李璟昊，王虹，邢艷琳，陳睿，于憲一，米沅，李雪梅

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 兒科，遼寧 沈陽　110004)

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小兒心內(nèi)膜彈力纖維增生癥血漿腦鈉肽/N端腦鈉肽前體與左室射血分數(shù)的相關(guān)性研究

李璟昊，王虹，邢艷琳，陳睿，于憲一，米沅，李雪梅

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 兒科，遼寧 沈陽110004)

[摘要]目的:通過對心內(nèi)膜彈力纖維增生癥(endocardial fibroelastosis，EFE)患兒血漿腦鈉肽(brain natrium peptide，BNP)、N端腦鈉肽前體(N- terminal pro- BNP，NT- pro- BNP)的動態(tài)觀察以及其與左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)的相關(guān)性，來評估其在EFE轉(zhuǎn)歸和預后判定中的價值。方法:(1) 病例選擇:選自中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院2009年1月初至2013年4末住院的EFE患兒共46例，所有患兒均符合EFE相關(guān)診斷標準。(2) 藥物治療：所有患兒均在強心、利尿并口服糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用丙種球蛋白治療，對治療6個月療效不佳者，加服環(huán)磷酰胺口服。(3) 隨訪項目：血清離子、心肌標記物、肝腎功能和BNP、NT- pro- BNP、心電圖、心臟超聲加左心功能測定。結(jié)果:全組46例患兒，男24例，女22例，平均發(fā)病年齡9個月，平均隨訪時間24個月。全組初診EFE時血漿BNP、NT- pro- BNP中位數(shù)及上下四分位間距分別為：BNP 2037.5(387.2，4489.0) pg·ml-1，NT- pro- BNP 6565.5(3696.5，9992.2)pg·ml-1。隨心功能恢復其值逐漸下降，分別于治療6個月、12個月時其中位數(shù)值降至正常范圍。全組LVEF中位數(shù)于治療6個月后升高至50%以上，于24個月時恢復正常范圍(60%)。血漿BNP及NT- pro- BNP水平與LVEF均呈負相關(guān)，回歸方程分別為Y=-71.2X+3451，r=-0.46和Y=-136.30X+8509.04，r=-0.70。結(jié)論:血漿BNP、NT- pro- BNP水平在EFE治療前均升高，且與LVEF呈負相關(guān)；BNP、NT- pro- BNP檢測可結(jié)合患兒臨床癥狀及心臟超聲、心電圖等共同應用于EFE的療效和預后的評估。

[關(guān)鍵詞]小兒心內(nèi)膜彈力纖維增生癥； 腦鈉肽； N端腦鈉鈦前體； 左室射血分數(shù)

1對象與方法

1.1研究對象

入選標準：2009年1月至2013年4月末于中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院小兒心血管內(nèi)科診治的EFE患兒。本組病例均符合1980年國內(nèi)9省市心肌炎協(xié)作組制定的診斷標準主要點并同時參考世界衛(wèi)生組織心肌炎分類及擴展標準[3]。納入觀察統(tǒng)計標準：(1) 發(fā)病初期資料全面；(2) 正規(guī)使用丙種球蛋白以及服用糖皮質(zhì)激素、洋地黃以及血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑；(3) 心臟超聲有典型的左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular，LVED)增大，伴有LVEF降低和心內(nèi)膜增厚>2mm；(4) 心電圖(electrocardiogram，ECG)示左室肥厚伴有心肌勞損的典型改變，如T波低平、倒置等ST- T改變(新生兒期可能僅有心動過速)。

1.2研究方法

1.2.1藥物治療方法確診EFE后應用常規(guī)治療(強心、利尿、擴血管)，急性心功能不全者應用靜脈西地蘭、米力農(nóng)、多巴胺、多巴酚丁胺等治療。待臨床癥狀好轉(zhuǎn)后改為口服糖皮質(zhì)激素(潑尼松1.5mg·kg-1·d-1或美卓樂 1.2mg·kg-1·d-1至少服1.5年)、洋地黃類制劑(地高辛0.01mg·kg-1·d-1，最大劑量0.125mg·d-1分2次口服，至少服1.5~2年)、呋塞米、螺內(nèi)酯(依心功能不全程度而定用量和療程)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(開博通0.4~0.8 mg·kg-1·d-1，分2次口服)治療，有心律失常者應用抗心律失常藥物。在上述用藥基礎(chǔ)上，靜脈應用丙種免疫球蛋白，400mg·kg-1·d-1，連用5d，病初每月1次，連用3次，以后改為每3個月1次至1年，共6次。療效欠佳者(治療6個月后LVEF值<30%)加用口服環(huán)磷酰胺1.5mg·kg-1·d-1，口服3個月，間歇2個月為1個療程，總療程小于13個月[4]。同時監(jiān)測血常規(guī)，尿常規(guī)，肝、腎功能。

1.2.2隨訪項目血清 BNP、NT- pro- BNP、心肌酶、肌鈣蛋白T、肝腎功、血清離子、心電圖、心臟超聲加左心功能測定。

1.2.3隨訪時間1年內(nèi)靜脈輸注丙種球蛋白時復查上述指標(病初每月1次連續(xù)3次、以后每3個月1次共6次)，之后每半年到1年門診復查。

1.2.4血液生化學指標檢測BNP、NT- pro- BNP水平：抽取靜脈血2ml，采用羅氏公司 COBASE 411 型免疫分析儀采用化學發(fā)光法檢測，嚴格按說明書操作，檢測方法的各項質(zhì)量指標及指控參數(shù)均在允許范圍內(nèi)。

相關(guān)研究表明，當輔路行車速度在30km/h以下時，主線出口的通行能力的提高與輔路速度的增長呈明顯正相關(guān)性；行車速度在30km/h以上時，主線出口的通行能力和輔路速度的關(guān)系就基本保持穩(wěn)定，不再隨輔路行車速度提高而提高。因此，輔路行車速度宜控制在30km/h以上。根據(jù)城市道路規(guī)范規(guī)定，快速路輔路設計速度宜為主路的0.4～0.6倍。因此，主路與輔路速度差不宜過大。

1.2.5影像學指標檢測心臟超聲由專業(yè)醫(yī)師采用經(jīng)胸二維超聲心動圖測量儀(荷蘭PHILIPS IE33，S5- 1or S12- 4型)測量LVED(計算患兒LVED較同齡兒正常值差值即Δd的公式為：患兒LVED數(shù)值-同齡正常均值)、心內(nèi)膜厚度(left ventricular endocardial thickness，LVET)、LVEF。心電圖由專業(yè)技師應用日本光電生產(chǎn)的ECG- 9320K型心電圖儀描記。

1.3統(tǒng)計學處理

2結(jié)果

2.1一般資料

全組患兒46例，其中男24例，女22 例，發(fā)病年齡1個月~4歲，平均9個月。原發(fā)性EFE 40例(87%)，繼發(fā)性EFE 6例(13%)。其中伴有先天性心臟病者12例，占總數(shù)的26%，包括室間隔缺損、動脈導管未閉、主動脈縮窄等。伴有心律失常者14例，占30%，包括完全性左束支阻滯、室性早搏、室速、房早、紊亂房速、房室傳導阻滯等。伴有肺炎者27例，占總數(shù)的59%。

2.2隨訪情況

全部患兒治療12個月后門診隨訪。34例(73%)患兒隨訪3個月，32例(71%)隨訪6個月，26例(57%)隨訪12個月，22例(48%)隨訪24個月，12例(26%)隨訪36個月。

2.3BNP、NT- pro- BNP、LVEF變化情況

隨治療時間各指標變化見表1，全組中有12例收集到血漿BNP數(shù)據(jù)，余34例均收集NT- pro- BNP數(shù)據(jù)(我院2011年6月開始檢測)。

2.4不同LVEF區(qū)段BNP及NT- pro- BNP水平的比較

見表2。

表1全組不同時間血漿BNP、NT- pro- BNP水平及LVEF的變化

治療時間BNP水平/pg·ml-1NT-pro-BNP水平/pg·ml-1LVEF/%初診2037.5(387.2,4489.0)(n=12)6565.5(3696.5,9992.2)(n=34)35.0(30.0,43.0)(n=46)1個月848.0(306.0,1911.0)(n=3)1065.0(806.5,4001.0)(n=34)45.5(33.0,63.5)a(n=37)2個月503.0(n=1)1231.0(236.2,3115.0)a(n=34)46.5(31.7,57.5)(n=35)3個月491.5(278.0,683.5)b(n=6)464.0(295.5,1860.5)a(n=28)42.8(32.2,58.0)(n=34)6個月140.0(90.0,759.0)b(n=3)268.5(88.2,3561.7)a(n=29)52.5(40.0,60.7)b(n=32)12個月72.5(16.25,289.5)b(n=6)150.0(48.0,1097.0)b(n=20)50.2(38.5,63.7)b(n=26)24個月34.5(14.0,55.0)b(n=2)50.0(49.0,152.0)b(n=20)63.0(50.0,63.0)b(n=22)

與初診時比較, aP<0.05, bP<0.001

表2不同LVEF區(qū)段BNP、NT- pro- BNP水平的比較

LVEF區(qū)段BNP水平/pg·ml-1NT-pro-BNP水平/pg·ml-10~35%811.0(468.2,4451.2)(n=24)4353.0(2033.0,8634.0)(n=23)36%~45%289.0(201.2,969.5)a(n=12)737.0(318.7,1536.0)a(n=14)46%~54%21.0(18.0,4483.0)a(n=3)219.0(52.0,3226.0)a(n=19)≥55%14.0(11.0,47.5)a(n=5)188.0(81.5,471.0)ab(n=36)

與LVEF 0~35%比較，aP<0.05;與LVEF 46%~54%比較，bP<0.05

2.5相關(guān)性分析

血漿BNP水平與LVEF呈負相關(guān)，回歸方程：Y=-71.2X+3451，r=-0.46。血漿NT- pro- BNP水平與LVEF亦呈負相關(guān)，回歸方程：Y=-136.30X+8509.04，r=-0.70。

2.6ECG恢復情況

至隨訪12個月時23例患兒ECG恢復正常(以ST- T改變以及左室肥厚恢復正常為標準)，見圖1、2。

2.7LVED及LVET恢復情況

至隨訪24個月時全組Δd(Δd=患兒LVED數(shù)值-同齡正常均值)均值為(3.8±5.3) mm，至隨訪24個月時全組LVET均值為(2.0±0.1)mm，二者均未恢復正常范圍，LVED及LVET恢復較慢，其恢復速度延后于BNP、NT- proBNP、LVEF及ECG。治療前及治療后彩超對比見圖3~6，經(jīng)治療LVET及LVED趨于恢復。

圖1治療前ECG表現(xiàn)為室內(nèi)傳導阻滯、左心室增大、ST下移

圖2經(jīng)系統(tǒng)治療后ECGST- T改變、心室增大以及傳導阻滯均消失，ECG恢復正常

圖3患兒A治療前LVET(3mm)

3討論

圖4患兒A治療2年后LVET(正常)

圖5患兒A治療前LVED(45mm)

圖6患兒A治療2年后LVED(正常)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)心肌病的分類，已將EFE列在未分類心肌疾病中[5]。國外有報道該病繼發(fā)于腮腺炎病毒感染[6]，有觀點認為心臟的淋巴系統(tǒng)受到干預導致發(fā)病[7]。研究表明EFE患者血液B、T淋巴細胞均較對照組明顯減少[8]。Purevjav等[9]報道nebulette基因的4種變異型(K60N、Q128R、G202R、A592E)可導致EFE。EFE病理性病變已在患者尸檢時證實。法國學者Trastour等[10]報道1例胎兒期發(fā)現(xiàn)EFE并對母親終止妊娠后對胎兒尸檢，提示左室心內(nèi)膜呈現(xiàn)同心圓樣增厚，病理示心肌細胞間明顯膠原纖維增生相連。日本學者Takahashi等[11]報道1例EFE幼兒心臟病理，提示心內(nèi)膜有明顯的彈性膠原纖維呈層片狀堆積，原始心肌層細胞出現(xiàn)水腫并肥大。有報道變異的內(nèi)皮細胞向間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化(EndMT)是EFE心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的共同特征，而人類骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP7)可以被利用治療該病[12]。EFE心衰機制的研究方面，國內(nèi)學者認為EFE存在主動舒張功能障礙，隨著舒張功能障礙加重，收縮功能下降加劇[13]。目前認為EFE治療后期停用地高辛、糖皮質(zhì)激素的指征規(guī)定模糊：第7版實用兒科學[14]中提到口服地高辛維持量2~3年或數(shù)年之久，至心臟回縮至正常。口服糖皮質(zhì)激素療程1~1.5年，至ECG正常，X線胸片心臟接近正常，逐漸停藥。故而在實際臨床工作中，治療EFE需綜合心臟超聲及ECG等客觀指標選擇停藥。EFE發(fā)生慢性心力衰竭時均伴有血漿BNP、NT- pro- BNP水平升高，且與LVEF呈反比，故可將血漿BNP、NT- pro- BNP水平用于EFE患兒診治療效和預后的評估。

BNP在1988年由日本學者Soduh發(fā)現(xiàn)并在豬腦中提取[15]，左室受刺激時腦鈉肽前體(pro- BNP)裂解成有活性的BNP和沒有活性的NT- pro- BNP。兩者相比，BNP半衰期22min，NT- pro- BNP的半衰期長達120min。所以NT- pro- BNP更穩(wěn)定而且越來越多地用于心力衰竭過程中的監(jiān)測。BNP主要由心室分泌，其具有利鈉、利尿、擴張血管、降低外周循環(huán)阻力、對抗腎上腺素，抑制腎素、血管緊張素、醛固酮系統(tǒng)的作用，并參與人體血壓、血容量及水鹽平衡的調(diào)節(jié)。在細胞水平，室壁張力是刺激BNP從心臟釋放的主要因素，BNP的釋放同時受壓力和容積調(diào)節(jié)，還受到外周血BNP濃度的調(diào)節(jié)[16]。張偉令等[17]報道，正常小兒血清NT- pro- BNP的平均水平(223.05±76.60) fmol·ml-1，心力衰竭患兒血清NT- pro- BNP顯著增高。選取NT- pro- BNP<332.7fmol·ml-1為正常范圍的敏感性和特異性較好。 2001年歐洲心臟病學會慢性心力衰竭指南最早提倡血清BNP在慢性心衰診斷過程中的應用，該指南提出BNP> 100pg·ml-1為升高，>400 pg·ml-1考慮有慢性心功能不全[18]。我國2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》也推薦將BNP和NT- pro- BNP用于慢性心衰診斷指導。2008年歐洲心臟病學會急/慢性心衰診斷治療指南中描述在心衰診斷和慢性心衰患者管理中，血漿中BNP的濃度是有用的生物標志物，有證據(jù)支持BNP可作為心衰診斷、分期、 判定轉(zhuǎn)歸的依據(jù)以及用于患者臨床治療的風險評估，高濃度的BNP提示盡管采用最佳治療，但預后仍較差。相關(guān)文獻報道NT- pro- BNP和BNP隨心功能分級加重而呈現(xiàn)正相關(guān)性[19]，當LVEF值小于40%時，NT- pro- BNP與BNP曲線下面積無顯著差異，而當LVEF值小于50%時，NT- pro- BNP曲線下面積明顯大于BNP，故而提示NT- pro- BNP能更好地反映心力衰竭過程中心臟功能的變化。此外多數(shù)文獻表明NT- pro- BNP與NYHA心功能分級及患者年齡呈現(xiàn)正相關(guān)性，與左室射血分數(shù)呈現(xiàn)負相關(guān)性，而且與性別無關(guān)[20- 21]。研究發(fā)現(xiàn)，血漿NT- pro- BNP水平隨心室壁壓力及心肌膠原含量而變化，同時聯(lián)合血漿NT- pro- BNP的檢測，更加提高了超聲心動圖診斷心臟收縮、舒張功能障礙靈敏度，尤其是部分LVEF正常的心臟舒張功能障礙患者更是如此[22]。

本研究通過臨床觀察血漿BNP/NT- pro- BNP水平變化證實了在治療前EFE患兒血漿BNP/NT- pro- BNP數(shù)值明顯升高，且隨心功能的好轉(zhuǎn)而逐漸下降，該結(jié)論與之前的報道一致。臨床工作中發(fā)現(xiàn)EFE患兒NT- pro- BNP水平明顯升高，因為患兒多伴隨有心臟舒張和收縮功能的減退即出現(xiàn)心力衰竭征象，LVEF降低，血液淤滯，壓力升高，逆?zhèn)髦磷蠓浚碳毫Ω惺芷饕養(yǎng)NP的分泌。有文獻報道EFE患兒LVEF平均在治療2年后恢復正常(55%)[4]，本研究結(jié)論與之一致。由于操作者手法對心臟超聲結(jié)果有一些影響，對心臟已接近恢復且療程已足的病人是否停藥，也許BNP、NT- pro- BNP的正常與否能給臨床醫(yī)生一些參考。

在評價EFE預后時，包括臨床表現(xiàn)、癥狀、實驗室檢查、心臟彩超指標均應通盤考慮，BNP與NT- pro- BNP畢竟只是一種心臟生化標志物，其單一指標不能代替認真的臨床觀察、分析和判斷，但是聯(lián)合其他臨床檢查包括心臟彩超、ECG、影像學檢查等可一同用于EFE治療過程中心功能恢復的評價。本研究全組患兒尤其難治型應用環(huán)磷酰胺隨訪時間較短(15個月)，同時例數(shù)較少，有待大樣本長時間觀察驗證。

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Analysis of relationship between BNP/NT pro- BNP and LVEF in patients with endocardial fibroelastosis

LI Jing- hao，WANG Hong，XING Yan- lin，CHEN RuiYU Xian- yi，MI Yuan，LI Xue- mei

(DepartmentofPediatric，ShengjingHospital，ChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China)

[Abstract]Objective: To evaluate the significant of BNP/NT- pro- BNP and the relationship between them and the LVEF in patients with endocardial fibroelastosis (EFE). Methods: (1) Choose patients: From January 2009 to April 2013，total 46 EFE children were selected. (2) Treatment: Gamma globulin intravenous IVIG(intravenous immunoglobulin)，at the same time took captopril, prednisone or medrol，digoxin，uragogue.To those patients who had taken medicine regularly over 6 months and LVEF were still less than 30% additionally took cyclophosphamide (CTX). (3) Follow- up:cardiac functional grading， BNP/NT- pro- BNP， the electrolyte concentration， myocardial enzyme， troponin T， liver and kidney function test， ECG， pulse Doppler electrocardiograph(PDE) including LVEF and left ventricular diastolic diameter(LVED) were recorded at each time. Results: The patients were male 24 and female 22, the average age was 9 months.The median of BNP/ NT- pro- BNP levels were 2037.5(387.2， 4489.0)pg·ml-1and 6565.5(3696.5， 9992.2)pg·ml-1before treatment. It recovered at 6 and 12 months. The correlation between BNP/NT- pro- BNP and LVEF were negative. The relevant regression equation between BNP and LVEF was Y=-71.2X+3451， r=-0.46, while between NT- pro- BNP and LVEF was Y=-136.30X+8509.04，r=-0.70. Conclusions: BNP/NT- pro- BNP increase before treatment of EFE. There are negative correlation between BNP/NT- pro- BNP and LVEF. The former and clinical symptoms，PDE，ECG can be used to evaluate the cardiac function in EFE patients．

[Key words]endocardial fibroelastosis； brain atrium peptide；N- terminal pro- brain natrium peptide; left ventricular ejection fraction

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．006

[中圖分類號]R725.4

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0026- 06

[通信作者]王虹E- mail：wanghong_64@sina.com

[作者簡介]李璟昊(1987-)，男，遼寧沈陽人，在讀碩士研究生。E- mail：40034714@qq.com

[基金項目]遼寧省科技廳資助課題(2013225089)

[收稿日期]2015- 06- 16[修回日期] 2015- 09- 14

[引文格式] 李璟昊，王虹，邢艷琳，等.小兒心內(nèi)膜彈力纖維增生癥血漿腦鈉肽/N端腦鈉肽前體與左室射血分數(shù)的相關(guān)性研究[J].東南大學學報:醫(yī)學版，2016，35(1)：26- 31.

·論著·