吞噬；(2)銅氧化紅細(xì)胞膜的巰基，抑制谷胱甘肽還原酶活性，紅細(xì)胞抗氧化能力下降，自由基對(duì)血紅蛋白及紅細(xì)胞膜造成損傷；(3)銅對(duì)G-6-PD，ATP酶及多種糖分解酶有抑制作用。

該患者主要表現(xiàn)為肝大，肝生化指標(biāo)、凝血功能異常，影像學(xué)提示肝實(shí)質(zhì)損害伴間質(zhì)水腫，故考慮急性肝衰竭；患者有高熱，醬油色小便，血紅蛋白進(jìn)行性下降，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，骨髓穿刺提示中晚紅比例增高，Coombs試驗(yàn)陰性，且患者無(wú)出血表現(xiàn)，故考慮急性溶血性貧血。患者鞏膜、皮膚黃染，膽紅素升高，尿膽素原4陽(yáng)性，大便黃色，MRI提示無(wú)膽道梗阻，故黃疸為肝細(xì)胞黃疸和溶血性黃疸共同參與，不考慮梗阻性黃疸。兩次查銅藍(lán)蛋白均降低，兩次查24 h尿銅排泄量均升高，且查見(jiàn)角膜色素環(huán)?；颊哐蟛桓?，CRP正常，兩次血培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，常見(jiàn)嗜肝病毒、弓形蟲(chóng)、自身免疫性肝炎均陰性，不考慮常見(jiàn)微生物及其他原因引起的肝損害和溶血。綜上所述，肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷明確。肝豆?fàn)詈俗冃允悄壳吧贁?shù)能用藥物治療且效果較好的遺傳代謝性疾病之一，其治療效果好壞與診斷早晚密切相關(guān)。肝豆?fàn)詈俗冃院喜⒓毙愿嗡ソ吆图毙匀苎载氀?，誤診率高，病死率高，早期診斷是取得較好療效的關(guān)鍵。作者體會(huì)：對(duì)于11歲左右的患者，出現(xiàn)不明原因肝功能損害，在短期內(nèi)呈快速進(jìn)展，進(jìn)行性加重，合并溶血，尤其是Coombs試驗(yàn)陰性的溶血，在排除常見(jiàn)肝功能損害的原因(感染，酗酒，淤血，淤膽，藥物，毒物，免疫，脂肪肝等因素)后可考慮到遺傳性疾病肝豆?fàn)詈俗冃缘目赡堋?/p>

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四川省衛(wèi)生科研課題(130360)。

李慎杰(1989-),在讀碩士，主要從事神經(jīng)內(nèi)科研究。

△通訊作者,E-mail:chenligang@163.com。

?篇及病例報(bào)道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.10.054

R575.3

C

1671-8348(2016)10-1439-02

2015-12-15

2016-01-18)