王 卉，張 弢，李文剛，段學(xué)章

原發(fā)性肝細(xì)胞癌系統(tǒng)化療研究進(jìn)展

王 卉，張 弢，李文剛，段學(xué)章

原發(fā)性肝細(xì)胞癌是我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，其特點(diǎn)為起病隱匿，發(fā)展速度快，早期診斷難度較大，確診時(shí)大多已達(dá)晚期，可手術(shù)的病例占少數(shù)，如僅給予支持治療則生存期較短。對(duì)于中晚期肝癌，多采用系統(tǒng)治療作為姑息治療的主要手段，用以延長(zhǎng)患者生存期，改善生活質(zhì)量。此前部分傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物曾試用于原發(fā)性肝癌，但單藥有效率較低，缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。近幾年對(duì)于原發(fā)性肝癌的化療已開展了眾多臨床研究，其中很多結(jié)果令人鼓舞，現(xiàn)重點(diǎn)針對(duì)肝癌的化療研究作一綜述。

癌，肝細(xì)胞；化學(xué)栓塞，治療性；肝腫瘤；抗腫瘤藥

原發(fā)性肝癌（以下簡(jiǎn)稱肝癌）中90%為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC），其余為膽管細(xì)胞癌和混合性肝癌等。全球年發(fā)病超過(guò)78.2萬(wàn)例，而死亡達(dá)到74.6萬(wàn)例，在腫瘤致死原因中位居第二［1］。目前，我國(guó)每年肝癌發(fā)病人數(shù)占全球的55%，居全球第一；肝癌相關(guān)死亡占全球的45%～50%，在居民腫瘤致死原因中位居第二［2］。肝癌是一種嚴(yán)重地威脅國(guó)人健康和生命的疾病，多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)達(dá)到晚期，只有大約15%的患者適合手術(shù)切除［3］。晚期患者如果僅僅采取支持治療，生存時(shí)間在多數(shù)亞太國(guó)家只有3～4個(gè)月，而歐美國(guó)家也不過(guò)6～9個(gè)月［2］。雖然經(jīng)肝動(dòng)脈介入化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融（射頻、微波和無(wú)水乙醇）等多種治療手段已廣泛用于臨床，但受到諸多限制或條件要求，不少病例不符合指征，提高生存期有限。所謂系統(tǒng)化療（全身化療）是指主要通過(guò)口服、肌肉或靜脈途徑給藥進(jìn)行化療的方式。在晚期HCC的系統(tǒng)化療中，以往文獻(xiàn)認(rèn)為肝癌對(duì)化療不敏感，單一藥物化療有效率一般小于10%，聯(lián)合用藥有效率可增加至20%～35%［4-5］。對(duì)于晚期HCC患者的系統(tǒng)化療，國(guó)際上無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的化療藥物和方案。近年來(lái)，隨著奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）、吉西他濱（gemcitabine， GEM）、替吉奧、卡培他濱（capecitabine， CAP）等新藥的問(wèn)世，對(duì)肝癌系統(tǒng)化療的研究也越來(lái)越多。下面對(duì)目前肝癌臨床中常見(jiàn)的化療方式及常見(jiàn)的化療藥物聯(lián)合分子靶向治療方式的研究情況作一綜述。

1 OXA

OXA是第三代鉑類新的衍生物，與順鉑和卡鉑無(wú)交叉耐藥性，OXA與氟尿嘧啶（即5-氟尿嘧啶，5-FU）、GEM和伊立替康（irinote can）等藥物具有協(xié)同增效作用，可聯(lián)合使用［6］。OXA的消化道和血液學(xué)毒性較輕，常見(jiàn)的毒性反應(yīng)為外周神經(jīng)障礙。自2002年起，國(guó)內(nèi)外學(xué)者就陸續(xù)進(jìn)行了OXA單藥或聯(lián)合方案治療肝癌（主要為HCC）的一系列研究及探索，并且見(jiàn)諸報(bào)道［1］。

1.1 OXA單藥研究 在2004年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology， ASCO）年會(huì)上，Yen等［7］報(bào)道了一項(xiàng)OXA治療晚期HCC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，采用OXA單藥?kù)o脈化療，主要研究目的為觀察有效率（response rate， RR）、總生存期（overall survival， OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival， PFS）和毒性反應(yīng)。結(jié)果提示1例獲得部分緩解（partial response， PR），16例病情穩(wěn)定（stable disease， SD），19例病情進(jìn)展（progressive disease， PD）或死亡，疾病控制率（disease control rate， DCR）為47%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression free survival， mPFS）為2個(gè)月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為6個(gè)月，半年生存率為55%。該研究提示OXA單藥用于有明顯預(yù)后不良因素的晚期HCC患者，有一定的治療效果；對(duì)于一般狀況較好的晚期HCC患者，OXA與其他具有抗腫瘤活性的藥物聯(lián)用可能會(huì)更加有益。

1.2 OXA聯(lián)合拓?fù)涮婵担╰opotecan， TPT）方案 2002年，Alexandre等［8］報(bào)道一項(xiàng)OXA聯(lián)合TPT治療晚期HCC的小樣本研究，這也是最早有關(guān)OXA治療晚期HCC的臨床研究。該研究共納入患者13例，接受OXA聯(lián)合TPT方案治療。結(jié)果顯示1例獲得PR，9例SD，SD期平均達(dá)到27周。研究者認(rèn)為該方案對(duì)晚期HCC表現(xiàn)出一定的療效，對(duì)無(wú)肝硬化患者療效更佳。

1.3 OXA聯(lián)合GEM方案（GEMOX方案） 2003年，Taieb等［9］公布了GEMOX方案治療晚期HCC的試驗(yàn)結(jié)果。該研究提示，GEMOX方案毒性反應(yīng)可控，可以作為晚期HCC的一種治療選擇。2004 年Taieb等［10］公布了另一項(xiàng)完全納入初治晚期HCC患者的GEMOX方案研究?？陀^緩釋率（objective response rate， ORR）為18%，DCR為76%，mPFS為6.3個(gè)月，mOS為11.5個(gè)月，結(jié)果提示無(wú)酒精性肝硬化患者治療有效率上要顯著高于酒精性肝硬化患者。Louafi等［11］在2007年一項(xiàng)Ⅱ期研究亦證實(shí)GEMOX方案的有效性及安全性。由上述研究可以看出GEMOX方案用于初治的晚期HCC患者活性較高、耐受良好。

近幾年對(duì)于GEMOX方案治療晚期HCC的研究仍在繼續(xù)，且開始進(jìn)行亞組分析，探索進(jìn)一步深入。法國(guó)學(xué)者Boschetti等［12］報(bào)道了1例晚期HCC患者，手術(shù)切除后肝內(nèi)復(fù)發(fā)、胸壁轉(zhuǎn)移，經(jīng)GEMOX方案化療后獲得了完全緩解（complete response， CR），且持續(xù)緩解達(dá)到了1年半左右。Mir等［13］觀察了GEMOX方案對(duì)索拉非尼治療后進(jìn)展的HCC患者的療效。研究結(jié)果RR為18.8%，mPFS和mOS分別為3.2個(gè)月和4.7個(gè)月。研究還發(fā)現(xiàn)沒(méi)有出現(xiàn)肌肉衰減征和體力狀況評(píng)分（performance status， PS）＜2分的患者，其OS有明顯優(yōu)勢(shì)。2013年Zaanan等［14］發(fā)布了一項(xiàng)在法國(guó)GEMOX方案治療進(jìn)展期HCC的大型、多中心研究（AGEO研究）。結(jié)果顯示總反應(yīng)（overall response， OR）率為22%，DCR為66%，mPFS為4.5個(gè)月，疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression， TTP）為8個(gè)月，OS為11個(gè)月。8.5%的患者化療后分期降低從而獲得根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。研究者還發(fā)現(xiàn)肝硬化、意大利肝癌分期評(píng)分系統(tǒng)（Cancer of the Liver Italian Program， CLIP）評(píng)分和化療后可否客觀緩解是與生存期密切相關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素。2014年4月，Patrikidou等［15］回顧性分析了接受過(guò)至少1次抗血管形成治療的患者，均接受GEMOX方案治療，中位治療時(shí)間為7個(gè)療程，結(jié)果顯示20%患者獲得PR，46%患者獲得SD，mOS為8.3個(gè)月，mPFS為3.1個(gè)月，半年生存率達(dá)到59%。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)開始治療時(shí)的PS評(píng)分、巴塞羅那（Barcelona Clinic Liver Cancer， BCLC）分期和AFP的水平與OS相關(guān)。

國(guó)內(nèi)早些年亦有不少GEMOX方案治療HCC的報(bào)道［16-18］。彭春雷等［19］報(bào)道GEMOX方案與單藥GEM治療晚期HCC患者的隨機(jī)對(duì)照研究。結(jié)果提示GEMOX方案組DCR為63%，單藥GEM組DCR為39.1%（P＜0.05），因此認(rèn)為GEMOX方案用于治療晚期HCC患者的效果優(yōu)于單藥GEM。近幾年，國(guó)內(nèi)不斷有采用GEMOX方案治療HCC的報(bào)道［20-22］，在部分研究中，給藥方法和國(guó)外有所不同，國(guó)內(nèi)治療方案常采用3周為一個(gè)療程。李海濤等［23］在2014年的一項(xiàng)研究中，進(jìn)一步印證GEMOX方案較GEM單藥提高了局部控制率，主要不良反應(yīng)并無(wú)明顯加劇。還有學(xué)者嘗試將GEMOX聯(lián)合全身熱療和氬氦刀等其他治療方法［24-25］，亦有所收獲。以上研究表明GEMOX方案治療晚期HCC具有較好的有效性和安全性。

比較國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行的臨床觀察在樣本量及研究細(xì)節(jié)方面尚有待完善，可在評(píng)估有效率基礎(chǔ)上對(duì)不同危險(xiǎn)因素加以分析，或針對(duì)給予方式及劑量進(jìn)行比較研究。然而國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果在DCR、ORR等關(guān)鍵性數(shù)據(jù)方面基本一致，表明GEMOX治療晚期HCC的有效性和安全性。

1.4 OXA聯(lián)合5-FU方案 在2006年ASCO年會(huì)上，Tahri等［26］報(bào)道了OXA聯(lián)合5-FU探索性治療晚期HCC臨床研究，結(jié)果提示4例獲得PR，2 例SD，1例PD，1例失訪，平均治療有效時(shí)間為6個(gè)月。雖然納入病例少，亦證明OXA聯(lián)合5-FU治療晚期HCC患者可能具有一定的優(yōu)勢(shì)。

1.5 OXA聯(lián)合5-FU、亞葉酸鈣（leucovorin，LV）方案（FOLFOX4方案） 早在2005年2月，秦叔逵等［27］報(bào)道了FOLFOX4方案治療晚期肝癌的探索性臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果為4例SD，3例PD，RR為12.5%，DCR為62.5%；TTP為2.4個(gè)月。初步認(rèn)為FOLFOX4方案靜脈化療療效較好。2006年秦叔逵等［28］又組織了一項(xiàng)FOLFOX4方案治療晚期肝癌的國(guó)內(nèi)多中心Ⅱ期臨床研究，獲得1 例CR，4例PR和10例SD，RR為19.2%，DCR 為57.7%。以上述2項(xiàng)研究為先導(dǎo)，2011年秦叔逵等［29］發(fā)布了EACH研究。隨機(jī)接受FOLFOX4方案或多柔比星（doxorubicin， ADM）治療。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX4組、ADM組的OS分別為6.5個(gè)月和4.9個(gè)月，PFS分別為3.0個(gè)月和1.8個(gè)月，ORR分別為8.7%和2.8%，DCR分別為53.3%和 32.6%，差異皆具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該項(xiàng)研究提示系統(tǒng)化療用于晚期HCC患者可取得客觀療效和生存獲益，是適合亞洲HCC患者的有效治療方案。2011年，我國(guó)衛(wèi)生部主持制訂的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》［30］已收入含OXA的化療方案用于一線治療晚期HCC。2013年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)OXA的新適應(yīng)證為“用于不適合手術(shù)切除或局部治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌的治療”，成為國(guó)際首個(gè)獲批的用于肝癌系統(tǒng)化療的藥物。2015年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（The National Comprehensive Cancer Network， NCCN）指南［31］中，首次把肝癌的系統(tǒng)化療列為晚期不可手術(shù)肝癌的治療選擇，標(biāo)志著肝癌系統(tǒng)化療獲得學(xué)術(shù)界的認(rèn)可。

楊柳青等［32］在2013年報(bào)道了FOLFOX4方案治療中晚期肝癌的研究，其中獲得3例PR，37例SD，32例PD，RR為55.6%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（median time to progression， mTTP）為2.7個(gè)月，mOS為6.1個(gè)月。分層分析顯示接受過(guò)系統(tǒng)治療患者的療效并不劣于初治患者，但有門脈侵犯或肝外轉(zhuǎn)移患者的療效和預(yù)后更差。該研究與EACH研究的結(jié)果高度一致，EACH研究入組病例皆未接受過(guò)系統(tǒng)治療，而此報(bào)道有22.1%的患者已接受過(guò)系統(tǒng)治療，提示FOLFOX4方案對(duì)于復(fù)治的患者也具有一定療效。法國(guó)學(xué)者CoriatR等［33］在2014年也報(bào)告了一項(xiàng)FOLFOX4方案治療晚期HCC的回顧性研究。結(jié)果提示：A組5例，B組2例獲得影像學(xué)緩解或AFP的明顯下降，2組的mTTP分別為6.7個(gè)月和2.9個(gè)月，mOS分別為15.7個(gè)月和5.4個(gè)月。研究者認(rèn)為對(duì)于不宜使用索拉非尼治療的患者，應(yīng)用FOLFOX4方案系統(tǒng)化療是可行的。

其他國(guó)內(nèi)學(xué)者也做了FOLFOX4方案相關(guān)研究及觀察，結(jié)果提示晚期HCC患者應(yīng)用FOLFOX4方案均有確切的療效［34-36］。

1.6 OXA聯(lián)合5-FU、LV方案（FOLFOX6方案） 2010年，張俊凱等［37］報(bào)道應(yīng)用FOLFOX6方案治療晚期HCC的臨床研究。結(jié)果提示獲得1例CR，4例PR，8例SD，1例PD，RR為16.13%，TTP為5.5個(gè)月，OS為9.7個(gè)月。研究者認(rèn)為FOLFOX6方案治療晚期HCC具有較好的臨床療效。殷兆鋒等［38］對(duì)比OXA+CAP方案及FOLFOX6方案。結(jié)果提示對(duì)照組ORR為5%，DCR為55%，TTP為2.1個(gè)月，中位生存期（median survival time， MST）為9.0個(gè)月，半年生存率為33%。觀察組ORR為10%，DCR為50%，TTP為2.7個(gè)月，MST為10.0個(gè)月，半年生存率為38%，2組療效的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論認(rèn)為，以O(shè)XA為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案對(duì)晚期肝癌具有較好的抗腫瘤效果，應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況選擇最佳化療方案。

1.7 OXA+5-FU+LV其他方案 2007年錢洪與金涌［39］開展了應(yīng)用OXA聯(lián)合5-FU、LV治療肝癌的研究。結(jié)果提示，PR為16.7%，SD為60.8%，PD 為24.5%，ORR為16.7%，臨床獲益率為79.2%。治療后AFP下降率為70.8%。作者認(rèn)為該方案治療晚期肝癌有效。

1.8 OXA聯(lián)合CAP方案（XELOX方案） Boige等［40］在2007年完成了一項(xiàng)XELOX治療晚期HCC的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果提示獲得3例PR，29例SD，ORR為7.3%，DCR為72%，mPFS為4.1個(gè)月，mOS為9.3個(gè)月。由于CAP為口服細(xì)胞毒藥物，更便于患者接受，故近年來(lái)對(duì)于其研究逐漸增多。楊柳青等［41］在2013年發(fā)表了改良的XELOX方案治療國(guó)內(nèi)中晚期肝癌患者的臨床研究。結(jié)果顯示1例獲得CR，1例PR，10例SD，16例PD，RR 為7.1%，DCR為42.9%，mTTP為82 d，6個(gè)月生存率為68.2%，1年生存率為57.7%。王鋒等［42］在2014年觀察了含OXA化療方案應(yīng)對(duì)索拉非尼耐藥的晚期肝癌的療效。入組16例患者經(jīng)索拉非尼一線治療失敗后，接受OXA為主的聯(lián)合化療，包括FOLFOX 4方案或XELOX方案化療。結(jié)果提示RR 為15.4%，DCR為61.5%（8/13），mTTP 為110 d，mOS為225 d，AFP下降者占38.5%（5/13）。該研究證實(shí)對(duì)于索拉非尼耐藥的晚期肝癌患者，二線應(yīng)用FOLFOX4或XELOX方案具有一定療效。

1.9 OXA+蒽環(huán)類藥物方案 2009年Uhm等［43］發(fā)表了OXA聯(lián)合ADM一線治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究結(jié)果。結(jié)果提示5例獲得PR，8例SD，15例PD，mOS為31周，mPFS為12周，ORR為15.6%，DCR為41%，1年OS為29.4%。研究者認(rèn)為，OXA聯(lián)合ADM作為一線化療方案應(yīng)用于晚期HCC患者可耐受，且表現(xiàn)出中等度的抗腫瘤活性。2012年謝勛鵬等［44］發(fā)表了一項(xiàng)OXA聯(lián)合吡柔比星（pirarubicin， THP）、5-FU治療肝癌的臨床觀察，結(jié)果獲得0例CR，9例PR，14例SD，8例PD，DCR為74.2%，TTP為4.2個(gè)月，OS為10.2個(gè)月，化療后血清AFP明顯下降。其研究結(jié)論認(rèn)為OXA聯(lián)合THP及5-FU組成的聯(lián)合方案治療晚期肝癌的療效安全可靠。此外亦有研究采用多藥聯(lián)合方案。2008年詹正宇等［45］報(bào)道11例OXA聯(lián)合表柔比星（epirubicin， EPI）及5-FU治療肝癌。結(jié)果顯示獲得PR4例，SD1例，PD5例，退出1例。根據(jù)作者提供的資料可以觀察到該方案安全并具有一定的臨床獲益。同年Ang等［46］報(bào)道一項(xiàng)OXA、5-FU聯(lián)合ADM及INF-α探索性治療晚期HCC的臨床試驗(yàn)。結(jié)果獲得PR3例，SD3例，PD1例。該研究病例數(shù)較少，但在一定程度上說(shuō)明OXA、5-FU聯(lián)合ADM及INF-α方案治療晚期HCC具有一定的價(jià)值。OXA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療在近年研究較少，無(wú)明顯心臟疾病基礎(chǔ)的患者亦可考慮給予使用。

1.10 OXA在輔助化療中的應(yīng)用 惡性實(shí)體腫瘤作為一種全身性疾病，根治性切除后有超過(guò)50%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［47］。目前，對(duì)于HCC切除術(shù)后的輔助治療，尚無(wú)規(guī)范治療可供選擇。STORM研究是一項(xiàng)探索索拉非尼在根治性治療后輔助治療療效的研究，但未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)［48］。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者已嘗試應(yīng)用OXA為主的方案輔助化療，陳捷等［49］分析了115例肝癌患者，其中27例根治性切除術(shù)后應(yīng)用FOLFOX4方案，88例患者僅行肝癌根治性切除術(shù)。結(jié)果中位腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間（time to relapse， TTR）分別為14.9個(gè)月和11.9個(gè)月，1年、2年、3年和5年生存率2組分別為100%、78%、51%、17%和86%、60%、24%、9%，差異皆具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從而得出結(jié)論，根治性切除術(shù)后予FOLFOX4輔助化療能推遲腫瘤復(fù)發(fā)并改善總體生存率。李科等［50］對(duì)比術(shù)后FOLFOX4方案及支持治療的療效。結(jié)果顯示化療后1年、2年和3年生存率明顯高于支持治療。王樂(lè)天等［51］觀察了原位肝移植術(shù)的進(jìn)展期HCC患者，術(shù)后采用OXA+5-FU+CF輔助化療組的1年、2年、3年的生存率明顯高于未行輔助化療組。說(shuō)明進(jìn)展期HCC肝移植術(shù)后，采用OXA為主的方案進(jìn)行輔助化療具有一定的效果，也是安全可行的。

2 GEM

GEM是新一代的抗代謝類核苷類抗腫瘤藥物，作用于細(xì)胞周期的S期和G1期，從而抑制細(xì)胞DNA的合成。近年來(lái)已開始應(yīng)用于晚期肝癌的治療。報(bào)道全身靜脈用藥，總有效率達(dá)到42.9%［52］，GEM治療肝癌單藥有效率在20%左右［53］。

黃書立等［54］應(yīng)用動(dòng)脈插管結(jié)合靜脈全身用藥的雙路化療治療晚期肝癌患者，14例患者治療后總有效率達(dá)到78.6%（11/14）。Hsieh等［55］應(yīng)用GEM聯(lián)合順鉑化療，對(duì)無(wú)轉(zhuǎn)移及非癌性死亡的45例肝臟移植后肝癌患者，進(jìn)行了輔助治療的分組對(duì)照研究，結(jié)果提示輔助化療組顯示了生存的優(yōu)勢(shì)。王潤(rùn)蓮［56］探討了102例GEM聯(lián)合順鉑治療晚期肝癌的療效，結(jié)果顯示GEM聯(lián)合順鉑方案療效優(yōu)于5-FU聯(lián)合順鉑方案。李長(zhǎng)生等［57］采用GEM和CAP聯(lián)合治療肝癌26例，獲得PR 11例（42.3%），SD 6例（23.1%），PD 9例（34.6%），RR42.3%、DCR65.4%，mOS達(dá)到6.8個(gè)月，1年生存率達(dá)到38.5%。蔣太生等［58］觀察GEM聯(lián)合5-FU治療15例晚期肝癌，RR為13.3%，DCR為53.3%。張康勇等［59］觀察GEM、LV、5-FU治療晚期肝癌患者32例，結(jié)果顯示該方案不良反應(yīng)小，與支持治療相比可延長(zhǎng)患者OS。劉永鐘等［60］對(duì)比GEM聯(lián)合亞砷酸、GEM聯(lián)合OXA 2種方案治療不可切除肝癌的療效，結(jié)果提示2組有效率及疾病控制率無(wú)明顯差異，GEM聯(lián)合亞砷酸組在中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間和MST上具有優(yōu)勢(shì)。程鯤鵬等［61］發(fā)表了絲裂霉素聯(lián)合GEM 治療肝癌的研究成果，經(jīng)與OXA聯(lián)合GEM組對(duì)比，絲裂霉素聯(lián)合GEM組在總有效率方面明顯較高，腫瘤縮小較明顯，認(rèn)為絲裂霉素聯(lián)合GEM治療肝癌的近期療效顯著，可改善血清學(xué)指標(biāo)。

由上述GEM相關(guān)研究來(lái)看，GEMOX方案國(guó)內(nèi)外研究較多，GEM聯(lián)合順鉑、5-FU類藥物的研究相對(duì)較少，且多分布于國(guó)內(nèi)。上述研究顯示毒副作用相對(duì)較輕，可給予進(jìn)一步臨床觀察，尤其在存在周圍神經(jīng)病變，不宜采用OXA治療方案的情況下，可優(yōu)先選擇以上方案。

3 5-FU及其衍生物

5-FU是尿嘧啶的氟化類似物，是一種抗代謝藥物，其抗腫瘤活性是通過(guò)干擾DNA合成和mRNA翻譯來(lái)實(shí)現(xiàn)的。5-FU是治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的常用藥物之一，是第一個(gè)用于肝癌化療的藥物［62］。近年來(lái)，為了更好的避免5-FU的不良反應(yīng)，增加機(jī)體內(nèi)對(duì)5-FU的敏感性，研究者們對(duì)5-FU的結(jié)構(gòu)展開了一系列修飾工作，合成了5-FU衍生藥物，常見(jiàn)的如CAP、替吉奧、優(yōu)氟泰等，上述藥物在肝癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用也有各種臨床報(bào)道。

3.1 CAP CAP是一種可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物。有研究證實(shí)CAP能有效抑制人肝癌組織AFPm-RNA的表達(dá)，并降低其表達(dá)產(chǎn)物血清AFP濃度［63］。5-FU在誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡過(guò)程中，能激活caspase-8及caspase-3，從而促進(jìn)肝細(xì)胞發(fā)生凋亡［64］。CAP的代謝產(chǎn)物主要由腎臟排除。Schüll等［65］認(rèn)為，肝轉(zhuǎn)移癌肝功能減退患者使用CAP是安全的，無(wú)須調(diào)整劑量。Hwang等［66］使用CAP聯(lián)合OXA治療肝功能嚴(yán)重減退的肝轉(zhuǎn)移癌患者，未見(jiàn)明顯的肝功能改變，說(shuō)明對(duì)于肝功能較差，但未見(jiàn)有肝功能惡化的患者，使用也是安全的。

2004年P(guān)att等［67］應(yīng)用單藥卡培他濱治療HCC，總有效率為25%，MST為10.1個(gè)月，且較單用TACE明顯提高。2007年von等［68］給予CAP單藥治療HCC，PR為9%，TTP為2.2個(gè)月，OS 為10.1個(gè)月。雖單用CAP有效率不高（PR6.7%），但DCR達(dá)到63.4%。Lee等［69］在2009年應(yīng)用CAP聯(lián)合順鉑一線治療肝癌伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，總有效率為63%，DCR為34.4%，TTP為2.0個(gè) 月，mOS為12.2個(gè)月。同年Shim等［70］回顧性分析178例不能手術(shù)的肝癌患者，結(jié)果提示應(yīng)用CAP聯(lián)合順鉑治療肝癌的總有效率為19.7%，腫瘤控制率為45%，尤其對(duì)那些AFP＜400 ng/ml、小結(jié)節(jié)腫瘤及肝臟無(wú)殘留的肝外轉(zhuǎn)移患者療效更好，TTP和mOS分別為2.8個(gè)月和10.5個(gè)月。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者單用CAP與TACE術(shù)聯(lián)合，治療肝癌有效［71］。Ang 等［72］在2012年報(bào)道了CAP聯(lián)合反應(yīng)停治療肝癌的臨床研究。結(jié)果3例CR，且持續(xù)超過(guò)52周，其中1例取得了病理性的CR，接受了根治性切除術(shù)，3例PR，13例SD。42例患者mOS為9.9個(gè)月，mPFS 為5.1個(gè)月。其結(jié)果顯示緩解率較高。綜上所述，雖然CAP單藥治療肝癌的有效率不高，但有較高的腫瘤控制率，對(duì)肝、腎功能無(wú)明顯損害，對(duì)晚期且體能狀況較差的肝癌患者是安全的。

3.2 替吉奧膠囊（S-1） S-1是由日本Taibo制藥公司最先研制的氟尿嘧啶類口服抗癌新藥，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奧替拉西鉀（Oxo）按照1∶0.4∶1的摩爾比組成，其中FT是5-FU衍生物，通過(guò)口服吸收轉(zhuǎn)化為5-FU。CDHP選擇性拮抗5-FU轉(zhuǎn)化代謝酶——二氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase， DPD），減慢5-FU的分解速度，有助于長(zhǎng)時(shí)間維持血液和腫瘤組織中5-FU的有效濃度。Oxo口服吸收后主要分布在消化道組織，阻斷5-FU的磷酸化，減少FT所致的胃腸道不良反應(yīng)。Furuse等［73］報(bào)道了S-1治療HCC的Ⅰ、Ⅱ期研究結(jié)果，Ⅰ期研究發(fā)現(xiàn)S-1在肝功能Child-Pugh A或B級(jí)的患者間無(wú)顯著藥代動(dòng)力學(xué)差異，推薦最大劑量應(yīng)不超過(guò)80 mg/（m2·d），Ⅱ期研究顯示在23例HCC患者中PR為23.7%，mPFS和mOS分別為3.7個(gè)月和16.6個(gè)月。Kim等［74］應(yīng)用S-1聯(lián)合鉑類藥物（DDP或OXA）治療HCC，結(jié)果獲得5例PR，6例SD，mTTP為4.0個(gè)月，mOS為14.0個(gè)月。研究還檢測(cè)了DPD的情況，發(fā)現(xiàn)DPD低表達(dá)患者容易獲得緩解，RR為60%，而DPD高表達(dá)的RR為0（P=0.045）。劉淑紅［75］研究OXA聯(lián)合S-1治療，結(jié)果提示獲得2例CR，6例PR，RR為19%。12例SD，DCR為48%，其中部分患者的主要癥狀明顯改善或消失，提示OXA聯(lián)合S-1治療晚期肝癌可能有效。綜上所述，S-1單藥或聯(lián)合用藥治療晚期肝癌具有較好的臨床療效，能有效改善疾病的相關(guān)癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，而且用藥方便。

3.3 優(yōu)氟泰 優(yōu)氟泰是由替加氟和尿嘧啶按1∶4分子比例混合而成的口服5-FU類抗腫瘤藥物。UFT對(duì)HCC具有一定的治療作用。包雯光等［76］報(bào)道一項(xiàng)采用GEM聯(lián)合優(yōu)氟泰方案治療晚期肝癌的研究，提示GEM聯(lián)合優(yōu)氟泰方案治療晚期肝癌具有一定的臨床療效，安全性較高。

4 亞砷酸注射液

三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分。2005年以前，國(guó)內(nèi)臨床研究的結(jié)果表明采用亞砷酸注射液治療中晚期肝癌具有一定的姑息治療作用，可以控制病情進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，減輕癌痛和延長(zhǎng)生存期，同時(shí)不良反應(yīng)較輕，患者的耐受性較好［77-79］。近年來(lái)，仍有學(xué)者進(jìn)行研究報(bào)道［80-81］，表明三氧化二砷治療中晚期肝癌有較好療效。

在過(guò)去的十余年里，國(guó)內(nèi)外肝癌領(lǐng)域各項(xiàng)研究仍取得很多令人鼓舞的成果，使一部分患者從中受益，體現(xiàn)了化療在肝癌治療中的價(jià)值。尤其在治療晚期肝癌中，化療不失為一種有效治療的方法。此外，手術(shù)及TACE等治療雖具有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，在局部治療中的意義舉足輕重，但對(duì)于血行轉(zhuǎn)移后引發(fā)的晚期病變?nèi)燥@蒼白，全身化療則彌補(bǔ)了這一不足。分子靶向藥物不良反應(yīng)偏低，但仍有腹瀉、皮疹、血壓升高及血栓事件等出現(xiàn)，在患者已存在上述疾病時(shí)可考慮采取化療手段?；熧M(fèi)用相對(duì)低廉，適于各種經(jīng)濟(jì)條件的患者，對(duì)于晚期肝癌患者在肝功能、體力狀況評(píng)分良好的情況下，可考慮應(yīng)用全身化療對(duì)腫瘤加以控制。上述臨床研究給臨床治療提供了一些思考方向和依據(jù)，須要針對(duì)不同的人群做出不同的方案選擇。隨著分子細(xì)胞生物學(xué)的迅猛發(fā)展，我們可以借助其先進(jìn)方法，探索特異性驅(qū)動(dòng)基因，新的靶標(biāo)和預(yù)測(cè)因子，嘗試在分子分型指導(dǎo)下的個(gè)體化研究和治療，以期使肝癌的系統(tǒng)治療邁上一個(gè)新的臺(tái)階。

［1］ World Health Organization. GLOBOCAN 2012:estimated cancer incidence， mortality and prevalence worldwide in 2012［EB/OL］. ［2014-06-20］. http：//globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer. aspx.

［2］ 秦叔逵，吳窮. 肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療的進(jìn)步［J］. 中國(guó)處方藥，2013， 11（5）:29-33.

［3］ 秦叔逵，龔新雷. 索拉非尼治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)處方藥， 2008，13（12）:1057-1068.

［4］ 張玉梅，張志明. 原發(fā)性肝癌系統(tǒng)化療的治療進(jìn)展［J］. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2015，13（32）:30-31.

［5］ Lin CL， Kao JH. Optimal management of hepatocellular carcinoma: challenges and opportunities［J］. J Gastroenterol Hepatol， 2010，25（8）:1336-1338.

［6］ Raymond E， Chaney SG， Taamma A， et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies［J］. Ann Oncol， 1998，9（10）:1053-1071.

［7］ Yen Y， Doroshow J， Leong L， et al. Phase II study of oxaliplatin in patients with unresectable，metastatic or recurrent hepatocellular cancer［R］. Proc Am Soc Clin Oncol， 2004， Abstract 4169.

［8］ Alexandre J， Tigaud JM， Gross-Goupil M， et al. Combination of topotecan and oxaliplatin in inoperable hepatocellular cancer patients［J］. Am J Clin Oncol， 2002， 25（2）:198-203.

［9］ Taieb J， Bonyhay L， Golli L， et al. Gemcitabine plus oxaliplatin for patients with advanced hepatocellular carcinoma using two different schedules［J］. Cancer， 2003， 98（12）:2664-2670.

［10］ Taieb J， Mansourbakht T， Ducreux M， et al. Gemcitabine plus oxaliplatin in advanced hepatocellular carcinoma（AHCC）：results of a phase II study［R］. Proc Am Soc Clin Oncol， 2004， Abstract 4086.

［11］ Louafi S， Boige V， Ducreux M， et al. Gemcitabine plus oxahplatin（GEMOX） in patients with advanced hepatocellular carcinoma（HCC）: results of a phase II study［J］. Cancer， 2007，109（7）:1384-1390.

［12］ Boschetti G， Walter T， Hervieu V， et al. Complete response of hepatocellular carcinoma with systemic combination chemotherapy：not to get out the chemotherapy？ ［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol， 2010， 22（8）:1015-1018.

［13］ Mir O， Coriat R， Boudou-Rouquette P， et al. Gemcitabine and oxaliplatin as second-line treatment in patients with hepatocellular carcinoma pre-treated with sorafenib［J］. Med Oncol， 2012，29（4）:2793-2799.

［14］ Zaanan A， Williet N， Hebbar M， et al. Gemcitabine plus oxaliplatin in advanced hepatocellular carcinoma: a large multicenter AGEO study［J］. J Hepatol， 2013， 58（1）:81-88.

［15］ Patrikidou A， Sinapi I， Regnault H， et al. Gemcitabine and oxahplatin chemotherapy for advanced hepatocellular carunoma after failure of anti-angiogenic therapies［J］. Invest New Drugs，2014， 32（5）:1028-1035.

［16］ 李荔霞，林金容，謝波，等. 吉西他濱聯(lián)合草酸鉑治療晚期肝癌［J］. 徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2007， 27（10）:685-687.

［17］ 黃海欣，鄭志勇，李桂生. 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑雙路徑給藥治療26例晚期原發(fā)性肝癌分析［J］. 重慶醫(yī)學(xué)， 2007，36（22）:2315-2316.

［18］ 左小東，鄔曉敏，崔永安，等. 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療原發(fā)性肝癌5例報(bào)告［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2008，13（12）:1121-1123.

［19］ 彭春雷，徐愛(ài)兵，蘇小琴. 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床對(duì)照研究［J］. 南通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008， 28（4）:281-283.

［20］ 田思源，徐愛(ài)兵，沈茜，等. 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］. 腫瘤基礎(chǔ)與臨床， 2012，25（1）:52-53.

［21］ 黃文波，金常光. 奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療35例晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2012， 6（1）:89-90.

［22］ 李海濤，雷葉青，黃勁華，等. 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期原發(fā)性肝癌患者的療效和安全性研究［J］. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 13（4）:274-276.

［23］ 義維麗，房亮，廖小莉，等. 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效和安全性觀察［J］. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 31（5）:756-759.

［24］ 蔡樹華，張東成，李化龍. 全身熱療聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期原發(fā)性肝癌近期療效觀察［J］. 實(shí)用肝臟病雜志， 2012，15（5）:451-452.

［25］ 白廣德，練祖平，黃丁平，等. 氬氦刀聯(lián)合吉西他濱+草酸鉑方案治療50例中晚期原發(fā)性肝癌的對(duì)照觀察［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)， 2010， 18（11）:2223-2225.

［26］ Tahri A， Quang T， Guillon J， et al. Efficacy of oxaliplatin and 5-fluorouracil in advanced hepatocarcinoma［J］. J Clin Oncol，2006， 24（18 Suppl）:14143.

［27］ 秦叔逵，曹夢(mèng)苒，錢軍，等. 奧沙利鉑為主的FOLFOX方案治療晚期原發(fā)性肝癌［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2005，10（1）:58-60.

［28］ Qin SK， Wang YJ， Wu Q， et al. Preliminary results of a phase trial of FOLFOX4 regimen in Chinese patients with unresectable primary liver cancer［J］. J Clin Oncol， 2006， 24（18Suppl）:14065.

［29］ 秦叔逵，吳窮. 肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療的進(jìn)步［J］. 中國(guó)處方藥，2013， 11（5）:29-33.

［30］ 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）編寫組. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版） ［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2011， 16（10）:929-946.

［31］ National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice cuidelines in oncology：hepatobiliary cancers， V.2.2015［EB/ OL］. ［2015-08-19］. http://www.nccn.org/professionals/physician_ gls/PDF/hepatobiliary cancers.pdf.

［32］ 楊柳青，秦叔逵，趙寧莉，等. FOLFOX4方案治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2013，18（2）:108-113.

［33］ Coriat R， Mir 0， Cessot A， et al. Feasibility of oxaliplatin，5-fluorouacil and leucovorin（FOLFOX-4）in cirrhotic or liver transplant patients：experience in a cohort of advanced hepatocellular carcinoma patients［J］. Invest New Drugs， 2012，30（1）:376-381.

［34］ 英衛(wèi)東，許戈良，李建生，等. 肝切除聯(lián)合改良F0LF0X方案治療肝癌合并門靜脈癌栓的臨床觀察［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011， 16（8）:736-738.

［35］ 馬麗霞，朱晶，劉顯紅，等. 奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶與亞葉酸鈣治療晚期原發(fā)性肝癌療效觀察［J］. 吉林醫(yī)學(xué)， 2011，32（14）:2773-2775.

［36］ 石慶芳，韓軼超，姜立真，等. FOLFOX4 方案治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］. 河北醫(yī)藥， 2012， 34（9）:1303-1304.

［37］ 張俊凱，潘佩玲，吳穎猛，等. FOLFOX6方案治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2010， 15（1）:70-74.

［38］ 殷兆鋒，蕭劍軍，彭杰文，等. 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］. 臨床醫(yī)學(xué)工程， 2012，19（5）:740-742.

［39］ 錢洪，金涌. 以?shī)W沙利鉑為主的方案治療晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察［J］. 安徽醫(yī)藥， 2007， 11（7）:593-594.

［40］ Boige V， Raoul JL， Pignon JP， et al. Multicentre phaseⅡ trial ofcapecitabine plus oxaliplatin（XELOX）in patients with advanced hepatocellular carcinoma：FFCD 03-03 trial［J］. Br J Cancer，2007， 97（7）:862-867.

［41］ 楊柳青，秦叔逵，華海清，等. XELOX方案治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志， 2013，18（8）:704-708.

［42］ 王峰，秦叔逵，華海清，等. 含奧沙利鉑化療方案治療對(duì)索拉非尼耐藥的晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2014， 19（3）:226-230

［43］ Uhm JE， Park JO， Lee JY， et al.Ⅱstudy of oxaliplatinin combination with doxorubicin as first line systemic chemotherapy in patients with inoperable hepatocellular carcinoma［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2009， 63（5）:929-935.

［44］ 謝勛鵬，陳萍，張莉莉，等. 奧沙利鉑聯(lián)合吡柔比星和氟尿嘧啶治療晚期肝癌的臨床療效分析［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012， 20（10）:2138-2140.

［45］ 詹正宇，鐘陸行，張凌，等. 奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星、氟尿嘧啶治療原發(fā)性肝癌［J］. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)， 2008， 9（1）:24-25.

［46］ Ang MK， Poon D， Foo KF， et al. A new chemoimmunotherapy regim en（OXAFI）for advanced hepatocellular carcinoma［J］. Hematol Oncol Stem Cell Ther， 2008， 1（3）:159-165.

［47］ Forner A， Llovet JM， Bruix J. Hepatocellular carcinoma［J］. Lancet， 2012， 379（9822）:1245-1255.

［48］ Phase Ⅲ trial of sorafenib as adjuvant therapy for liver cancer did not meet primary endpoint［EB/OL］. http：//press.healthcare. bayer.com/en/press/news-details-page.php/15428/2014-0097.

［49］ 陳捷，陳濤，劉建平，等. 肝細(xì)胞癌根治性切除術(shù)后FOLFOX4輔助化療的效果研究［J］. 嶺南現(xiàn)代臨床外科，2011， 11（2）:93-97.

［50］ 李科，馬國(guó)安，孔軼. 原發(fā)性肝癌術(shù)后FOLFOX4方案輔助化療的臨床分析［J］.中華腫瘤防治雜志， 2012， 19（17）:1347-1349.

［51］ 王樂(lè)天，張慶，陳虹，等. 進(jìn)展期肝癌肝移植術(shù)后采用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶-甲酰四氫葉酸鈣輔助化療的安全性［J］.武警醫(yī)學(xué)， 2013， 24（4）:289-292.

［52］ 陳樟樹，陳曦，歐陽(yáng)學(xué)農(nóng)，等. 吉西他濱治療8例晚期肝癌［J］.中國(guó)癌癥雜志， 2001， 11（6）:532-533.

［53］ 王少彬，陳俊輝，曹偉華，等. 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期肝癌療效觀察［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2005， 21（11）:1207-1208.

［54］ 黃書立，李勁，黃萬(wàn)里. 吉西他濱動(dòng)脈插管結(jié)合靜脈治療晚期肝癌15例［J］.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)， 2011， 1（9）:117.

［55］ Hsieh CB， Chou SJ， Shih ML， et al. Preliminary expenence with gemcitabine and cisplatin adjuvant chemotherapy after liver transplantation for hepatocellular carcinoma［J］. Eur J Surq Oncol， 2008， 34（8）:906-910.

［56］ 王潤(rùn)蓮. 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期肝癌的療效分析［J］. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2012， 10（33）:572-573.

［57］ 李長(zhǎng)生，張莞萍，薛永飛，等. 吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療晚期肝癌的臨床觀察［J］. 中華腫瘤防治雜志， 2010，17（15）:1220-1222.

［58］ 蔣太生，徐行，朱海明，等. 吉西他濱加低劑量5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈輸注治療晚期原發(fā)性肝癌［J］. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008， 16（9）:1577-1579.

［59］ 張康勇，王志飛，孫鳳艷. 吉西他濱、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶聯(lián)合治療晚期原發(fā)性肝癌32例［J］. 中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)， 2012，2（22）:74-75.

［60］ 劉永鐘，彭杰文，賀景煥，等. 吉西他濱聯(lián)合亞砷酸治療不能切除肝癌的臨床研究［J］. 華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志， 2014，28（6）:546-548，598.

［61］ 程鯤鵬，劉榮，滕小軍. 絲裂霉素聯(lián)合吉西他濱治療原發(fā)性肝癌的近期療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)［J］. 世界華人消化雜志，2016， 24（1）:121-125.

［62］ 錢軍. 原發(fā)性肝癌系統(tǒng)性化療的臨床進(jìn)展［J］. 醫(yī)學(xué)信息，2008， 21（5）:758-762.

［63］ 初秋，羅速，李旭甡. 脫氧核酶對(duì)肝癌細(xì)胞AFP mRNA表達(dá)影響的研究［J］.中華腫瘤防治雜志， 2007， 14（24）:1864-1867.

［64］ 楊連粵，易彤波. Caspase-8、caspase-3與Fas介導(dǎo)凋亡信號(hào)傳導(dǎo)及其在肝癌細(xì)胞凋亡中的作用［J］. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2000， 10（8）:27-29.

［65］ Schüll B， Scheithauer W， Kornek GV. Capecitabine as salvage therapy for a breast cancer patient with exten sive liver metastases and associated impairment of liver function［J］. Onkologie， 2003，26（6）:578-580.

［66］ Hwang SJ， Park JW， Lee SD， et al. Capecitabine and oxaliplatin（XELOX）for the treatment of patients with metastatic gastric cancer and severe liver dysfunction［J］. Korean J Intern Med， 2006， 21（4）:252-255.

［67］ Patt YZ， Hassan MM， Aguayo A， et al. Oral capecitabine for the treatment of hepatocellular carcinoma，cholangiocarcinoma，andgallbladder carcinoma［J］. Cancer， 2004， 101（3）:578-586.

［68］ von Delius S， lersch C， Mayr M， et al. Capecitabine for treatment of advanced hepatocellular carcinoma［J］. Hepatogastroenterology，2007， 54（80）:2310-2314.

［69］ Lee JO， Lee KW， Oh DY， et al. Combination chemotherapy with capecitabine and cisplatin for patients with metastatic hepatocellular carcinoma［J］. Ann Oncol， 2009， 20（8）:1402-1407.

［70］ Shim JH， Park JW， Nam BH， et al. Efficacy of combination chemotherapy with capecitabine plus cisplatinin patients with unresectable hepatocellular carcinoma［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2009， 63（3）:459-467.

［71］ 李立，孫鋒，陳愛(ài)軍，等. 希羅達(dá)聯(lián)合TACE在中晚期肝癌中的臨床應(yīng)用［J］.中華腫瘤雜志， 2004， 26（9）:565-566.

［72］ Ang SF， Tan SH， Toh HC， et a1. Activity of thalidomide and capecitabine in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］. Am J Clin Oncol， 2012， 35（3）:222-227.

［73］ Furuse J， Okusaka T， Kaneko S， et al. Phase I/II study of the pharmacokinetics，safety and efficacy of S-1 in patients with advanced hepatocellular carcinoma［J］. Cancer Sci， 2010，101（12）:2606-2611.

［74］ Kim SJ， Han SW， Oh DY， et al. Combination chemotherapy with S-1 and platinum in advanced hepatocellular carcinoma［J］. Anticancer Res， 2010， 30（12）:5245-5250.

［75］ 劉淑紅. 奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究［J］. 實(shí)用醫(yī)技雜志， 2012， 19（4）:350-351.

［76］ 包雯光，胡曉樺，謝偉敏，等. 吉西他濱聯(lián)合優(yōu)氟泰方案治療晚期肝癌的療效觀察［J］. 廣西醫(yī)學(xué)， 2012， 34（4）:427-429. ［77］ 秦叔逵.三氧化二砷治療原發(fā)性肝膽癌的研究進(jìn)展［J］. 腫瘤學(xué)雜志， 2001，7（2）:115-116.

［78］ 崔書鐘，宋濤，唐云強(qiáng)，等. 三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌的探討［J］. 國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)， 2003， 9（11）:7-8.

［79］ 李敬偉，王杰.三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)， 2004， 11（5）:909-911.

［80］ 林志宇，馬聞，付偷，等. 三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌的近期療效［J］. 中國(guó)醫(yī)藥指南， 2014， 12（30）:28-29.

［81］ 高成廣，陳日霞. 胸腺肽α1聯(lián)合三氧化二砷治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察［J］. 臨床肝膽病雜志， 2015， 31（4）:564-568.

（2016-05-11 收稿 2016-07-13 修回）

（責(zé)任編委 李 軍 本文編輯 趙雅琳）

Research progress of systemic chemotherapy for primary hepatocellular carcinoma

WANG Hui， ZHANG Tao， LI Wen-gang， DUAN Xue-zhang* Oncology Radiotherapy Center， 302 Military Hospital of China， Beijing 100039， China *Corresponding author， E-mail:duanxuezhang2006@163.com

Primary hepatocellular carcinoma is a malignant tumor with high incidence in China， characterized by insidious onset，rapid progress， and more difficulties in early diagnosis. Most of the patients were diagnosed with advanced stage， but only a few cases can be operated and the survival time of the patients treated with supportive treatment is shorter than that of the patients. For the middle and advanced stage of hepatocellular carcinoma， systemic treatment is often used as a main means of palliative treatment， to prolong the survival period and improve life quality of paetients. In the past， some traditional cytotoxic drugs have been on trial， which is showed with lower effective rate and a lack of high-level evidence-based medicine evidence to support its survival benefit. In recent years， many clinical studies on the chemotherapy for primary hepatocellular carcinoma have been carried out and published， many of these results are encouraging. This paper comprehensively reviewed the research achievements on chemotherapy.

carcinoma， hepatocellular； chemoembolization， therapeutic； liver neoplasms； anti-neoplastic agents

［中國(guó)圖書資料分類號(hào)］ R45；R735.7；R979.1 A

1007-8134（2016）04-0241-08

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.011

首都特色基金（Z151100004015002）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院腫瘤放射治療中心（王卉、張弢、李文剛、段學(xué)章）

段學(xué)章，E-mail: duanxuezhang2006@163.com