張曉東, 陳　佳, 郭　燕, 丁令池, 陸俊國(guó),

張娣娣1, 蘇小琴1, 譚清和1, 何　松2

(江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院, 1. 內(nèi)科; 2. 病理科, 江蘇 南通, 226361)

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血小板源性生長(zhǎng)因子C在晚期肺腺癌中的表達(dá)及臨床意義

張曉東1, 陳佳1, 郭燕2, 丁令池1, 陸俊國(guó)1,

張娣娣1, 蘇小琴1, 譚清和1, 何松2

(江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院, 1. 內(nèi)科; 2. 病理科, 江蘇 南通, 226361)

摘要:目的探討血小板源性生長(zhǎng)因子C(PDGF-C)在晚期非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義。方法采用免疫組織化學(xué)方法對(duì)170例經(jīng)病理證實(shí)的初治晚期NSCLC標(biāo)本進(jìn)行分析，檢測(cè)PDGF-C的表達(dá)水平，并給予患者重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)聯(lián)合化療。觀察化療有效率、疾病控制率、1年生存率及2年生存率。結(jié)果腺癌患者恩度聯(lián)合化療有效率為60.0%, 疾病控制率為80.9%，其中PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的腺癌患者恩度聯(lián)合化療有效率為 59.2%(45/76)，疾病控制率為 81.6%(62/76)，1年生存率和2年的生存率分別為68.4%和27.6%。PDGF-C表達(dá)陰性的腺癌患者1年生存率和2年的生存率分別為66.7%和28.2%。結(jié)論P(yáng)DGF-C在肺腺癌中的表達(dá)陽(yáng)性率較高，PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的乳頭型或腺泡為主型的腺癌患者恩度聯(lián)合化療有效率雖未能提高，但是這類患者1、2年的生存率明顯提高，預(yù)后較好。

關(guān)鍵詞:血小板源性生長(zhǎng)因子; 非小細(xì)胞肺癌; 療效

肺癌是對(duì)人類健康及生命危害性最大的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占肺癌75%～80%, 臨床確診時(shí)約2/3患者已處于中晚期，喪失了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。目前，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉類的化療方案是治療晚期NSCLC的首選方案之一，但5年生存率低于10%[1]。如何聯(lián)合用藥提高化療療效，成為目前肺癌臨床治療的重點(diǎn)。血小板衍生生長(zhǎng)因子-C(PDGF-C)是Li等[2]新近發(fā)現(xiàn)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)/PDGF家族成員，其不僅具有與VEGF相似的作用，還具有多重獨(dú)特的表達(dá)形式和生物學(xué)效應(yīng)。本研究通過(guò)觀察170例晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)本，檢測(cè)PDGF-C的表達(dá)及對(duì)恩度聯(lián)合化療的反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2012年1月—2013年1月經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的170例初治晚期NSCLC患者。臨床病理資料及組織標(biāo)本選自本院行肺切除標(biāo)本、纖維支氣管鏡活檢、肺腫塊/淋巴結(jié)穿刺或活檢組織、胸水等制成的切片或涂片。病理類型、分級(jí)依據(jù)病理檢查結(jié)果，臨床分期依據(jù)影像學(xué)所見(jiàn)及病理檢查結(jié)果。其中男127例，女43例；年齡45～75歲，中位年齡65歲; ⅢB期19例，Ⅳ期151例；鱗癌40例，腺癌115例，腺鱗癌15例?；颊呔蠧T等可測(cè)量的客觀觀察指標(biāo)，可以評(píng)價(jià)近期療效。經(jīng)門診或電話隨訪，隨訪截止時(shí)間2015年1月。所有病例均為既往未進(jìn)行抗腫瘤化學(xué)治療或靶向治療等的初治患者。

1.2方法

所有標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片，分別行免疫組化染色。免疫組織化學(xué)(IHC)方法檢測(cè)參照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，抗原修復(fù)均經(jīng)微波預(yù)處理，抗原修復(fù)液為pH 6.0檸檬酸緩沖液。經(jīng)DAB染色后，蘇木精復(fù)染，中性樹(shù)膠封片。每批染色用已知陽(yáng)性表達(dá)的組織切片作陽(yáng)性對(duì)照。以PBS替代一抗作陰性對(duì)照。結(jié)果(2+)～(3+)即判斷為該基因表達(dá)陽(yáng)性。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。不同組別間的累積生存期比較采用 Kaplan-Meier法進(jìn)行，Log-Rank 法進(jìn)行檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

170例經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的初治晚期NSCLC患者，鱗癌40例，腺癌115例，腺鱗癌15例。PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性率分別是45.0%(18/40)、66.1% (76/115)、60.0%(9/15)。其中呈乳頭型、腺泡為主型的腺癌83.3%(25/30)。肺腺癌患者恩度聯(lián)合化療有效率為60.0%(69/115)，疾病控制率為80.9%(93/115)。其中PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的腺癌患者恩度聯(lián)合化療有效率為59.2%(45/76), 疾病控制率為81.6%(62/76), 1年及2年生存率分別為68.4%和27.6%; PDGF-C表達(dá)陰性腺癌患者1年及2年生存率分別為66.7%和28.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.927)。見(jiàn)圖1。

圖1 腺癌PDGF-C-20(3+)

PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的乳頭型或腺泡為主型的腺癌患者，恩度聯(lián)合化療有效率為 40.0%(10/25)，疾病控制率為 72.0%(18/25)，1年及 2年生存率分別為88.0%和72.0%；PDGF-C表達(dá)陰性者1年及2年生存率分別為80.0%和60.0%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.584)。

3討論

血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)是由血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的重要多肽生長(zhǎng)因子，是結(jié)締組織細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等)的強(qiáng)有絲分裂原，可促進(jìn)結(jié)締組織細(xì)胞增殖等。具有生物活性的PDGF分子一般以二硫鍵連接的同源二聚體或異源二聚體形式組成。PDGF經(jīng)其受體PDGFR介導(dǎo)后，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。PDGF家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了4個(gè)成員，即PDGF-A，B，C，D。其中對(duì)PDGF-A，B的研究已有20余年，而PDGF-C，D是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新成員。PDGF-C，D通過(guò)酪氨酸激酶復(fù)合體發(fā)揮作用，在多種腫瘤和腫瘤細(xì)胞株中均有表達(dá)，但是二者在疾病發(fā)生或進(jìn)展中的作用還有待于進(jìn)一步研究。體內(nèi)外研究[3]證實(shí)PDGF與腫瘤血管生成密切相關(guān)，PDGF主要通過(guò)募集周細(xì)胞刺激腫瘤血管生成，且周細(xì)胞的募集有利于腫瘤血管的成熟、穩(wěn)定和存活。分子靶向藥物成為治療腫瘤的重要武器。PDGF家族中的一些成員可能與腫瘤淋巴管形成、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[4-6]，其相關(guān)信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，是抗腫瘤藥物的重要分子靶點(diǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-C在肺腺癌中的表達(dá)陽(yáng)性率較鱗癌高，與遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能有相關(guān)性，說(shuō)明PDGF-C參與非小細(xì)胞肺癌的淋巴管擴(kuò)散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移[7-8]; 而PDGF-C雖然在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)增高，但PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性不是抗血管生成治療的依據(jù)，推測(cè)非小細(xì)胞肺癌病理過(guò)程中的淋巴管、血管形成，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移還可能有其他很多基因參與[9-11]。有關(guān)PDGF在惡性腫瘤淋巴管形成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)制中的作用了解不多，有待深入研究。

抗血管生成藥物可以抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移或增生，減少了血管內(nèi)皮細(xì)胞和間質(zhì)或細(xì)胞間的接觸，對(duì)放化療敏感性提高，從而血管供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)能力增強(qiáng)，抗侵蝕能力增強(qiáng)，使化療藥物更容易作用于腫瘤，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療更敏感[12-14]。即抗血管生成治療與化療有協(xié)同作用。

Soderdahl等在非小細(xì)胞肺癌中檢測(cè)到血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)的過(guò)度表達(dá)，而在小細(xì)胞肺癌中沒(méi)有檢測(cè)到。PDGF在乳腺癌組織中高表達(dá)并與VEGF共同表達(dá)。瑞士學(xué)者在對(duì)890例浸潤(rùn)性乳腺癌患者采用微陣列技術(shù)進(jìn)行回顧性分析[15]發(fā)現(xiàn)，PDGF-C在55%的腫瘤中高表達(dá)。本研究鱗癌、腺癌、腺鱗癌中PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性率分別是45.0%、66.1%、60.0%。鱗癌、PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的鱗癌、腺癌、PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的腺癌，以上所有患者恩度聯(lián)合化療有效率、疾病控制率、1年生存率、2年的生存率均相似。但PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的乳頭型，或腺泡為主型的腺癌患者恩度聯(lián)合化療有效率為40.0%, 較前者低；而且1年生存率和2年的生存率分別為88.0%和72.0%，較前者明顯提高，無(wú)顯著性差異(P>0.05), 可能與后者的病例數(shù)少有關(guān)。后者在化療失敗后，行EGFR突變檢測(cè)，陽(yáng)性率達(dá)到80%，故后者TKI靶向治療的療效明顯提高，而且生活質(zhì)量改善，生存期明顯延長(zhǎng)。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)上市的靶向PDGF及其酪氨酸激酶受體信號(hào)通路的血管生成抑制劑藥物有多種。本研究中PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的鱗癌、腺癌患者，特別是PDGF-C表達(dá)陽(yáng)性的乳頭型，或腺泡為主型的腺癌患者將來(lái)可以選擇靶向PDGF信號(hào)通路的藥物，后者TKI靶向治療的療效明顯提高就是酪氨酸激酶受體信號(hào)通路被抑制的有效證據(jù)。

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Expression and clinical significance of platelet derivedgrowth factor-C in advanced adenocarcinoma of lung

ZHANG Xiaodong1, CHEN Jia1, GUO Yan2, DING Lingchi1,

LU Junguo1, ZHANG Didi1, SU Xiaoqin1, TAN Qinghe1, HE Song2

(1.DepartmentofInternalMedicine; 2.PathologyDepartment,NantongTumorHospital,Nantong,Jiangsu, 226361)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expression and the clinical significance of platelet derived growth factor-C (PDGF-C) in the treatment of advanced adenocarcinoma of lung. MethodsThe samples of 170 patients diagnosed with advanced NSCLC were analyzed by immunohistochemistry and the level of PDGF-C was determined. The patients were treated with recombinant human endostatin and chemotherapy. The efficacy of chemotherapy, diseases control rate, 1-year-survival and 2-year-survival rates were observed. ResultsThe efficacy rate of recombinant human endostatin and chemotherapy was 60.0% and diseases control rate was 80.9%. The effective rate of recombinant human endostatin and chemotherapy in the patients with positive PDGF-C expression was 59.2%(45/76), and diseases control rate was 81.6%(62/76), 1-year-survival and 2-year-survival rates were 68.4% and 27.6%, respectively. The 1-year-survival and 2-year-survival rates were 66.7% and 28.2% in patients with negative PDGF-C expression. ConclusionThe positive rate of PDGF-C in adenocarcinoma patients is higher. Although the efficacy of in papillary adenocarcinoma and alveolus adenocarcinoma patients with recombinant human endostatin and chemotherapy shows no obvious improvement, theses patients have better 1-year-survival and 2-year-survival rates and prognosis.

KEYWORDS:platelet derived growth factor; non-small-cell lung cancer; efficacy

基金項(xiàng)目:江蘇省南通市科技局資助課題

收稿日期:2015-10-26

中圖分類號(hào):R 734.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2016)03-049-03

DOI:10.7619/jcmp.201603015