福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

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藥物臨床試驗(yàn)檔案的基本特征及其意義*

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

吳錦藝

該文根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)檔案管理的要求，深入闡述了藥物臨床試驗(yàn)檔案的基本特征，并從申辦方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究者及受試者等角度分析了藥物臨床試驗(yàn)檔案的作用和意義，為提高人們對(duì)藥物臨床試驗(yàn)檔案的認(rèn)識(shí)起到積極的促進(jìn)作用。

藥物臨床試驗(yàn) 檔案管理 特征 意義

藥物臨床試驗(yàn)檔案是在藥物臨床試驗(yàn)活動(dòng)過程中產(chǎn)生的所有文件資料，包括圖紙、圖表、文字資料、計(jì)算材料、照片、光盤、音像等。藥物臨床試驗(yàn)檔案資料記錄了藥物臨床試驗(yàn)的全過程，是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施的有效證明材料，是申辦方（發(fā)起一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，并對(duì)該試驗(yàn)的啟動(dòng)、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)查負(fù)責(zé)的公司、機(jī)構(gòu)或組織）進(jìn)行新藥審批的關(guān)鍵資料，是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局現(xiàn)場(chǎng)資格認(rèn)定復(fù)核檢查的重要資料[1]。因此，臨床試驗(yàn)檔案資料在藥物臨床試驗(yàn)中具有舉足輕重的作用。

1 藥物臨床試驗(yàn)檔案的特征

藥物臨床試驗(yàn)是任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性[2]。藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目研究周期長(zhǎng)，關(guān)系到受試者的安全和權(quán)益，是申辦方進(jìn)行新藥審批的必經(jīng)階段。因此，與其他檔案相比，藥物臨床試驗(yàn)檔案具有以下特殊性：

1.1 復(fù)雜性

藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是個(gè)龐大而系統(tǒng)的工程，一般開展一個(gè)項(xiàng)目要耗時(shí)3～5年的時(shí)間，而且“沒有記錄，就沒有發(fā)生”是臨床試驗(yàn)過程中需要把握的一個(gè)重要原則，試驗(yàn)的每個(gè)細(xì)節(jié)都要有書面的文字記錄，這就決定了在藥物臨床試驗(yàn)各個(gè)階段（包括臨床試驗(yàn)前、過程中、結(jié)束時(shí)）需保存的原始資料的復(fù)雜性。從試驗(yàn)前的各類批件、各方資質(zhì)證明材料、實(shí)驗(yàn)室證明材料、研究者相關(guān)材料、研究者手冊(cè)、試驗(yàn)方案、知情同意書、CRF、藥檢報(bào)告等到試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的各類材料的更新、知情同意書（簽署）、檢查報(bào)告、藥物發(fā)放及回收記錄、門診或住院病歷記錄、已填寫的CRF等到最后結(jié)束時(shí)的藥物退回及銷毀證明、分中心小結(jié)表、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告、總結(jié)報(bào)告等原始資料都要完整地保存在藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檔案室。

1.2 多樣性

近年來，隨著網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)在藥物臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用（如IVRS或IWRS系統(tǒng)及eCRF在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用）以及藥物臨床試驗(yàn)逐步向國(guó)際接軌，同時(shí)，我國(guó)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的要求越來越高，藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展迅速，國(guó)際多中心的項(xiàng)目越來越多，這導(dǎo)致藥物臨床試驗(yàn)檔案資料由單一性向多樣性轉(zhuǎn)變，檔案資料除最早的文字資料外，還包括圖紙、圖表、圖譜、檢查報(bào)告、照片、音像、光盤、U盤等材料，國(guó)際多中心的項(xiàng)目不僅要求保存中文版的材料，還要求保存一份英文版本的紙質(zhì)材料[3]。

1.3 保密性

藥物臨床試驗(yàn)中所有臨床前申辦方提供的新處方、制劑工藝等有技術(shù)含量的內(nèi)容以及實(shí)驗(yàn)過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)資料均涉及申辦者的利益，所有權(quán)歸申辦者所有，受試者參加臨床試驗(yàn)及在試驗(yàn)中的個(gè)人資料及數(shù)據(jù)均屬保密內(nèi)容，因此藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有責(zé)任為申辦者嚴(yán)守商業(yè)機(jī)密，為受試者的個(gè)人信息保密；研究者若公開發(fā)表臨床試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)對(duì)受試者的身份保密；所有臨床試驗(yàn)參加人員未經(jīng)允許不得泄露臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息；除參與本項(xiàng)研究的研究者、合作研究者、申辦者委派的工作人員、本院機(jī)構(gòu)辦公室管理人員、本院倫理委員會(huì)相關(guān)人員及藥物監(jiān)督管理部門的視察、檢查人員外，其他人員不應(yīng)接觸此類文件[4]。

1.4 專業(yè)性

臨床試驗(yàn)（Clinical Trial）是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。藥物臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗(yàn)是初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)是治療作用的評(píng)價(jià)階段，目的是評(píng)價(jià)藥物對(duì)受試者的治療作用和安全性，最終為藥物獲得注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)；Ⅳ期臨床試驗(yàn)是新藥上市后監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)藥物在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等[5]。藥物臨床試驗(yàn)全過程都需要統(tǒng)計(jì)人員參與，它包括了藥學(xué)、臨床學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科知識(shí)，藥物臨床試驗(yàn)是多學(xué)科綜合的、專業(yè)性強(qiáng)的綜合性學(xué)科，不僅要求檔案管理員具有檔案管理相關(guān)知識(shí)，還要具備一定的藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)專業(yè)知識(shí)，只有這樣才能準(zhǔn)確地判斷藥物臨床試驗(yàn)文件資料，才能做好材料的分類管理，完整保存臨床試驗(yàn)文件，從而做好藥物臨床試驗(yàn)檔案管理工作。

1.5 時(shí)效性

與科技檔案一樣，藥物臨床試驗(yàn)檔案具有很強(qiáng)的時(shí)效性。同類藥物的臨床試驗(yàn)有可能其他申辦方也在同時(shí)開展，新藥層出不窮，而且信息化時(shí)代知識(shí)更新快，這就導(dǎo)致了藥物臨床試驗(yàn)檔案在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用的特性。藥物臨床試驗(yàn)檔案對(duì)申辦方的有用性是有時(shí)限的，在一定時(shí)期內(nèi)對(duì)利用者是有價(jià)值的，其利用價(jià)值與時(shí)間成反比，時(shí)間越長(zhǎng)，其創(chuàng)新性就越低，超過一定時(shí)間限制后，其利用價(jià)值就會(huì)降低或喪失。

2 藥物臨床試驗(yàn)檔案的作用及意義

2.1 藥物臨床試驗(yàn)檔案是申辦方藥物申報(bào)注冊(cè)上市的原始 證明

申辦方藥物申報(bào)注冊(cè)上市前必須完成Ⅰ～Ⅲ期的臨床試驗(yàn)，藥物上市前的臨床試驗(yàn)是對(duì)藥物的有效性、安全性進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)的過程，是新藥開發(fā)的重要環(huán)節(jié)。申辦方在申報(bào)注冊(cè)中所提供的重要資料包括國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述、臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案、臨床研究者手冊(cè)、知情同意書、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件、臨床試驗(yàn)報(bào)告等都是在臨床試驗(yàn)過程中產(chǎn)出的。藥物臨床試驗(yàn)歸檔資料記錄了藥物臨床試驗(yàn)的全過程，是申辦方藥物申報(bào)注冊(cè)上市的原始證明，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局對(duì)新藥審批前，要組織專家對(duì)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行核查，因此藥物臨床試驗(yàn)資料的真實(shí)性、完整性、規(guī)范性將直接影響到申辦方的新藥注冊(cè)上市。

2.2 藥物臨床試驗(yàn)檔案是醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要材料

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局每三年（新的征求意見稿為五年）要對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)復(fù)核檢查，并對(duì)新申報(bào)的機(jī)構(gòu)或?qū)I(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)資格認(rèn)定。CFDA頒布的《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查標(biāo)準(zhǔn)》以試驗(yàn)項(xiàng)目的檢查為主要內(nèi)容，試驗(yàn)項(xiàng)目的檢查標(biāo)準(zhǔn)主要從臨床試驗(yàn)前藥物臨床試驗(yàn)方案、知情同意、臨床試驗(yàn)實(shí)施、試驗(yàn)記錄、不良事件和嚴(yán)重不良事件、試驗(yàn)用藥物管理、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析、總結(jié)報(bào)告等方面進(jìn)行考核。臨床試驗(yàn)項(xiàng)目評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的考核是通過對(duì)臨床試驗(yàn)過程中形成的檔案進(jìn)行核查。通過對(duì)臨床試驗(yàn)檔案的核對(duì)，可以評(píng)價(jià)藥物臨床試驗(yàn)的過程是否遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的原則，試驗(yàn)質(zhì)量是否可控可信，所得結(jié)果是否科學(xué)可靠。如發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重問題，將直接影響到醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)資格認(rèn)定的現(xiàn)場(chǎng)檢查。

2.3 藥物臨床試驗(yàn)檔案是研究者的第一手科研素材

藥物臨床試驗(yàn)本身就是一項(xiàng)科學(xué)研究，藥物臨床試驗(yàn)一般要求多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)方案是由各中心主要研究者經(jīng)過充分討論確定下來的，而且目前國(guó)際多中心的項(xiàng)目越來越多，方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性逐步向國(guó)際接軌。藥物臨床試驗(yàn)檔案記錄了包括受試者的基本信息、既往史、用藥史、現(xiàn)病史、各種檢查結(jié)果（包括實(shí)驗(yàn)室檢查、影響學(xué)檢查等）、藥物治療情況、每次隨訪的體格檢查數(shù)據(jù)、不良事件、嚴(yán)重不良事件、合并用藥情況等貫穿臨床試驗(yàn)全過程的所有數(shù)據(jù)，因此藥物臨床試驗(yàn)檔案是研究者開展臨床研究的第一手科研素材。

2.4 藥物臨床試驗(yàn)檔案是保護(hù)受試者權(quán)益和安全的有效證明

倫理委員會(huì)材料和知情同意書是保護(hù)受試者權(quán)益和安全的主要措施[2]，也是藥物臨床試驗(yàn)檔案的重要組成部分。倫理委員會(huì)的材料方面，從臨床試驗(yàn)檔案資料中查看項(xiàng)目是否通過倫理委員會(huì)審批、是否有年度跟蹤審查、新的安全性信息及新的研究方案、知情同意書是否經(jīng)過倫理審查、對(duì)于違背方案是否經(jīng)過倫理審查、對(duì)于發(fā)生SAE是否通過倫理審查等文件資料可以看出臨床試驗(yàn)對(duì)受試者的保護(hù)情況；知情同意書方面，從臨床試驗(yàn)檔案資料中查閱知情同意書是否為受試者本人簽署、簽署時(shí)間是否同一天、是否留有研究者24小時(shí)能聯(lián)系得上的電話號(hào)碼、簽署的知情同意書是否返還一份給了受試者、知情同意書的簽署時(shí)間是否在臨床試驗(yàn)開始之前、知情同意書如有變更是否與正在參與試驗(yàn)的受試者再進(jìn)行一次知情同意等文件資料可以看出臨床試驗(yàn)對(duì)受試者的保護(hù)情況。

總之，藥物臨床試驗(yàn)檔案是藥物臨床試驗(yàn)活動(dòng)中的真實(shí)記錄，具有復(fù)雜性、多樣性、保密性、專業(yè)性、時(shí)效性等基本特征。藥物臨床試驗(yàn)檔案是申辦方藥物申報(bào)注冊(cè)上市的原始證明，是醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要材料，是研究者的第一手科研素材，是保護(hù)受試者權(quán)益和安全的有效證明。因此在了解藥物臨床試驗(yàn)檔案基本特征的基礎(chǔ)上對(duì)其進(jìn)行規(guī)范化管理，是有利于檔案開發(fā)利用的一個(gè)重要原則。

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