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纈沙坦對肝硬化患者肝纖維化指標(biāo)的影響

金國賢1, 郭慶2, 蔣雁1, 邵麗春2

(解放軍463醫(yī)院, 1. 肝病中心; 2. 消化內(nèi)科, 遼寧 沈陽, 100042)

關(guān)鍵詞:肝硬化; 肝纖維化; 纈沙坦

肝纖維化是各種慢性肝臟疾病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段，其主要病理改變是肝內(nèi)彌漫性結(jié)締組織沉積[1-2]，早期診斷與治療是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的重要前提。纈沙坦是新型血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可有效降低門靜脈壓力，改善患者血流動力學(xué)，實驗研究[3-4]表明，可阻斷血管緊張素Ⅱ?qū)D(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)自分泌的正調(diào)控，改善肝纖維化。本研究采用纈沙坦輔助治療肝硬化

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月—2015年1月收治的肝硬化患者81例，均經(jīng)腹部B超、CT或MRI等影像學(xué)檢查確診，排除并發(fā)大量腹水、嚴(yán)重肝性腦病、肝癌、腹腔感染及其他重要臟器疾病者。將所有患者隨機(jī)分為觀察組41例及對照組40例。觀察組男27例，女14例；年齡45～68歲，平均(52.34±3.16)歲；乙肝后肝硬化23例，酒精性肝硬化14例，隱匿性肝硬化2例，丙肝后肝硬化2例；肝功能Child-Pugh分級：A級23例，B級18例。對照組男25例，女15例；年齡44～69歲，平均(53.67±3.08)歲；乙肝后肝硬化22例，酒精性肝硬化12例，隱匿性肝硬化3例，丙肝后肝硬化3例；肝功能Child-Pugh分級: A級24例，B級16例。2組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2治療方法

對照組給予常規(guī)治療，谷胱甘肽注射液靜脈滴注, 1.8 g/d, 觀察組在此基礎(chǔ)上增加纈沙坦膠囊口服, 80 mg/次, 1次/d。2組均連續(xù)治療6個月。

2組均于入院第2天及治療6個月后清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL, 3 000 r/min離心10 min后分離血清, -70 ℃冰箱保存待測。采用全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)及總膽紅素(TBil)等肝功能指標(biāo)；采用放射免疫法或酶聯(lián)免疫吸附法檢測層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、肝膽酸(CG)、TGF-β1等肝纖維化指標(biāo)。

2結(jié)果

2.12組治療前后肝功能變化

2組治療后ALT、AST及TBil均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01); 觀察組治療后各指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

±s)

與治療前比較, **P<0.01; 與對照組治療后比較, ##P<0.01。

2.22組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2組治療后肝纖維化指標(biāo)均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01); 觀察組各指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

3討論

肝纖維化是各種損害因子持續(xù)刺激肝細(xì)胞導(dǎo)致的肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生[5], 與肝星狀細(xì)胞的活化、凋亡的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6-7], 血管緊張素Ⅱ可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的激活與增殖，刺激細(xì)胞因子的表達(dá)，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。因此，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可通過阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結(jié)合抑制星狀細(xì)胞的活化，發(fā)揮抗肝纖維化的作用[8]。纈沙坦可增強(qiáng)肝細(xì)胞清除有害物質(zhì)的能力，促進(jìn)損傷細(xì)胞的修復(fù)，減少膠原合成，從而抑制彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)沉積。實驗研究[9]表明，纈沙坦可通過下調(diào)Bcl-2表達(dá)，改變其與Bax的平衡狀態(tài)，抑制大鼠肝星狀細(xì)胞活化，促進(jìn)其凋亡，并可下調(diào)Ⅰ型膠原及TGF-β1mRNA的表達(dá)，發(fā)揮抗纖維化的作用[10]。

組別n時間LN/(μg/L)HA/(μg/L)PC-Ⅲ/(μg/L)Ⅳ-C/(μg/L)CG/(mg/L)TGF-β1/(pg/mL)觀察組41治療前155.83±12.34258.64±10.89172.64±10.28164.27±13.1625.22±3.37476.38±12.38治療后91.16±3.07**##128.32±7.04**##121.33±6.51**##87.32±6.40**##12.45±3.08**401.29±8.36**##對照組40治療前154.28±10.45260.12±11.53170.85±11.43165.88±10.3926.09±2.89474.64±11.47治療后137.86±9.33**194.46±8.50**152.04±6.75**147.43±9.05**24.83±3.26**439.64±9.51**

與治療前比較, **P<0.01; 與對照組治療后比較, ##P<0.01。

HA由間質(zhì)細(xì)胞合成，是反映肝纖維化及損失程度最直接的血清學(xué)指標(biāo)[11-12], 肝硬化患者內(nèi)皮細(xì)胞攝入和分解HA的能力均下降，使得血清HA水平顯著升高。PC-Ⅲ是Ⅲ型前膠原的N端肽，其水平變化可反映肝臟纖維增生的活躍程度。Ⅳ-C主要存在于Disse間隙及匯管區(qū)小血管周圍，當(dāng)肝細(xì)胞持續(xù)損傷時，肝星狀細(xì)胞活化分泌大量Ⅳ-C入血[13], 研究[14]表明其血清水平與肝纖維化分期具有較好的相關(guān)性，是反映基底膜更新能力及肝纖維化活動狀態(tài)的重要指標(biāo)。LN同樣是基底膜的重要成分，其大量沉積可引起肝竇毛細(xì)血管化, LN血清含量與門靜脈血管阻力增加及肝纖維化程度密切相關(guān)。CG是由肝臟分泌到膽汁中的有機(jī)酸，其在回、結(jié)腸部位被大量重吸收進(jìn)入門靜脈，再由肝細(xì)胞從門靜脈攝取，因此，CG濃度變化可反映肝細(xì)胞的病理變化，與肝纖維化其他指標(biāo)相比, CG波動出現(xiàn)較早，可更有效幫助評估肝細(xì)胞的損害程度。肝細(xì)胞TGF-β1是最重要的致纖維化的生成因子之一[15], 可改變細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解的動態(tài)平衡，促進(jìn)肝纖維化形成。本研究結(jié)果表明，觀察組加用纈沙坦治療半年后，肝功能及肝纖維化指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對照組，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用纈沙坦，可有效改善肝硬化患者的肝功能，抑制肝星狀細(xì)胞的增殖與活化，下調(diào)肝纖維化相關(guān)因子的表達(dá)。

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通信作者:邵麗春, E-mail: han_seal@163.com

基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11524314)

收稿日期:2015-11-15

中圖分類號:R 657.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2016)03-142-02

DOI:10.7619/jcmp.201603050