梁 碩，李超英

(長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春130117)

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舌下給藥研究進(jìn)展

梁 碩，李超英*

(長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春130117)

目前，舌下給藥途徑的主要?jiǎng)┬陀猩嘞缕?、滴丸、溶液制劑、栓劑等，具有吸收迅速、避免首過效應(yīng)、生物利用度高、用藥方便、患者依從性好等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用于防治疼痛和心臟等急癥疾病，具有速效和高效的作用。

舌下給藥；劑型；速釋；研究進(jìn)展

舌下給藥是近年來發(fā)展較快的非胃腸道給藥途徑，該給藥途徑的優(yōu)點(diǎn)：1)通過舌下和頰部等毛細(xì)血管，經(jīng)頸靜脈和上腔靜脈直接流入心臟進(jìn)入全身血液循環(huán)，不受肝腸首過效應(yīng)的影響，從而提高生物利用度；2)藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，可以避免被胃腸道中的酸和酶分解破壞，保持藥效；3)服用方便，患者依從性較好；4)藥物釋放快，起效快，可迅速達(dá)到治療效果；適用于需要快速而且比較緊急的疾病。例如，心絞痛患者，在使用硝酸甘油舌下片后，幾分鐘內(nèi)即可見效。

1 舌下給藥的劑型及制備方法

目前，舌下給藥劑型有傳統(tǒng)劑型、新劑型和新技術(shù)應(yīng)用，主要有舌下片、滴丸和溶液制劑等。

1．1 舌下片 舌下片是一種將藥片置于舌下，無需用水送服，藥物快速溶化，經(jīng)舌下黏膜吸收發(fā)揮全身作用。舌下片制劑藥物和輔料應(yīng)易溶，化藥居多，中藥制劑較少。吳亞利等[1]研制的枸櫞酸西地那非速崩舌下片，采用薄荷醇、樟腦、麝香草酚為升華劑，以碳酸氫銨為致孔劑，制備成型的片劑在60 ℃下真空干燥除去致孔劑，藥片孔隙率明顯提高，選擇口感較好的甘露醇為填充劑，制備的舌下片達(dá)到快速崩解、快速釋放的目的。尼莫地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，具有擴(kuò)血管和抗缺血作用，是目前腦血管疾病治療的首選藥物之一，但該藥物存在兩個(gè)主要問題：溶解性差、溶出速度慢，存在嚴(yán)重首過效應(yīng)、生物利用度低。蘇衛(wèi)等[2]結(jié)合固體自微乳化給藥系統(tǒng)[3-4]和舌下黏膜給藥系統(tǒng)的兩種優(yōu)勢(shì)，研制尼莫地平固體自微乳化舌下速溶片，達(dá)到促進(jìn)藥物快速溶解、釋放和吸收，避免了首過效應(yīng)，提高藥物生物利用度。 目前，舌下片制劑輔料主要有交聯(lián)聚維酮(PVPP-XL10)、聚維酮(PVP-K30)、羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、微粉硅膠、阿司帕坦等[1]。其制備方法有粉末直接壓片法、濕法制粒法、冷凍干燥法、噴霧干燥法等。

1．2 滴丸 滴丸劑指固體或液體藥物與適當(dāng)物質(zhì)加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝而制成的小丸狀制劑，具有速效、高效、長(zhǎng)效的優(yōu)勢(shì)，一般含服5～15 min就能起效，最多不超過30 min，制備工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高，使藥物高濃度到達(dá)靶器官，迅速起效。滴丸種類有速效高效滴丸劑、緩釋控釋滴丸、溶液滴丸、包衣滴丸、脂質(zhì)體滴丸、腸溶衣滴丸等。復(fù)方丹參滴丸的主要成分為丹參素、三七和冰片，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療冠心病、高血壓、心臟病和糖尿病等。邢強(qiáng)[5]將阿司匹林和復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行對(duì)比治療冠心病，復(fù)方丹參滴丸組總效率明顯高于阿司匹林組，可以有效緩解胸悶、降低心絞痛發(fā)作次數(shù)，具有良好的臨床效果。范國(guó)穎等[6]采用復(fù)方丹參滴丸治療高血壓、心臟病，顯著擴(kuò)張血管、降低血管阻力、抑制血小板活化作用，不僅有效改善患者心功能，又進(jìn)一步控制患者血壓水平。史麗等[7]將單獨(dú)服用阿伐他汀鈣與復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用阿伐他汀鈣治療2型糖尿病伴頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而進(jìn)行對(duì)比，復(fù)方丹參滴丸聯(lián)用阿伐他汀鈣組可以有效調(diào)節(jié)患者的脂質(zhì)代謝，降低患者的雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和雙側(cè)頸總動(dòng)脈平均內(nèi)徑，改善頸動(dòng)脈血流情況，對(duì)治療2型糖尿病具有明顯干預(yù)作用，效果顯著。

1．3 其他

1．3．1 溶液制劑 驚厥是兒科臨床常見急癥。包克珍等[8]舌下給藥方法是：一次性注射器抽取適量安定藥液，去掉針頭將注射器乳頭置于舌下后注入。小兒驚厥發(fā)作需防止舌咬傷，撬開牙關(guān)置牙墊即可同時(shí)注入舌下。舌下給藥治療兒科驚厥臨床應(yīng)用方便安全，止驚快速有效，值得臨床推廣。中藥制劑用于舌下給藥治療效果同樣顯著。郭丹泵等[9]采用舌下給藥中藥湯劑合并靜脈用藥治療高血壓、腦出血急性患者50例，無1例因舌下給藥中藥制劑出現(xiàn)不良反應(yīng)而中斷治療，操作簡(jiǎn)便，吸收迅速，更好的控制了病情，明顯改善意識(shí)障礙、失語(yǔ)，有助于神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)，降低病死率、致殘率，很大程度提高患者生活質(zhì)量，為搶救此類患者提供了一種新方法。

1．3．2 栓劑 王奇年[10]采用舌下含服卡孕栓預(yù)防宮縮弛緩所引起的產(chǎn)后出血，使用后，未出現(xiàn)血壓升高、惡心等不良反應(yīng)，而且舌下含服的卡孕栓通過舌下靜脈迅速吸收起到促進(jìn)子宮收縮作用，比經(jīng)直腸、陰道給藥起效時(shí)間更短、安全、簡(jiǎn)便，具有良好的應(yīng)用前景。樊新星等[11]采用舌下含服卡前列甲酯栓預(yù)防產(chǎn)后出血，效果與陰道相似，但更方便安全，其效果優(yōu)于縮宮素。

1．4 不同給藥途徑對(duì)比 舌下給藥途徑明顯優(yōu)于一些其他給藥途徑。朱艷麗[12]將硝酸甘油舌下含服和噴霧吸入治療穩(wěn)定型心絞痛進(jìn)行了對(duì)比，由于舌下給藥途徑對(duì)硝酸甘油類藥物吸收顯著，不經(jīng)腸壁和肝的首過效應(yīng)而迅速直接進(jìn)入體循環(huán)，半衰期短；而噴霧給藥進(jìn)入血液的藥量差異性大，半衰期較長(zhǎng)，表明舌下含服優(yōu)于噴霧給藥，能早期控制心絞痛臨床癥狀。

2 藥效動(dòng)力學(xué)及常用疾病

舌下給藥制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于心腦血管藥物、鎮(zhèn)痛藥物、兒科藥物、婦科藥物等，在各科各種疾病中得到了很好的應(yīng)用，并且在防治疾病上發(fā)揮著不可替代的作用。

2．1 急癥 急癥治療需迅速解除病癥，一般來說肌肉注射或靜脈給藥是急救的首選方法，但肌肉注射或靜脈注射如果處理不當(dāng)易產(chǎn)生全身性或局部性的感染，也會(huì)引起注射部位疼痛及刺激，并且需要有醫(yī)護(hù)人員操作，應(yīng)用上受到一定的醫(yī)療限制，不適用于醫(yī)院外發(fā)病的患者。舌下給藥有方便、吸收迅速等特點(diǎn)，可用于急癥的治療。通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，患者舌下含服硝苯吡啶腹痛可在幾分鐘內(nèi)明顯減輕，用于治療急性胃腸道系統(tǒng)的痙攣性疼痛，可以代替肌肉注射或靜脈注射。

2．2 心腦血管疾病 心腦血管疾病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，具有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點(diǎn)。目前，開展了普通片劑改為舌下片的研究。盛芳芳等[13]將舒胸片改為舒胸舌下片，在臨床上更好的治療冠心病、心絞痛、心律失常等疾病。

2．3 鎮(zhèn)痛及抗腫瘤 癌性疼痛是腫瘤患者中最常見的癥狀。鹽酸丁丙諾啡舌下片[14-15]可有效緩解癌癥帶來的痛苦。鹽酸二氫埃托啡舌下片[16]鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的500～1 000倍。牛蒡子苷元是由牛蒡子中提取的木質(zhì)素類化合物，具有抗菌、抗腫瘤等藥理作用，在臨床應(yīng)用前的藥代動(dòng)力學(xué)研究中，牛蒡子苷元的口服給藥及微乳制劑生物利用度極低。薛芳喜等[17]對(duì)牛蒡子苷元舌下片口腔黏膜進(jìn)行了刺激性實(shí)驗(yàn)，金黃地鼠正常及破損口腔黏膜均無明顯刺激作用，絕對(duì)生物利用度可達(dá)到70%以上，因此，開展牛蒡子苷元舌下片研究。

2．4 失眠 2011年11月23日美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)酒石酸唑吡坦舌下片[18]用于治療半夜醒后難以再入眠的失眠病癥，該藥是 FDA 批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療此種適應(yīng)癥的藥物。此藥的應(yīng)用能有效的改善失眠患者的睡眠質(zhì)量，從而提高生活質(zhì)量。

2．5 兒科 在患兒進(jìn)行視網(wǎng)膜病變[19]眼底檢查術(shù)時(shí)采用七氟醚吸入全麻，阿托品舌下給藥是小兒全麻常用的麻醉前用藥，可以減少呼吸道分泌物，抑制反射性心動(dòng)過緩。

2．6 婦科 產(chǎn)后出血是分娩期嚴(yán)重的并發(fā)癥，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的四大原因之一。張春偉[20]采用卡前列甲脂栓組、米索前列腺醇舌下給藥組與卡前列甲脂栓聯(lián)用米索前列腺醇舌下給藥組預(yù)防產(chǎn)后出血，研究結(jié)果表明，術(shù)后2 h和24 h內(nèi)的出血量有顯著減少，與兩種藥物的單獨(dú)使用相比，聯(lián)用的效果更為顯著，使用后可以有效促進(jìn)子宮收縮，降低產(chǎn)后出血量，能夠較好的預(yù)防產(chǎn)后出血，不良反應(yīng)少，安全性高。

3 展望

近年來，舌下給藥及其劑型不斷發(fā)展，引起人們的重視，其優(yōu)點(diǎn)也不斷被人們認(rèn)可。舌下給藥通過口腔黏膜被釋放和吸收進(jìn)入體內(nèi)，避免了胃腸道及肝臟首過效應(yīng)，提高了藥物生物利用度，患者的依從性較好，服用方便，避免了其他速釋制劑，如肌肉注射或靜脈注射的醫(yī)療限制。舌下片、滴丸以及不斷增加的新劑型在臨床上應(yīng)用廣泛，適用人群不斷增加，對(duì)于治療急癥、兒科、婦科等疾病發(fā)揮著積極的作用。將口服給藥、靜脈注射給藥等途徑改變?yōu)樯嘞陆o藥途徑具有良好的應(yīng)用前景。但是，舌下給藥制劑的制備工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)有待進(jìn)一步的深入和完善，局部刺激性研究有待加強(qiáng)。目前，舌下給藥途徑的化藥居多，中藥制劑較少，應(yīng)開展中藥制劑舌下給藥途徑的研究。

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Research progress of tongue delivery

LIANG Shuo,LI Chaoying*

(Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)

At present,the main dosage forms of the drug delivery route under the tongue are under the tongue tablets,dropping pills and so on that have the characteristics of rapid absorption,avoid the first over effect,high bioavailability,convenient use,good patient compliance and so on.It is used in the prevention and treatment of pain and heart disease,such as acute disease,with quick acting and effective.

under tongue to medicine;dosage form;quick release;research progress

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.06.073

吉林省醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展引導(dǎo)項(xiàng)目(201603066YY)。

梁 碩(1991-)，女，碩士研究生，主要從事藥物分析與檢驗(yàn)。

R452

A

2095-6258(2016)06-1309-03

輯：張海洋

2016-09-11)

*通信作者：李超英，女，教授，博士研究生導(dǎo)師，電話-13504417829，電子信箱-chaoying_li@126.com