肖俊峰，李 冬，陳 強(qiáng)，吳新榮

（中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科藥學(xué)部，廣東 廣州 510000）

泮托拉唑鈉腸溶片處方及工藝改進(jìn)研究*

肖俊峰，李 冬，陳 強(qiáng)，吳新榮

（中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科藥學(xué)部，廣東 廣州 510000）

目的 制備性質(zhì)穩(wěn)定的泮托拉唑鈉腸溶片。方法 用單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)法對(duì)處方和工藝進(jìn)行篩選。結(jié)果與結(jié)論 所制備的泮托拉唑鈉腸溶片對(duì)濕熱條件具有更好的穩(wěn)定性，改進(jìn)后的處方和工藝能明顯提高泮托拉唑鈉腸溶片成品的穩(wěn)定性。

泮托拉唑鈉；腸溶片；處方；工藝改進(jìn)

泮托拉唑鈉（pantoprazole sodium）為質(zhì)子泵抑制劑， 臨床常用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍。本品化學(xué)結(jié)構(gòu)為苯并咪唑類，對(duì)濕、熱不穩(wěn)定，特別是酸性環(huán)境下易降解，在偏堿性條件下較穩(wěn)定。由于以前處方為濕法制粒，使泮托拉唑鈉化學(xué)穩(wěn)定性下降，制成的薄膜衣片易變色。為解決這一問(wèn)題，本試驗(yàn)中改用粉末直接壓片，選用甘露醇、微晶纖維素作為填充劑，無(wú)水碳酸鈉作為穩(wěn)定劑，硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。因使用了粉末直接壓片，避免了濕法制粒過(guò)程中與水接觸，烘干過(guò)程又保證了泮托拉唑鈉的化學(xué)穩(wěn)定性，故提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。

1 儀器與試藥

旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（中外合資上海天祥－健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；高效包衣機(jī)（揚(yáng)州偌亞機(jī)械有限公司）；片劑四用儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；PH1100型高效液相色譜儀（安捷倫科學(xué)儀器有限公司）；BP211D型電子天平（Sartorius公司）；RC－8型溶出試驗(yàn)儀（天津市新天光分析儀器技術(shù)有限公司）。泮托拉唑鈉（湖南華納大藥廠有限公司，批號(hào)為131103）；泮托拉唑鈉對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)為100575－201104）；甘露醇（法國(guó)羅蓋特公司，批號(hào)為E116G）；交聯(lián)聚維酮（ISP公司，批號(hào)為03100280231）；十二烷基硫酸鈉（湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)為201420131202）；硬脂酸鎂（貴州省桐梓縣光彩化工有限公司，批號(hào)為20131010）；微晶纖維素（Asahi Kasai Chemicals公司，批號(hào)為2394）；無(wú)水碳酸鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，批號(hào)為001520131205），二氧化硅（安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)為120109）；羥丙甲基纖維素（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，批號(hào)為20131211）；腸溶型薄膜包衣預(yù)混劑（醇溶型，森馨香精色素技術(shù)＜中國(guó)＞有限公司，批號(hào)為20130108）。

2 方法與結(jié)果

2．1 粉末直壓工藝處方設(shè)計(jì)

2．1．1 初始處方設(shè)定

根據(jù)美國(guó)食品藥物管理局（FDA）中PROTONIX? (pantoprazole sodium)說(shuō)明書(shū)中的信息及文獻(xiàn)[1]，初步確定處方，含泮托拉唑鈉、乳糖、微晶纖維素、無(wú)水碳酸鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮、十二烷基硫酸鈉等。將乳糖、泮托拉唑鈉、無(wú)水碳酸鈉、微晶纖維素、二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)聚維酮。過(guò)篩于50 L V型混合機(jī)內(nèi)混合20 min，得預(yù)混合物，用物料勺取出約硬脂酸鎂3倍量的預(yù)混合物，加入裝有硬脂酸鎂的PE袋中，手工混合3min再過(guò)篩到50 LV型混合機(jī)內(nèi)混合5 min，得到總混顆粒，壓片，包衣。

預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：加二氧化硅與不加二氧化硅對(duì)流動(dòng)性無(wú)顯著性差異，壓片過(guò)程也無(wú)顯著性差異現(xiàn)象；加硬脂酸鎂對(duì)總混物料流動(dòng)性無(wú)顯著性改善，但未加硬脂酸鎂的壓片過(guò)程中粘沖非常嚴(yán)重，不能正常壓片，硬脂酸鎂在處方中的抗黏作用比較明顯；在處方研究中發(fā)現(xiàn)乳糖對(duì)含量有影響，故決定用和乳糖有相似性質(zhì)的甘露醇來(lái)代替；無(wú)水碳酸鈉的用量對(duì)泮托拉唑鈉腸溶片的穩(wěn)定性有很大影響；甘露醇和微晶纖維素比例嚴(yán)重影響壓片。故本試驗(yàn)中選用無(wú)水碳酸鈉的用量和甘露醇和微晶纖維素比例2個(gè)因素來(lái)對(duì)處方優(yōu)化篩選。

2．1．2 甘露醇和微晶纖維素比例篩選

按制備工藝，在總量和其他成分固定下分別制備甘露醇與微晶纖維素不同比例的總混顆粒，壓片，結(jié)果見(jiàn)表1。隨著處方中甘露醇用量的增加，總混物料水分降低；隨著處方中甘露醇用量的增加，總混物料的流動(dòng)性增加；隨著處方中甘露醇用量的增加，出現(xiàn)頂裂和澀沖現(xiàn)象。為保證處方中壓片不出現(xiàn)頂裂現(xiàn)象，同時(shí)保證總混物料的流動(dòng)性，處方中甘露醇∶微晶纖維素(3∶1)時(shí)較合適。

2．1．3 無(wú)水碳酸鈉用量考察

分別考察0，1．8%，3．5%和5．2%無(wú)水碳酸鈉用量對(duì)穩(wěn)定性的影響。按制備工藝分別制備含以上各種含量的無(wú)水碳酸鈉的總混顆粒，壓片[2]，結(jié)果見(jiàn)表2至表4及圖1?？梢?jiàn)，不同碳酸鈉用量對(duì)釋放度無(wú)顯著影響；不同碳酸鈉用量0 d的有關(guān)物質(zhì)含量無(wú)顯著性差異；在40℃及75%相對(duì)濕度的加速條件下考察15 d后，碳酸鈉的用量與有關(guān)物質(zhì)的影響較明顯，隨著碳酸鈉用量的增加，有關(guān)物質(zhì)增加的量減小；碳酸鈉用量，非活性成分指南(IIG)推薦用量小于10 mg。故確定無(wú)水碳酸鈉用量為3．5%，即每片含無(wú)水碳酸鈉10 mg。

表1 甘露醇和微晶纖維素比例篩選試驗(yàn)結(jié)果

表2 中間體含量測(cè)定結(jié)果

表3 包衣片含量測(cè)定結(jié)果(%)

表4 耐酸力測(cè)定結(jié)果(%)

圖1 不同碳酸鈉用量在pH＝6．8緩沖液中的釋放度曲線

2．2 隔離層設(shè)計(jì)

使用以羥丙基甲基纖維素(HPMC)為主料的隔離層，使空氣中的水分難以侵入，保證泮托拉唑鈉的穩(wěn)定性。隔離層配方:HPMC加入80%乙醇，攪拌，使其溶解成3%HPMC乙醇溶液。工藝過(guò)程:將片芯投入到有噴槍的包衣鍋內(nèi)，于片床溫度30～40℃下勻速噴入隔離層溶液，增重到3% ～4%，停止噴液，干燥得中間體。

2．3 腸溶層設(shè)計(jì)

使用腸溶型包衣預(yù)混劑（醇溶型）。配方:腸溶型包衣預(yù)混劑加入80%乙醇，攪拌，使其溶解成8%腸溶包衣劑乙醇溶液。工藝過(guò)程:將已噴有隔離層的藥片投入有噴槍的包衣鍋內(nèi)，于片床溫度30～40℃下噴入腸溶層溶液，增重到7%～9%，停止噴液，干燥后得泮托拉唑鈉腸溶片成品。

2．4 穩(wěn)定性考察

根據(jù)制備工藝和最優(yōu)處方按批量2萬(wàn)片樣品，連續(xù)生產(chǎn)3批，進(jìn)行工藝驗(yàn)證。用加速試驗(yàn)法考察泮托拉唑鈉腸溶片的穩(wěn)定性。將3批成品片置加速試驗(yàn)箱中，溫度（40±2）℃，相對(duì)濕度（75±5）%，放置 6個(gè)月。在0，1，2，3，6個(gè)月時(shí)取樣分析。測(cè)得3批樣品的外觀、含量、耐酸力、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等各考察項(xiàng)目仍在規(guī)定范圍內(nèi)，并且片芯未變色，因此有效期可初步定為2年。

3 討論

處方中甘露醇和微晶纖維素的比例為3∶1、含無(wú)水碳酸鈉3．5%的處方為最優(yōu)處方。改進(jìn)后的處方工藝操作簡(jiǎn)便，生產(chǎn)周期短，解決了易變色問(wèn)題，提高了泮托拉唑鈉腸溶片的穩(wěn)定性[3]。隔離層選用良好的包衣材料及恰當(dāng)?shù)暮穸?，可更好地阻止水分侵入，保證其穩(wěn)定性。隔離層太薄，不能很好地阻止水分侵入，影響穩(wěn)定性；太厚，使溶出變慢。腸溶層恰當(dāng)?shù)暮穸饶苁广欣蜮c腸溶片的溶出曲線更好，太薄耐酸力不好，太厚使溶出變慢。顆粒水分會(huì)影響壓片外觀及溶出，太干時(shí)溶出偏慢，容易裂片，太濕時(shí)易粘片。

[1]佟 ?。欣蜮c腸溶片工藝改進(jìn)研究[J]．錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，27(6)：83－84．

[2]王群英，何選林．HPLC法測(cè)定伴托拉唑鈉腸溶片的含量[J]．中國(guó)藥師，2009，12（6）：762－763．

[3]胡仁勝，席仲洪．泮托拉唑鈉片的薄膜包衣工藝改進(jìn)[J]．中國(guó)藥業(yè)，2009，18（20）：42－43．

Innovation of Prescription and Process of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets

Xiao Junfeng,Li Dong,Chen Qiang,Wu Xinrong

(Department of Pharmacy,Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Region,Guangzhou,Guangdong,China 510000)

To prepare a more stable formulation of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets．M ethods The prescription and process of Pantoprazole Sodium Enteric Tablets were selected using single－factor design．Results Pantoprazole Sodium Enteric Tablets was obtained by the innovation of prescription and process has a better stability and appearance．Conclusion The quality of innovated Pantoprazole Sodium Enteric Tablets can be obviously improved．

pantoprazole sodium;enteric tablets;prescription;process innovation

R460．6；R975＋．6

A

1006－4931(2016)01－0017－03

肖俊峰，大學(xué)本科，初級(jí)藥師，主要從事藥品檢驗(yàn)工作，（電話）020－36652004（電子信箱）kallen688＠126．com；吳新榮，博士研究生導(dǎo)師，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)和醫(yī)院藥房管理工作，本文通訊作者，（電話）020－36652004。

2015－01－27；

2015－07－13)

*廣東省醫(yī)院制劑研究開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：2011A080300004。