陳奕

[摘要] 目的 對非瓣膜性房顫患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯預(yù)防卒中和栓塞，觀察達(dá)比加群酯的有效性和安全性。方法 回顧性分析2012年4 月～2013年12月收入我院心內(nèi)科的非瓣膜性房顫患者259例，其中觀察組125例和對照組134例，觀察組予達(dá)比加群酯抗凝，對照組予華法林抗凝。觀察腦卒中、栓塞或血栓形成、心血管事件死亡以及出血的發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組患者腦卒中（14.4%）、栓塞或血栓形成（8.8%）、心血管事件死亡（2.4%）、出血（5.6%）均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 達(dá)比加群酯在預(yù)防腦卒中和血栓形成以及降低出血風(fēng)險方面均優(yōu)于調(diào)整劑量的華法林，具有較好的有效性和安全性。

[關(guān)鍵詞] 達(dá)比加群酯；非瓣膜性房顫；新型口服抗凝劑

[中圖分類號] R541.75[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B[文章編號] 1673-9701（2014）19-0133-02

The observation of efficacy and safety of dabigatran in treatment for anticoagulation in patients with non-valvular atrial fibrillation

CHEN Yi

Department of Cardiovescular, Guangdong Tongjiang Hospital, Foshan 528300,China

[Abstract] Objective To observe efficacy and safety in patients with non-valvular atrial fibrillation on the application of dabigatran. Methods 259 cases of patients with non-valvular atrial fibrillation from April 2012 to December 2013 were retrospectively analyzed，included observation group （n=125） and control group（n=134）， observation group were given treatment of dabigatran，control group were given warfarin.The incidence of stroke，thrombosis，death and bleeding were observed. Results The incidence of cerebral stroke（14.4%），thrombosis（8.8%）， death due to cardiovascular events（2.4%） and bleeding（5.6%） in observation group were significantly lower than the control group. Conclusion Dabigatran can effectively decrease the incidence of stroke and bleeding in patients with non-valvular atrial fibrillation，has better efficacy and safety than warfarin.

[Key words] Dabigatran；Non-valvular atrial fibrillation；Novel oral anticoagulants

心房顫動（atrial fibrillation， AF）是臨床最常見的一種心律失常[1]，而房顫的致死和致殘風(fēng)險主要來源于腦卒中及系統(tǒng)性栓塞等并發(fā)癥[2]。傳統(tǒng)上采取華法林（warfarin）用于房顫患者的抗凝治療，但仍存在需要頻繁監(jiān)測凝血指標(biāo)、增加出血風(fēng)險、血藥濃度受多種食物和藥物等影響和患者依從性差等局限[3]。達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate）是一種新型非肽類直接凝血酶原抑制劑[4]，2010獲得美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)，用于非瓣膜性心房顫動患者的抗凝治療[5]。本研究對2012年4 月～2013年12月收入我院心內(nèi)科進(jìn)行抗凝治療的非瓣膜性房顫患者進(jìn)行回顧性分析，并觀察達(dá)比加群酯臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2012年4 月～2013年12月收入我院心內(nèi)科的非瓣膜性房顫患者259例，排除先天性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肝功能異常者及肌酐清除率小于15 mL/min或透析患者。分為觀察組125例和對照組134例，觀察組予達(dá)比加群酯（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號H20130165）抗凝，對照組予華法林（上海信誼藥廠有限公司，批號H31022123）抗凝，兩組在性別、年齡、病程、CHAS 2DS2-VASc評分方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

1.2 治療方法

當(dāng)觀察組患者肌酐清除率＞30 mL/min，口服達(dá)比加群酯的劑量為每次150 mg，每日2次，進(jìn)食或空腹均可;當(dāng)患者的肌酐清除率為（15～30） mL/min時，口服劑量75 mg，每日兩次;服用時應(yīng)整吞膠囊，不可咀嚼、掰開或壓碎，如果患者漏服一次，應(yīng)在當(dāng)天盡快補服;如果在下次服藥前 6 h內(nèi)未服用則不再補服，不可在下次服藥時加倍劑量彌補[6]。對照組采取調(diào)整劑量的華法林治療，即每3天測一次國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），維持INR在2～3之間[7]。

1.3 觀察指標(biāo)

包括腦卒中、栓塞或血栓形成、心血管事件死亡以及出血的發(fā)生率，其中腦卒中包括出血性和缺血性腦卒中，出血包括顱內(nèi)出血和胃腸道出血。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)， 計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)的比較方法采用獨立樣本的t檢驗，計數(shù)資料的比較方法采用卡方檢驗，以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組患者腦卒中（14.4%）、栓塞或血栓形成（8.8%）、心血管事件死亡（2.4%）、出血（5.6%）均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組的臨床有效性和安全性對比（n，%）

3討論

心房顫動是最常見的持續(xù)性心律失常之一，房顫患者發(fā)生腦卒中或血栓形成的幾率為正常人的5~7倍[8]、因此抗凝治療對CHAS2DS2-VASc評分≥2分的房顫患者降低房顫卒中風(fēng)險必不可少[9]。2010年10月新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于房顫患者的抗凝治療，達(dá)比加群酯為高選擇性的直接凝血酶原抑制劑，其可以競爭性結(jié)合凝血酶與纖維蛋白的結(jié)合位點，防止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而阻斷凝血機(jī)制的瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟以及血栓的形成[10]，其80%以原型經(jīng)腎臟排出，20%經(jīng)肝臟以膽汁形式排出，相對于傳統(tǒng)抗凝藥物華法林，具有無需定期檢測、依從性高的優(yōu)點[11]。

endprint

RE-LY試驗[12]是一項入選18 113例房顫患者的非劣性隨機(jī)試驗，旨在比較100 mg和150 mg的達(dá)比加群酯與調(diào)整劑量的華法林的抗凝效應(yīng)，結(jié)果表明，達(dá)比加群酯150 mg組在減少房顫相關(guān)卒中及系統(tǒng)性栓塞的效應(yīng)優(yōu)于調(diào)整劑量的華法林，可使腦卒中及系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率下降34%，而大出血相關(guān)風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異，同時達(dá)比加群酯110 mg的抗凝效應(yīng)也不劣于調(diào)整劑量的華法林，但是大出血危險與華法林相比顯著降低。

本研究發(fā)現(xiàn)使用根據(jù)房顫患者肌酐清除率調(diào)整劑量的達(dá)比加群酯在預(yù)防腦卒中和血栓形成以及降低出血風(fēng)險方面均優(yōu)于調(diào)整劑量的華法林，具有較好的有效性和安全性。但是達(dá)比加群酯的廣泛應(yīng)用也存在一些問題，首先新型抗凝制劑目前沒有有效的拮抗劑，存在緊急情況下無法逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)的隱患；而且對于人工瓣膜置換和瓣膜修補術(shù)后患者的應(yīng)用缺乏進(jìn)一步的臨床證據(jù)；最后達(dá)比加群酯的藥物價格過高，影響患者的應(yīng)用。

總之，雖然達(dá)比加群酯有不劣于華法林的抗凝作用，其廣泛應(yīng)用仍需要進(jìn)一步的評估和發(fā)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1]魏永燕，湯日波. 達(dá)比加群酯酯在心房顫動抗凝治療中的研究進(jìn)展[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（5）：683-685.

[2]蔡美蓮. 房顫的治療進(jìn)展[J]. 當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，4：24-27.

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[5]Wallentin L， Yusuf S， Ezekowitz MD， et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation： An analysis of the RE-LY trial[J]. The Lancet， 2010， 376（9745）：975-983.

[6]呂超君，譚初兵，周植星，等. 新型口服抗凝藥達(dá)比加群酯[J]. 中國新藥與臨床雜志，2012，3：113-116.

[7]Wann L S， Curtis AB， Ellenbogen K A， et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation（update on Dabigatran）： A Report of the American College of Cardiology Foundation Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Journal of the American College of Cardiology， 2011，57（11）： 1330-1337.

[8]張國瑞. 心房顫動患者的抗凝治療[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（3）：320-323.

[9]劉英明，楊曄，李田昌. 口服抗凝藥物預(yù)防心房顫動患者腦卒中的研究進(jìn)展[J]. 中國心血管雜志，2012，17（3）：231-233.

[10]田力，楊艷敏. 新型口服抗凝藥與心房顫動的抗凝治療[J].中國新藥雜志，2012，15：1756-1759，1773.

[11]張輝，盧新政. 2011年歐洲高血壓學(xué)會與抗栓工作組關(guān)于高血壓與心房顫動的專家報告要點[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（5）：596-600.

[12]Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. New England Journal of Medicine， 2009， 361（12）： 1139-1151.

（收稿日期：2014-01-26）

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RE-LY試驗[12]是一項入選18 113例房顫患者的非劣性隨機(jī)試驗，旨在比較100 mg和150 mg的達(dá)比加群酯與調(diào)整劑量的華法林的抗凝效應(yīng)，結(jié)果表明，達(dá)比加群酯150 mg組在減少房顫相關(guān)卒中及系統(tǒng)性栓塞的效應(yīng)優(yōu)于調(diào)整劑量的華法林，可使腦卒中及系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率下降34%，而大出血相關(guān)風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異，同時達(dá)比加群酯110 mg的抗凝效應(yīng)也不劣于調(diào)整劑量的華法林，但是大出血危險與華法林相比顯著降低。

本研究發(fā)現(xiàn)使用根據(jù)房顫患者肌酐清除率調(diào)整劑量的達(dá)比加群酯在預(yù)防腦卒中和血栓形成以及降低出血風(fēng)險方面均優(yōu)于調(diào)整劑量的華法林，具有較好的有效性和安全性。但是達(dá)比加群酯的廣泛應(yīng)用也存在一些問題，首先新型抗凝制劑目前沒有有效的拮抗劑，存在緊急情況下無法逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)的隱患；而且對于人工瓣膜置換和瓣膜修補術(shù)后患者的應(yīng)用缺乏進(jìn)一步的臨床證據(jù)；最后達(dá)比加群酯的藥物價格過高，影響患者的應(yīng)用。

總之，雖然達(dá)比加群酯有不劣于華法林的抗凝作用，其廣泛應(yīng)用仍需要進(jìn)一步的評估和發(fā)展。

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[12]Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. New England Journal of Medicine， 2009， 361（12）： 1139-1151.

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本研究發(fā)現(xiàn)使用根據(jù)房顫患者肌酐清除率調(diào)整劑量的達(dá)比加群酯在預(yù)防腦卒中和血栓形成以及降低出血風(fēng)險方面均優(yōu)于調(diào)整劑量的華法林，具有較好的有效性和安全性。但是達(dá)比加群酯的廣泛應(yīng)用也存在一些問題，首先新型抗凝制劑目前沒有有效的拮抗劑，存在緊急情況下無法逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)的隱患；而且對于人工瓣膜置換和瓣膜修補術(shù)后患者的應(yīng)用缺乏進(jìn)一步的臨床證據(jù)；最后達(dá)比加群酯的藥物價格過高，影響患者的應(yīng)用。

總之，雖然達(dá)比加群酯有不劣于華法林的抗凝作用，其廣泛應(yīng)用仍需要進(jìn)一步的評估和發(fā)展。

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[4]吳桂榮. 房顫患者腦卒中的二級預(yù)防——馬長生訪談[J]. 中華腦血管病雜志（電子版），2012，6（1）：43-47.

[5]Wallentin L， Yusuf S， Ezekowitz MD， et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation： An analysis of the RE-LY trial[J]. The Lancet， 2010， 376（9745）：975-983.

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[8]張國瑞. 心房顫動患者的抗凝治療[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（3）：320-323.

[9]劉英明，楊曄，李田昌. 口服抗凝藥物預(yù)防心房顫動患者腦卒中的研究進(jìn)展[J]. 中國心血管雜志，2012，17（3）：231-233.

[10]田力，楊艷敏. 新型口服抗凝藥與心房顫動的抗凝治療[J].中國新藥雜志，2012，15：1756-1759，1773.

[11]張輝，盧新政. 2011年歐洲高血壓學(xué)會與抗栓工作組關(guān)于高血壓與心房顫動的專家報告要點[J]. 心血管病學(xué)進(jìn)展，2012，33（5）：596-600.

[12]Connolly SJ， Ezekowitz MD， Yusuf S， et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. New England Journal of Medicine， 2009， 361（12）： 1139-1151.

（收稿日期：2014-01-26）

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