曲建慧，張翠紅，李若然，陸蔭英

·導(dǎo)向與述評(píng)·

肝細(xì)胞癌免疫治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

曲建慧，張翠紅，李若然，陸蔭英

免疫療法是目前腫瘤治療的一種新方法，應(yīng)用前景廣闊，在治療相關(guān)毒性和療效方面較傳統(tǒng)療法均具有明顯優(yōu)勢(shì)。免疫檢查點(diǎn)抑制、克服腫瘤免疫逃逸和重建抗腫瘤免疫機(jī)制是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵。在肝細(xì)胞癌中，免疫治療尚處于初級(jí)階段，免疫治療單獨(dú)或聯(lián)合其他治療方法可能有利于控制腫瘤進(jìn)展，但總體療效仍然有限。本文結(jié)合免疫治療在腫瘤中的研究和應(yīng)用進(jìn)展，分析了肝細(xì)胞癌免疫治療研究現(xiàn)狀以及面臨的挑戰(zhàn)。

癌， 肝細(xì)胞；免疫系統(tǒng)；免疫療法

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在世界上位居惡性腫瘤的第五位，在腫瘤相關(guān)死亡原因中位列第三位［1-2］。經(jīng)HCC早期治療預(yù)后較好，5年生存率大于70%。但由于缺乏有效的篩查機(jī)制和早期診斷方法，我國(guó)大多數(shù)HCC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于中晚期，失去根治性治療的機(jī)會(huì)。加之HCC對(duì)傳統(tǒng)放療、化療均不敏感，目前用于HCC治療的靶向藥物索拉非尼客觀有效率僅為3.3%，臨床有效率也僅為30.0%左右［3-4］。近十年來HCC的治療幾乎未取得任何實(shí)質(zhì)性的突破，迫切須要探索新的治療方法。

基于HCC發(fā)生的病理機(jī)制，免疫治療被認(rèn)為是HCC治療的潛在有效方法。某些治療方法如經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）、射頻消融（radiofrequency ablation， RFA）等也能夠誘導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤應(yīng)答，為臨床上免疫聯(lián)合局部治療HCC提供了依據(jù)［5-6］。多種免疫效應(yīng)機(jī)制能夠靶向腫瘤細(xì)胞，包括細(xì)胞因子、多肽疫苗、單克隆抗體以及細(xì)胞介導(dǎo)的疫苗都可以成為激發(fā)抗腫瘤免疫應(yīng)答的潛在治療方法，而且在治療相關(guān)毒性和療效方面，免疫治療都具有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。

1 HCC的免疫缺陷

肝臟的長(zhǎng)期慢性炎癥誘導(dǎo)了HCC的發(fā)生，其中HBV和HCV慢性感染是HCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，其他因素包括肥胖、糖尿病、酒精性和非酒精性脂肪肝以及其他慢性肝臟疾病。大多數(shù)患者從慢性肝炎、肝硬化最終發(fā)展成HCC是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展過程，其中腫瘤特異性細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答貫穿著HCC的發(fā)生發(fā)展過程。在HCC患者體內(nèi)存在著針對(duì)多種腫瘤抗原如 AFP、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3， GPC3）、紐約食管鱗癌蛋白-1 （New York esophageal squamous cell carcinoma-1，NY-ESO-1）、滑膜肉瘤X斷裂點(diǎn)基因-2（synovial sarcoma x breakpoint-2， SSX-2）、黑色素瘤相關(guān)抗原 A （melanoma-associated antigen-A， MAGE-A）10和 P53的自發(fā)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答［7-13］。但是，由于腫瘤自身調(diào)節(jié)的多種免疫抑制機(jī)制的存在，導(dǎo)致這些T細(xì)胞應(yīng)答并不能抑制腫瘤的進(jìn)展。首先，正常參與免疫應(yīng)答的分子，例如主要組織相容性抗原（major histocompatibility antigen， MHC），其作用在腫瘤中常常出現(xiàn)下調(diào)，導(dǎo)致腫瘤抗原呈遞障礙。共刺激分子B7-1和B7-2在HCC中的表達(dá)也是減少的，在缺乏共刺激分子的作用下，MHCⅡ類分子誘導(dǎo)了CD4+T 細(xì)胞的無應(yīng)答，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸［14］。最終，免疫抑制性淋巴細(xì)胞數(shù)量升高、NK細(xì)胞功能抑制以及免疫檢查點(diǎn)上調(diào)使HCC細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)功能受損［15-17］。

免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells， Tregs）與骨髓來源的抑制細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells， MDSCs）是免疫逃逸發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞。HCC患者外周血和腫瘤組織中Tregs細(xì)胞數(shù)量增加［18］。 MDSCs是骨髓來源的一群異質(zhì)性細(xì)胞，是樹突狀細(xì)胞（dendritic cells， DCs）、巨噬細(xì)胞和/或粒細(xì)胞的前體，具有顯著抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答的能力，能夠抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和CD4+、CD8+T細(xì)胞的獲得性免疫應(yīng)答，促進(jìn)Tregs細(xì)胞擴(kuò)增，誘導(dǎo)程序性死亡配體-1（progressed death-ligand 1， PD-L1）分子表達(dá)，抑制抗原提呈。而肝癌患者的外周血、脾臟、骨髓以及肝臟可見MDSCs匯集。最近，在HCC患者中發(fā)現(xiàn)一種調(diào)節(jié)性DCs細(xì)胞，體外能夠產(chǎn)生IL-10，從而抑制T細(xì)胞活性。另外，多種免疫關(guān)鍵點(diǎn)分子，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（cytotoxic T-lymphocyteassociated antigen 4，CTLA-4）、PD-L1在腫瘤微環(huán)境中常常出現(xiàn)過表達(dá)［19-20］。

因此，克服HCC的體液免疫和細(xì)胞免疫缺陷，提高機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，是HCC治療領(lǐng)域一直探索和尋求解決的問題。

2 HCC免疫治療的分類

傳統(tǒng)的免疫治療包括疫苗治療和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine induced killer cells ， CIKs）治療。而在過去十年中，隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)認(rèn)識(shí)的加深和生物技術(shù)的發(fā)展，對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫逃逸的關(guān)鍵決定分子——免疫檢查點(diǎn)分子的識(shí)別，全基因組測(cè)序?qū)μ禺愋苑肿幼儺惖目焖贆z測(cè)，為腫瘤免疫治療提供了可用的分子靶點(diǎn)。基因治療技術(shù)的發(fā)展，使體外基因修飾的或外源性的基因能夠轉(zhuǎn)導(dǎo)到體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，以再次激發(fā)免疫應(yīng)答。上述主要進(jìn)展改變了既往腫瘤免疫治療的格局。

2.1 細(xì)胞因子治療 IFN能夠抑制慢性HBV、 HCV相關(guān)HCC的發(fā)生以及HCC的復(fù)發(fā)。IFN-α通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞增生、腫瘤抗原提呈和細(xì)胞毒反應(yīng)誘導(dǎo)機(jī)體抗腫瘤應(yīng)答，能夠阻斷或延緩根治性切除或消融術(shù)后HCC復(fù)發(fā)［21-22］，有效延長(zhǎng)進(jìn)展期HCC生存期，延緩腫瘤進(jìn)展［23］。IFN-α也可以與化療藥物如順鉑、5-FU聯(lián)合用于進(jìn)展期肝癌［24］。IFN-γ能夠誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡，與5-FU聯(lián)合用于具有門靜脈侵犯的HCC患者，其完全應(yīng)答率為16%，部分應(yīng)答率為36%［25］。但是目前對(duì)于IFN在HCC中的使用尚存在爭(zhēng)議［26］，還不能作為HCC的常規(guī)治療。IL-2作為免疫刺激因子，在免疫系統(tǒng)中具有重要功能，在多種腫瘤，尤其在黑色素瘤和腎細(xì)胞癌中具有抗腫瘤作用。

2.2 疫苗治療 腫瘤疫苗治療的目的是誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫應(yīng)答，利用效應(yīng)性T細(xì)胞特異性降低腫瘤負(fù)荷，誘導(dǎo)免疫記憶，控制腫瘤復(fù)發(fā)。疫苗治療主要針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens， TAAs）或者腫瘤新生抗原。TAAs是在腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)、發(fā)生突變或異常表達(dá)的抗原，能被后天免疫系統(tǒng)識(shí)別，可以應(yīng)用于免疫治療的新方法中。腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞在腫瘤的控制中起著十分重要的作用，這些特異性的T細(xì)胞可以識(shí)別TAAs中8～11個(gè)氨基酸肽鏈，并與MHC Ⅰ類復(fù)合物相關(guān)。TAAs可作為特異性人源單克隆抗體的靶點(diǎn)或用于設(shè)計(jì)人源化或嵌合單克隆抗體。腫瘤靶向抗體包括淋巴瘤中的利妥昔單抗（CD20），乳腺癌中的曲妥珠單抗（HER2/neu），轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和肺癌中的貝伐單抗（VEGFA），以及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和進(jìn)展期頭頸部癌中的西妥昔單抗（EGFR）已經(jīng)被證實(shí)有效并且目前已部分應(yīng)用于治療。

在HCC的免疫治療中，某些TAAs已經(jīng)被作為治療靶點(diǎn)。AFP是HCC特異性抗原，作為潛在的肝癌腫瘤特異性抗原已被充分研究。然而在現(xiàn)已報(bào)道的幾種基于AFP的免疫治療方案中，并沒有發(fā)現(xiàn)十分有效的臨床獲益［27-28］。GPC3是硫酸乙酰肝素蛋白多糖磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族一員，通過糖基磷脂酰肌醇附著于細(xì)胞表面。GPC3不僅具有腫瘤特異性，而且在細(xì)胞增殖的過程中起著一定作用。因此，GPC3成為治療HCC的一個(gè)較有希望的靶點(diǎn)。在早期肝癌國(guó)際指南中，GPC3可作為血清標(biāo)志物結(jié)合免疫組化染色用于HCC早期診斷。多個(gè)臨床研究已證實(shí)多肽疫苗以及GPC3靶向抗體免疫治療的可行性［29］，表明GPC3多肽疫苗可作為全新的免疫治療方法應(yīng)用于HCC患者中，有提高總生存期的可能。

其他TAAs，如MAGE-A1 、MAGE-A3 、NYESO-1在HCC患者中過表達(dá)率分別約為65%、70%和45%［30］，并且都有很高的免疫原性，可能成為疫苗靶點(diǎn)，但尚缺乏在肝癌治療方面的臨床研究。

DCs細(xì)胞接種是HCC免疫治療的較好方法［31］。腫瘤環(huán)境中，由于IL-6、VEGF、IL-10等細(xì)胞因子的釋放，使DCs細(xì)胞活性受到抑制。通過體外活化DCs細(xì)胞、體內(nèi)刺激DCs細(xì)胞成熟以及腫瘤相關(guān)抗原優(yōu)化等策略，DCs疫苗能夠啟動(dòng)強(qiáng)的針對(duì)TAAs的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。DCs細(xì)胞接種也可以聯(lián)合其他治療方式如TACE或分子靶向治療，提高抗腫瘤治療療效。DCs疫苗聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼也可能會(huì)提高療效［32］。在異源性造血干細(xì)胞移植的免疫應(yīng)答中，DCs細(xì)胞接種取得了安全而且令人鼓舞的結(jié)果［33］。在肝癌行肝移植治療的患者中，其有望有效控制腫瘤高復(fù)發(fā)率并改善預(yù)后，但還須要臨床研究進(jìn)一步證實(shí)?？傊瑥哪壳暗呐R床研究結(jié)果來看，DCs疫苗治療安全性比較高，但是其整體臨床療效尚不滿意并有待提高。

2.3 細(xì)胞治療 過繼細(xì)胞治療（adoptive cell therapy， ACT）是利用腫瘤患者自身具有抗腫瘤活性的淋巴細(xì)胞，在體外擴(kuò)增后再回輸人體。ACT對(duì)多種類型的腫瘤治療有效，例如黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤［30，34-35］。目前常用于腫瘤患者的ACT包括：CIKs、DCs細(xì)胞以及腫瘤浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞和基因修飾的T細(xì)胞。

CIKs是在體外使用多種細(xì)胞因子（如IFN-γ、IL-1、IL-2）和抗CD3抗體共同培養(yǎng)人外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell， PBMC），細(xì)胞中包含活化的NKG2DhighT細(xì)胞、活化NK細(xì)胞和NK T細(xì)胞。CIKs細(xì)胞易于活躍增殖并大量獲得，不須依賴TCR-MHCⅠ類分子相互作用而對(duì)多數(shù)腫瘤細(xì)胞都有殺傷活性。在一項(xiàng)肝癌切除治療的隨機(jī)對(duì)照研究中，IL-2與抗CD3刺激PBMC作為術(shù)后輔助治療，發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)率降低了41%［36］。RFA后序貫ACT治療也能降低HCC的復(fù)發(fā)［37］。Kamiya等［38］應(yīng)用K562-mb15-41BBL細(xì)胞系刺激健康供者的外周血細(xì)胞，獲得大量活化擴(kuò)增的NK細(xì)胞，并且發(fā)現(xiàn)通過這種方法擴(kuò)增的NK細(xì)胞比IL-2活化的NK細(xì)胞對(duì)HCC細(xì)胞系具有更明顯的細(xì)胞毒作用，能夠明顯降低免疫缺陷荷瘤鼠的腫瘤生長(zhǎng)，提高生存時(shí)間。這種擴(kuò)增活化的NK細(xì)胞在臨床HCC患者中的應(yīng)用尚須進(jìn)一步研究。

在基于DCs細(xì)胞的HCC免疫治療中，刺激DCs細(xì)胞的方法有多種。使用AFP多肽刺激的DCs細(xì)胞治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，疾病控制率達(dá)到28%［39］。另外還有使用腫瘤裂解液刺激DCs細(xì)胞，部分應(yīng)答率達(dá)到10%。OK432，一種來源于鏈球菌的抗腫瘤免疫治療藥物，在肝癌的TACE治療中或治療后導(dǎo)入腫瘤組織［40］，較對(duì)照組表現(xiàn)了較長(zhǎng)的無瘤生存期。

腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞，是從腫瘤的手術(shù)標(biāo)本中分離出的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，用抗CD3抗體培養(yǎng)擴(kuò)增后可產(chǎn)生幾十億細(xì)胞回輸給患者，與IL-2同時(shí)注入可以促進(jìn)T細(xì)胞的生長(zhǎng)。一項(xiàng)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的數(shù)據(jù)顯示，48%患者獲得總體應(yīng)答，13%獲得持久完全應(yīng)答［41］。

隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）為基礎(chǔ)的免疫治療已被證明成為治療惡性腫瘤的有效手段之一。CAR 的作用原理是利用基因工程技術(shù)，以非MHC限制性的方式識(shí)別目標(biāo)抗原的嵌合受體，使免疫細(xì)胞具有特異性識(shí)別和殺傷腫瘤的能力。使用CAR-T細(xì)胞治療惡性腫瘤有多重優(yōu)勢(shì)：靶抗原的非人白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）依賴，對(duì)多數(shù)患者具有廣泛適應(yīng)性，可以規(guī)避腫瘤逃逸并能短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)增腫瘤特異的T細(xì)胞群。CAR-T細(xì)胞技術(shù)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中已有了成功應(yīng)用，如何將該技術(shù)用于實(shí)體瘤的治療尚待進(jìn)一步研究。該技術(shù)不但須要穩(wěn)定產(chǎn)生腫瘤靶向的T細(xì)胞，還須要克服抵抗腫瘤微環(huán)境中免疫效應(yīng)分子對(duì)CAR-T細(xì)胞的抑制和對(duì)其凋亡的誘導(dǎo)，調(diào)動(dòng)內(nèi)在抗腫瘤反應(yīng)的功能。利用CAR-T細(xì)胞來激活內(nèi)源抗腫瘤反應(yīng)（如：TILs、NK細(xì)胞、先天免疫系統(tǒng)）也是重要的研究方向。目標(biāo)抗原的選擇對(duì)于CAR的特異性、有效性以及基因改造T細(xì)胞自身的安全性都是關(guān)鍵的決定因素。理想的目標(biāo)抗原是僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤特異性抗原，但是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的大多數(shù)抗原不具備腫瘤特異性，因此大多數(shù)的CAR都以TAAs作為靶點(diǎn)，往往會(huì)有“脫靶”的可能?，F(xiàn)階段常用的靶點(diǎn)除CD19以外，也有相關(guān)報(bào)道以ERRB2（雌激素受體β2）、HER-2/neu治療肺部和前列腺癌，針對(duì)前列腺特異性抗原治療前列腺癌、碳酸酐酶-IX （carbonic anhydrase-IX， CAIX）治療腎細(xì)胞癌，Lewis Y治療肺癌和卵巢癌等。近年來，CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤的治療上也顯示了廣闊的前景。在治療淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，使用CD20特異性CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性和耐受性［42］。由于肝癌細(xì)胞相對(duì)缺乏腫瘤特異性抗原，限制了CAR-T細(xì)胞在肝癌治療中的研究和使用。2014年，上海交通大學(xué)和第二軍醫(yī)大學(xué)的研究人員開發(fā)了GPC3特異性CAR-T細(xì)胞［43］，評(píng)估了GPC3-特異性CAR-T細(xì)胞對(duì)HCC的治療作用，發(fā)現(xiàn)GPC3靶向CAR-T細(xì)胞能夠有效消除GPC3陽(yáng)性HCC細(xì)胞，從而為GPC3陽(yáng)性HCC提供了一種很有前途的治療方法。另外，在某些實(shí)體瘤中，TAAs特異性CAR-T細(xì)胞治療表現(xiàn)出比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，可能是由于TAAs在正常組織中也存在低水平表達(dá)。這也一定程度上限制了這種治療技術(shù)的臨床使用。

2.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 免疫檢查點(diǎn)是共抑制分子，能干擾免疫應(yīng)答，避免T細(xì)胞過度活化和組織損傷。主要成員包括CTLA-4、PD-1，T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白-3，淋巴細(xì)胞活化基因（lymphocyte activation gene， LAG）-3及B和T淋巴細(xì)胞弱化子（B and T lymphocyte attenuator， BTLA）。

抗-CTLA-4能夠阻斷CTLA-4對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞和Tregs細(xì)胞的作用，發(fā)揮抗腫瘤活性。2種抗-CTLA-4單克隆抗體在某些腫瘤，如黑色素瘤中的使用已經(jīng)表現(xiàn)出作用。Ipilimumab是抗-CTLA-4單克隆抗體，可以明顯延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的生存時(shí)間（治療與未治療患者的2年生存率分別為18%和5%）［44］；替西木單抗是另外一種抗-CTLA-4單克隆抗體，與CTLA-4結(jié)合可以阻止其與B7配體相結(jié)合，從而抑制B7-CTLA-4所介導(dǎo)的T細(xì)胞活性下降。替西木單抗也是第一個(gè)在慢性HCV感染相關(guān)HCC患者中進(jìn)行臨床驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)阻斷單克隆抗體［45］。研究發(fā)現(xiàn)替西木單抗可以抑制HCV相關(guān)的晚期肝癌進(jìn)展。該研究納入了21例晚期肝癌患者，給藥方式為每90 d接受15 mg/kg靜脈注射1次，每例患者約接受2個(gè)療程治療。其中2名患者出現(xiàn)了腫瘤縮小，11例患者腫瘤穩(wěn)定超過1年。平均腫瘤進(jìn)展時(shí)間接近7個(gè)月。免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝癌中的應(yīng)用值得進(jìn)一步探討。

PD-1是T細(xì)胞應(yīng)答的潛在抑制子，阻斷PD-1分子成為HCC的一種治療選擇。Nivolumab是一種完全人類IgG4單克隆抗體PD-1抑制劑，在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)答率分別為28%、27%和18%［46］。2015年5月，在第51屆美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上［47］，公布了一項(xiàng)有關(guān)nivolumab的臨床Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果，表明nivolumab治療晚期肝癌是安全有效的。47例有效患者12個(gè)月的總存活率為62%，25%的患者出現(xiàn)部分應(yīng)答或完全應(yīng)答，更重要的是，有4例患者應(yīng)答超過12個(gè)月。研究數(shù)據(jù)令人振奮，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑介導(dǎo)免疫治療在肝癌治療中的有效性，但是尚需要更大型的臨床研究驗(yàn)證。

2.5 免疫聯(lián)合治療 免疫治療可以聯(lián)合使用于腫瘤的治療，例如免疫檢查點(diǎn)PD-1與CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和LAG-3抑制劑的聯(lián)合使用等，在HCC中的應(yīng)用也將會(huì)有更多的研究報(bào)道。另外，免疫治療也能夠與外科手術(shù)、局部治療和分子靶向治療等聯(lián)合使用，進(jìn)一步激發(fā)抗腫瘤免疫。單獨(dú)化療對(duì)腫瘤不一定有效，但是化療可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，阻斷腫瘤誘導(dǎo)的免疫逃逸［48］，例如降低免疫抑制細(xì)胞如MDSCs和Tregs的數(shù)量，因此可以作為免疫治療的輔助治療。在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移模型中，Oxaliplatin聯(lián)合腺病毒介導(dǎo)的肝內(nèi)IL-12表達(dá)明顯提高了抗腫瘤應(yīng)答反應(yīng)。酪氨酸激酶抑制劑如索拉非尼聯(lián)合免疫治療是否有效目前還不明確。

3 免疫治療面臨的挑戰(zhàn)和前景

免疫治療是目前進(jìn)展期腫瘤最有前景的治療策略之一，但是仍然面臨種種挑戰(zhàn)。首先，免疫治療缺乏有效的療效預(yù)測(cè)分子標(biāo)志物，不能很好地確定哪些患者能從治療中受益；另外，雖然幾種免疫治療均表現(xiàn)了其可行性和安全性，但其抗腫瘤活性尚不充分，聯(lián)合其他免疫治療或傳統(tǒng)的化療、放療等方法，可能會(huì)增加對(duì)免疫治療的應(yīng)答，因此須要研究哪種聯(lián)合治療方案更為有效。另外一個(gè)亟須解決的重要問題是腫瘤對(duì)免疫治療的療效目前很難評(píng)估，還沒有標(biāo)準(zhǔn)用以充分評(píng)估免疫治療的療效。由于免疫治療的療效滯后，目前既有的2種HCC應(yīng)答評(píng)估工具：實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors， RECIST）和 mRECIST（modified RECIST）在免疫治療中并不適用。以上問題的解決將有利于促進(jìn)這種方法在HCC中的應(yīng)用，全面實(shí)現(xiàn)其療效。

4 小 結(jié)

免疫治療很有可能作為一種革命性的治療手段而載入腫瘤治療歷程。以檢查點(diǎn)抑制、DCs疫苗和CAR-T細(xì)胞療法為代表的免疫療法已被應(yīng)用于數(shù)千名侵襲性晚期肺癌、皮膚癌以及各種白血病和淋巴腫瘤患者中，其中不乏患者被“徹底治愈”。美國(guó)食品及藥品管理局有望在不久的將來，批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞療法在臨床中廣泛使用。免疫療法在肝癌中的應(yīng)用更是處于初級(jí)階段，我們還有更長(zhǎng)的路要走，更加合理地選擇免疫治療，將會(huì)給患者帶來更多的希望和機(jī)會(huì)。

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（2016-06-06 收稿 2016-07-05 修回）

（責(zé)任編委 李 軍 本文編輯 盧福昱）

Current status and challenges of immunotherapy in hepatocellular carcinoma

QU Jian-hui， ZHANG Cui-hong， LI Ruo-ran， LU Yin-ying*Center of Therapeutic Research for Liver Cancer， 302 Military Hospital of China， Beijing 100039， China *Corresponding author， E-mail: luyinying1973@163.com

Tumor immunotherapy is a promising， novel treatment strategy that may lead to improvements in both treatmentassociated toxicity and outcome. The key point for tumor immunotherapy is to inhibit immune checkpoint，overcome tumor immune escape and reconstruct anti-tumor immune mechanism. For hepatocellular carcinoma （HCC）， immunotherapy is still in an early stage of development. Immunotherapy， alone or in combination with other therapy methods， might provide an effective control of tumor cell growth. However， the overall therapeutic efficacy is still limited. Here， this review summarized current status and challenges of immunotherapy in hepatocellular carcinoma by combination of its progress of research and application.

carcinoma， hepatocellular； immune system； immunotherapy

·論 著·

［中國(guó)圖書資料分類號(hào)］ R735.7； R457.2 A

1007-8134（2016）04-0193-06

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.04.001

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81470865）；解放軍第三〇二醫(yī)院院長(zhǎng)創(chuàng)新基金課題（KJGG2015003）；

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院肝臟腫瘤診療與研究中心（曲建慧、張翠紅、李若然、陸蔭英）

陸蔭英，E-mail: luyinying1973@163.com