王麗雯，蘇　丹，史天陸

(1.阜陽市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽　236000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥　230001)

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臨床藥師參與1例急性膽管炎伴菌血癥抗感染治療的病例分析

王麗雯1，蘇丹2，史天陸2

(1.阜陽市人民醫(yī)院藥劑科，安徽 阜陽236000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥230001)

摘要：目的探討臨床藥師在嚴(yán)重感染患者抗感染治療中的作用。方法臨床藥師參與1例膽道感染伴菌血癥患者的抗感染治療，針對該患者進(jìn)行病原菌分析，細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果分析，在抗菌藥物的選擇、劑量、療程、不良反應(yīng)、注意事項等方面提出合理建議的過程和體會。結(jié)果臨床藥師參與治療實踐可促進(jìn)抗菌藥物臨床合理應(yīng)用?；颊咦≡河盟幤陂g無相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，出院時感染得到控制。結(jié)論臨床藥師參與藥物治療能提高臨床藥物治療的療效和安全性。

關(guān)鍵詞：臨床藥師；膽道感染；菌血癥；抗感染

膽總管結(jié)石是普外科的常見疾病之一，經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)取石因手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，已成為膽總管結(jié)石首選的治療方法。但術(shù)后膽道感染和血流感染較常見，是ERCP術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥。患者可出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、黃疸加重，甚至敗血癥、中毒性休克等表現(xiàn)，應(yīng)用抗菌藥物是治療膽道感染的重要措施。本文通過探討膽道感染的可能病原菌，結(jié)合膽汁和血培養(yǎng)結(jié)果及藥敏結(jié)果，對1例急性膽管炎伴菌血癥患者的抗菌藥物應(yīng)用進(jìn)行分析。

1病例資料

1.1病史患者女性，66歲，身高162 cm，體質(zhì)量58 kg。因“反復(fù)腹痛伴發(fā)熱1月”入院。2002年診斷為膽囊結(jié)石膽總管結(jié)石，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行膽囊切除+膽總管切開取石；2個月前患者右上腹痛伴發(fā)熱， MRI檢查，考慮為膽總管結(jié)石，行內(nèi)鏡取石治療2次；1個月前再次出現(xiàn)腹痛伴發(fā)熱，疼痛主要位于上腹部偏右側(cè)，較重，伴有惡心、明顯寒戰(zhàn)及發(fā)熱，最高達(dá)40℃。近1個月納差，小便深黃。

1.2查體T：36.4℃，P：78次/分，R：22次/分，BP：135/76 mmHg。神清，精神一般，全身皮膚黏膜無明顯黃染，心肺無異常，腹軟，肝脾肋下未及，全腹無明顯壓痛反跳痛，雙下肢不腫。

1.3入院后輔助檢查2014年11月26日血常規(guī)：WBC 15.39×109·L-1，NEUT 71.1%；生化2：ALT 19 IU·L-1，AST 17 IU·L-1，ALP 242 IU·L-1，GGT 336 IU·L-1，TBiL 20.9 μmol·L-1，DBiL 8.4 μmol·L-1，ALB 29.7 g·L-1，K 3.4 mmol·L-1；血淀粉酶：32 IU·L-1尿淀粉酶：140 IU·L-1。2014年11月27日肝膽胰脾+腹腔彩色B超示:膽總管及左肝內(nèi)膽管多發(fā)性結(jié)石伴膽道擴(kuò)張，肝左葉不均質(zhì)性低回聲，感染性病灶可能。2014年11月29日磁共振成像示:(1)肝內(nèi)、外膽管多發(fā)結(jié)石伴膽道擴(kuò)張；(2)膽囊切除術(shù)后改變，殘余膽囊管冗長、擴(kuò)張；(3)肝左葉內(nèi)多發(fā)異常信號，炎性病變可能，隨訪。2014年12月5日血常規(guī)：WBC 13.61×109·L-1，NEUT%81.1%；生化：ALT 18 IU·L-1，AST 21 IU·L-1，ALP 212 IU·L-1，GGT 210 IU·L-1，TBiL 21.5 μmol·L-1，DBiL 6.4 μmol·L-1，ALB 33 g·L-1。2014年12月8日血培養(yǎng)：革蘭陽性球菌；尿淀粉酶 172 IU·L-1。2014年12月9日血常規(guī)：WBC 10.5×109·L-1，NEUT82.9%；生化：ALT 116 IU·L-1，AST 203 IU·L-1，ALP 369 IU·L-1，GGT 591 IU·L-1，TBiL 32.1 μmol·L-1，DBiL 21 μmol·L-1，IBIL 11 μmol·L-1，ALB 25.2 g·L-1；血培養(yǎng)+藥敏結(jié)果：人葡萄球菌人亞種β-內(nèi)酰胺酶(+)S: 環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、四環(huán)素、替加環(huán)素、萬古霉素R：克林霉素、紅霉素、慶大霉素、苯唑西林、青霉素G；尿淀粉酶 243 IU·L-1；血淀粉酶 18I U·L-1。 2014年12月13日膽汁培養(yǎng)+藥敏結(jié)果：耐藥大腸埃希菌 ESBL(-)S: 阿米卡星、厄它培南、亞胺培南、慶大霉素R: 氨芐西林、氨曲南、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星、氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、復(fù)方新諾明。2014年12月15日血常規(guī)：WBC 4.88×109·L-1，NEUT 70.5%；生化1：ALT 23 IU·L-1，AST 22 IU·L-1，ALP 201 IU·L-1，GGT 309 IU·L-1，TBiL 20 μmol·L-1，DBiL 11.1 μmol·L-1，IBIL 9 μmol·L-1，ALB 31.6 g·L-1。

1.4診斷入院診斷：急性膽管炎、膽總管結(jié)石；出院診斷：急性膽管炎、膽總管結(jié)石、菌血癥、肝功能損害

2治療過程

患者考慮為急性膽管炎、膽總管結(jié)石，予0.9%氯化鈉注射液100 mL+頭孢唑肟鈉1 g靜滴，bid。入院第10天無明顯誘因感惡心、腹痛后發(fā)熱，最高39.9℃，伴寒戰(zhàn)，心率每分鐘120次，送血培養(yǎng)，血常規(guī)示白細(xì)胞及中性比明顯升高，提示感染未控制。入院第14天微生物室報告危機(jī)值，雙瓶血培養(yǎng)結(jié)果均為革蘭陽性球菌，予0.9%氯化鈉注射液150 mL+萬古霉素1 g靜滴，bid。入院第15天血培養(yǎng)結(jié)果為人葡萄球菌人亞種，根據(jù)藥敏結(jié)果對環(huán)丙沙星及左氧氟沙星敏感，選擇左氧氟沙星0.4 g 靜滴，qd?；颊吒邿岵荒芫徑?，急診行ERCP鼻膽管置入術(shù)，術(shù)后引流出膿性膽汁，送膽汁培養(yǎng)。后患者體溫下降，腹痛緩解。入院第19天患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高40℃伴寒戰(zhàn)，入院第20天膽汁培養(yǎng)結(jié)果耐藥大腸埃希菌 ESBL(-)，根據(jù)藥敏結(jié)果予0.9%氯化鈉注射液100 mL+比阿培南0.3 g靜滴，bid。使用比阿培南4 d后，患者體溫降至正常，白細(xì)胞及中性比恢復(fù)正常。出院時患者腹痛明顯緩解，體溫正常，低脂半流質(zhì)飲食無不適。

3討論與分析

3.1膽道感染病原菌分析社區(qū)獲得性與醫(yī)院獲得性急性膽管炎的病原菌不同，前者多為腸道需氧菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌屬、腸球菌等；后者多為耐藥菌群，如甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐藥大腸埃希菌、萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)及銅綠假單胞菌等[1]。結(jié)合患者既往病史，近期抗菌藥物使用史，右上腹疼痛，發(fā)熱伴惡心寒戰(zhàn)，血常規(guī)和影像學(xué)檢查結(jié)果，診斷急性膽管炎明確，致病菌考慮以耐藥大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等細(xì)菌為主。

3.2抗感染治療方案分析

3.2.1初始治療方案該患者診斷急性膽管炎明確，初始經(jīng)驗性抗感染應(yīng)選用能覆蓋革蘭陽性菌及革蘭陰性菌，重度感染和復(fù)雜病例還需覆蓋銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌及厭氧菌的廣譜抗菌藥物，且首選在肝、膽組織和膽汁中分布濃度較高的抗菌藥物，如經(jīng)肝、腎雙器官排泄的抗菌藥物如頭孢哌酮、哌拉西林等，并在腎功能發(fā)生損害時，可轉(zhuǎn)由肝臟排泄。中、重度急性膽管炎常為多重耐藥菌感染，首選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、三代和四代頭孢菌素，靜脈用藥；若首選藥物無效，則改用碳青霉烯類藥物，如亞胺培南/西司他丁。

該患者初始抗感染治療選擇三代頭孢菌素頭孢唑肟鈉，對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和奇異變形桿菌等腸桿菌有抗菌作用，但結(jié)合該患者病情，耐藥菌可能性大，臨床藥師建議首選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑如頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦。

使用頭孢唑肟鈉過程中患者突發(fā)高熱伴寒戰(zhàn)腹痛，感染控制不佳的原因可能為：頭孢唑肟鈉未能有效覆蓋病原菌；頭孢唑肟抗菌強(qiáng)度不夠；病原菌為耐藥菌。臨床藥師建議應(yīng)據(jù)感染的嚴(yán)重程度及時調(diào)整抗感染方案，選用對耐藥腸桿菌，尤其產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌有高度抗菌活性的碳青霉烯類藥物，醫(yī)師未接受該建議。

3.2.2血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果分析血培養(yǎng)送檢第3天微生物室危機(jī)值報告為革蘭陽性球菌，雙瓶同時報陽，結(jié)合患者高熱、寒戰(zhàn)、心動過速等全身炎癥反應(yīng)表現(xiàn)，診斷菌血癥可能。革蘭陽性球菌是社區(qū)和醫(yī)院感染的重要病原菌，其中以凝固酶陰性的葡萄球菌(CNS)、金黃色葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌等較為常見[2-4]。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)收集2 087株臨床分離革蘭陽性菌的分析報告顯示： MRSA和甲氧西林耐藥表皮葡萄球菌的檢出率分別為45.0%和 81.4%；CNS對替考拉寧有7.5%的中介率和4.7%的耐藥率；糞腸球菌對氨芐西林的耐藥率為7.2%，屎腸球菌則高達(dá)87.6%；萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)檢出率為1.0%；尚未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、利奈唑胺不敏感葡萄球菌[5]。

通常血流感染的病原菌與感染部位有密切關(guān)系，結(jié)合患者病情分析:膽道感染導(dǎo)致的血流感染以腸球菌多見；既往內(nèi)鏡取石的侵入性操作導(dǎo)致的血流感染，病原菌可能為CNS、金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌。臨床研究及細(xì)菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)均表明萬古霉素是治療革蘭陽性菌感染的王牌藥物，尤其對MRSA 感染者使用萬古霉素可明顯降低患者病死率，提高治愈率[6-7]。隨著革蘭陽性球菌侵入血液循環(huán)，在血液中繁殖產(chǎn)生大量毒素可引起臨床菌血癥或敗血癥，預(yù)后較差，因此臨床藥師建議立即選擇萬古霉素抗感染治療。

糖肽類抗菌藥物萬古霉素主要用于嚴(yán)重革蘭陽性菌感染，特別是對其它抗菌藥耐藥或療效差的MRSA、表皮葡萄球菌、腸球菌所致嚴(yán)重感染(如心內(nèi)膜炎、肺炎、敗血癥等)，成人常用量為 1 g，每12 h給藥1次，可用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋成終濃度為5 g·L-1溶液靜脈滴注，滴注時間不應(yīng)少于60 min，避免滴注過快而出現(xiàn)紅人綜合征。該藥體內(nèi)基本不代謝，90%以原形經(jīng)腎消除，應(yīng)用時避免聯(lián)合其他具腎毒性的藥物，同時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能[8]。

人葡萄球菌人亞種屬于CNS，寄殖于人體皮膚，為重要的條件致病菌和免疫缺陷患者的致病菌。CNS為醫(yī)院感染中的一種重要病原菌，長期置管、合并基礎(chǔ)疾病、先期接受抗菌藥物治療等是引發(fā)CNS菌血癥的危險因素。隨著廣譜抗菌藥物的臨床廣泛應(yīng)用及各種侵入性診療操作的普及，CNS引起的感染率不斷升高，尤其耐甲氧西林的CNS出現(xiàn)給臨床抗感染治療提出新的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。培養(yǎng)結(jié)果顯示人葡萄球菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶(+)，藥敏報告顯示對青霉素、苯唑西林耐藥，且三代頭孢頭孢唑肟治療效果不佳，可選擇萬古霉素或去甲萬古霉素治療，替考拉寧備選，亦可據(jù)病情選用利奈唑胺或替加環(huán)素。對于培養(yǎng)確認(rèn)為人葡萄球時，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選藥，左氧氟沙星雖敏感，但對腸桿菌科細(xì)菌耐藥率較高且易誘導(dǎo)耐藥，臨床藥師建議對于血流感染等重癥感染應(yīng)采用降階梯方案，選用強(qiáng)效抗菌藥物，應(yīng)繼續(xù)萬古霉素抗感染治療。

3.2.3膽汁培養(yǎng)及藥敏結(jié)果分析多重耐藥菌主要指對臨床使用的三類或三類以上抗菌藥物同時呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌[9-10]。患者膽汁培養(yǎng)結(jié)果為大腸埃希菌ESBL(-)，藥敏結(jié)果對喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，磺胺類等超過3類抗菌藥物耐藥，僅對氨基苷類及碳青霉烯類藥物敏感，判斷該患者膽汁培養(yǎng)的病原菌為多重耐藥大腸埃希菌，考慮與既往多次入院，長期抗菌藥物治療有關(guān)?；颊吣懙栏腥竞喜⒀鞲腥?，病原菌對膽道感染首選的三代頭孢菌素及含酶制劑類復(fù)合制劑均耐藥，臨床藥師建議根據(jù)藥敏結(jié)果選用碳青霉烯類藥物控制感染，醫(yī)師選用比阿培南抗感染[11]。

比阿培南可耐受多種β-內(nèi)酰胺酶的水解，抗菌譜較亞胺培南更廣，且具低腎毒性及中樞高安全性等優(yōu)點。該藥為時間依賴性抗菌藥物，有良好的抗菌后效應(yīng)，為1.7～3.0 h，應(yīng)每天2次給藥。使用比阿培南4 d后，患者體溫下降至正常，腹痛緩解，白細(xì)胞及中性比恢復(fù)正常，表明抗感染治療有效。

4結(jié)論

臨床藥師通過熟悉患者既往病史、癥狀、體征及相關(guān)檢查，明確診斷后，分析可能病原菌，制定初始抗感染治療方案。在明確致病菌后，協(xié)助臨床醫(yī)師正確的解讀藥敏報告，同時選擇合適的抗菌藥物進(jìn)行目標(biāo)治療。用藥方案調(diào)整后，臨床藥師適時監(jiān)測抗菌藥物的療效和藥物相關(guān)不良反應(yīng)，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。在整個治療過程中，臨床藥師直接面向患者提供藥學(xué)服務(wù)，參與制定抗感染個體化治療方案，開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對多重耐藥菌的治療發(fā)揮重要作用，切實提高藥物治療水平。通過參與此次治療實踐，臨床藥師認(rèn)識到只有持續(xù)深入臨床，才能在與醫(yī)師、患者的溝通中建立相互信任，不斷積累臨床用藥經(jīng)驗，給出合理的用藥建議，發(fā)揮臨床藥師應(yīng)有的作用。

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(收稿日期：2016-01-05，修回日期：2016-03-04)

通信作者：史天陸，男，副主任藥師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥學(xué)、藥物利用評價， E-mail：tianlu828@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.04.059