平淼文,王彥,曹潔,周寧,王杰,郭美南

?

吸煙對(duì)慢性氣道炎癥患者FeNO表達(dá)的影響

平淼文,王彥,曹潔△,周寧,王杰,郭美南

摘要:目的探討吸煙對(duì)慢性氣道炎癥患者呼出氣一氧化氮（FeNO）表達(dá)的影響。方法206例患者根據(jù)臨床病史及肺功能特點(diǎn)，分為慢性阻塞性肺病-哮喘重疊綜合征（ACOS）組37例、慢性阻塞性肺?。–OPD）組124例、哮喘組45例。將健康體檢者40例作為對(duì)照組。然后根據(jù)吸煙情況將4組內(nèi)人群劃分為吸煙者與不吸煙者。比較4組間FeNO值、肺功能指標(biāo)，同時(shí)比較4組內(nèi)吸煙、不吸煙者的FeNO值；將每組吸煙者的吸煙指數(shù)與FeNO值進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果（1）ACOS組與哮喘組FeNO值明顯高于COPD組與對(duì)照組（32.6±9.9、37.6±10.9 vs 18.7±9.8、14.4±4.3，F(xiàn)=68.082，P < 0.05），而ACOS組與哮喘組、COPD組與對(duì)照組FeNO值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）ACOS組、COPD組、哮喘組的1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）、1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）均低于對(duì)照組，ACOS組、COPD組的FEV1/FVC顯著低于哮喘組（P < 0.05），ACOS組、COPD組、哮喘組的FEV1%無明顯差異（P > 0.05）。（3）COPD組、ACOS組吸煙者FeNO值均明顯低于不吸煙者（P < 0.05），哮喘組、對(duì)照組吸煙者與不吸煙者FeNO值無顯著性差異（P > 0.05）。（4）COPD組吸煙指數(shù)與FeNO值呈明顯負(fù)相關(guān)，其他組則無明顯相關(guān)關(guān)系。結(jié)論吸煙可以導(dǎo)致COPD、ACOS患者的FeNO值降低，檢測(cè)FeNO有助于鑒別COPD合并哮喘情況。

關(guān)鍵詞:吸煙；慢性氣道炎癥；慢性阻塞性肺病；呼出氣一氧化氮；吸煙指數(shù)

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、支氣管哮喘是常見的慢性氣道炎癥。檢測(cè)氣道炎癥的傳統(tǒng)方法有肺泡灌洗、肺活檢、誘導(dǎo)痰檢測(cè)等，但這些方法操作較繁瑣，并有一定風(fēng)險(xiǎn)，因而在臨床中難以廣泛運(yùn)用。Olin等[1]發(fā)現(xiàn)呼出氣一氧化氮（FeNO）與氣道炎癥顯著相關(guān)，可以把FeNO增高看作是氣道嗜酸性炎癥的有力證據(jù)。FeNO檢測(cè)具有簡(jiǎn)單、快捷、可重復(fù)、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛用于哮喘的診治中，但COPD患者的FeNO與健康人群并無明顯差異，因此FeNO并未運(yùn)用于COPD診治中。在臨床診療中,COPD患者可合并哮喘，這類患者稱為慢性阻塞性肺疾病-哮喘重疊綜合征（ACOS），其診斷過程較復(fù)雜，且其臨床特征、肺功能特點(diǎn)與哮喘及COPD有許多共同點(diǎn)，給診斷帶來了難度，因此積極探索FeNO能否對(duì)ACOS患者進(jìn)行初步篩查及診斷提供支持更有意義。但影響FeNO的因素諸多，如性別、過敏史、吸煙、體質(zhì)量等[2]。吸煙是COPD、ACOS、支氣管哮喘的重要危險(xiǎn)因素，但對(duì)患者分組對(duì)比FeNO值大小時(shí)，常?；祀s有吸煙因素，使得所得結(jié)論受影響。Malerba等[3]提到吸煙會(huì)掩蓋COPD疾病進(jìn)展時(shí)FeNO值的增高，對(duì)疾病的自然病程及預(yù)后會(huì)產(chǎn)生不利的干擾。然而吸煙對(duì)慢性氣道炎癥的影響研究鮮有報(bào)道，本文重點(diǎn)探討吸煙對(duì)慢性氣道炎癥的影響,同時(shí)研究FeNO 在COPD診治中的作用。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象將2015年1月—8月在我院呼吸科就診的患者206例，根據(jù)臨床病史及肺功能特點(diǎn)，分為COPD組124例、ACOS組37例、支氣管哮喘組45例，將同期健康查體人群40例作為對(duì)照組，4組年齡、性別比、吸煙史、吸煙指數(shù)、體質(zhì)指數(shù)、過敏史無明顯差異（P > 0.05），哮喘組病程長(zhǎng)于COPD組、ACOS組，COPD組病程長(zhǎng)于ACOS組（均P < 0.05），見表1。

Tab.1　Comparison of basic data between four groups表1　4組患者基線資料比較

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者有咳嗽、咳痰、呼吸困難癥狀，有一項(xiàng)導(dǎo)致COPD的高危因素，肺功能符合吸入支氣管擴(kuò)張劑后1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）<70%，均診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版》[4]。支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年版GINA指南。ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要標(biāo)準(zhǔn)?；颊邼M足COPD和支氣管哮喘的臨床診斷，有特應(yīng)質(zhì)病史或表現(xiàn)，血清總IgE升高，年齡≥40歲，吸煙指數(shù)＞10包年。（2）次要標(biāo)準(zhǔn)。吸入支氣管擴(kuò)張藥后FEV1增加≥15%，或≥12%且絕對(duì)值≥200mL，參照文獻(xiàn)[5]診斷。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）近1周有吸入及口服糖皮質(zhì)激素。（2）近2周有上呼吸道感染史。（3）近1周出現(xiàn)氣促加重、痰量增加、咳膿性痰。（4）存在嚴(yán)重的心腦血管疾病。（5）過敏性鼻炎。

1.3方法

1.3.1一般資料收集記錄每組患者一般情況，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、有無過敏性鼻炎史、有無過敏史（如食物、藥物過敏等）。

1.3.2FeNO值的測(cè)定采用瑞典耐爾斯（NIOX）一氧化氮（NO）測(cè)定儀，按照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ATS/ERS）2005年提出的關(guān)于NO測(cè)定技術(shù)和測(cè)定程序標(biāo)準(zhǔn)的推薦意見：要求患者在平靜的狀態(tài)下，將肺內(nèi)氣體吹盡后迅速含住過濾器，用嘴向管內(nèi)吸氣2～3 s后，一口氣完成吹氣，以平均50mL/s的呼氣速度勻速呼氣10 s。

1.3.3肺功能檢測(cè)用Master Screen肺功能儀（德國(guó)JEGER公司）重復(fù)測(cè)3次，每次數(shù)值變化不超過5%，取最佳值，計(jì)算1秒用力呼氣量占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）及FEV1/FVC。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)量資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布者以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間均數(shù)比較采用方差分析；2組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。變量相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組FeNO與肺功能指標(biāo)比較ACOS組與哮喘組的FeNO明顯高于COPD組與對(duì)照組（P < 0.05），ACOS組與哮喘組、COPD組與對(duì)照組無明顯差異(P > 0.05)；ACOS組、COPD組、哮喘組的FEV1%、FEV1/FVC均低于對(duì)照組（P < 0.05），而ACOS組、COPD組、哮喘組的FEV1%無明顯差異(P > 0.05)；ACOS組、COPD組的FEV1/FVC低于哮喘組(P < 0.05)，見表2。

Tab.2　Comparision of FeNOvalue and pulmonary function index between four groups表2　不同組別的FeNO和肺功能指標(biāo)比較?。ā纒）

Tab.2　Comparision of FeNOvalue and pulmonary function index between four groups表2　不同組別的FeNO和肺功能指標(biāo)比較?。ā纒）

＊＊P＜0.01；a與對(duì)照組比較，b與COPD組比較，c與ACOS組比較，P＜0.05；ppb:十億分之一

n組別對(duì)照組COPD組ACOS組哮喘組F 40 124 37 45 FeNO（ppb）14.4±4.3 18.7±9.8 32.6±9.9ab37.6±10.9ab68.082＊＊FEV1(%) 97.8±9.5 54.6±15.4a52.3±13.1a61.4±8.3a150.382＊＊FEV1/FVC(%) 80.0±9.5 54.4±11.0a50.2±6.4a77.2±4.0abc155.991＊＊

2.2各組吸煙者與不吸煙者的FeNO水平比較COPD組、ACOS組中吸煙者的FeNO值明顯低于不吸者（P < 0.05），哮喘組、對(duì)照組中吸煙者與不吸煙者的FeNO水平無顯著性差異(P > 0.05)，見表3。

2.3FeNO與吸煙指數(shù)的關(guān)系COPD組的吸煙指數(shù)與FeNO值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.294，P < 0.01)，ACOS組、哮喘組、對(duì)照組的吸煙指數(shù)與FeNO值無明顯相關(guān)關(guān)系，見表4。

Tab.3　Comparision of FeNO value between smokers and nonsmokers in different groups表3　各組中吸煙者與不吸煙者的FeNO比較?。ā纒）

Tab.3　Comparision of FeNO value between smokers and nonsmokers in different groups表3　各組中吸煙者與不吸煙者的FeNO比較?。ā纒）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01

對(duì)照組1.471 COPD組31.267＊＊ACOS組7.020＊哮喘組24 16 64 60 20 17 25 20是否是否是否是否13.7±3.6 15.4±5.1 14.4±6.9 23.3±10.4 28.9±8.9 37.0±9.4 35.6±8.9 40.7±13.20.330

Tab.4　Correlation between FeNO and smoking index in four groups表4　FeNO與吸煙指數(shù)的相關(guān)關(guān)系?。ā纒）

Tab.4　Correlation between FeNO and smoking index in four groups表4　FeNO與吸煙指數(shù)的相關(guān)關(guān)系?。ā纒）

＊＊P＜0.01

n r組別對(duì)照組COPD組ACOS組哮喘組24 64 20 25吸煙指數(shù)(包年) 29.8±19.2 36.1±17.7 34.9±11.0 32.6±15.7 FeNO(ppb) 13.7±3.6 14.4±6.9 28.9±8.9 35.6±8.9 -0.125 -0.294＊＊0.326 0.232

3　討論

氣道炎癥是不同表型氣道阻塞性疾病的主要病理改變。COPD是累及氣道、肺血管和肺實(shí)質(zhì)的慢性氣道炎癥，它與哮喘雖同屬慢性氣道炎癥，但是有不同的病生理特點(diǎn)。哮喘的炎癥細(xì)胞以CD4+T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞為主；COPD的炎癥細(xì)胞以CD8+T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主。NO是一種重要的炎癥標(biāo)志物，在COPD的發(fā)生、發(fā)展中起到一定的作用[6]。NO主要產(chǎn)生于呼氣道上皮細(xì)胞，由NO合酶催化合成，其表達(dá)水平受體內(nèi)炎癥水平及免疫機(jī)制的調(diào)節(jié)。FeNO在呼氣流速50mL/s時(shí)主要反映的是嗜酸性大氣道炎癥水平。眾所周知，COPD的炎癥以小氣道為主，而哮喘炎癥主要集中在中央氣道，所以COPD患者的FeNO值往往低于哮喘患者。有研究發(fā)現(xiàn)，20%～30%的COPD患者合并有哮喘，臨床稱為ACOS，其診斷率隨著吸煙年限及年齡的增加而增加，它的氣道炎癥兼具COPD及哮喘的特征，這部分患者的FeNO值較高[7-8]，與本研究中ACOS組的FeNO值顯著高于COPD組一致，提示FeNO檢查有助于辨別COPD患者是否合并有哮喘的情況。這也說明ACOS組的氣道炎癥較重，對(duì)激素治療可能有較好的敏感性。另外，本研究發(fā)現(xiàn)ACOS組病程較COPD組短，氣道阻塞進(jìn)展快，使得這部分患者住院率較高，急性加重次數(shù)多，預(yù)后差[9]，應(yīng)對(duì)其加強(qiáng)管理，規(guī)范診治。吸煙能降低COPD、ACOS患者的FeNO值，這與文獻(xiàn)報(bào)道的吸煙會(huì)導(dǎo)致FeNO值降低一致[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD組吸煙指數(shù)與FeNO值呈明顯負(fù)相關(guān)，提示在COPD吸煙人群中，用FeNO值評(píng)估氣道炎癥會(huì)低估其實(shí)際水平，誤導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)患者病情的評(píng)估及后續(xù)治療。ACOS組的吸煙指數(shù)與FeNO無明顯相關(guān)關(guān)系，考慮可能與以下因素有關(guān)：本組樣本量較小，ACOS的氣道炎癥情況較COPD患者復(fù)雜很多，且患者常常有激素及抗炎藥物使用情況。

吸煙導(dǎo)致患者FeNO值降低的原因至今尚無統(tǒng)一認(rèn)知，考慮可能存在以下幾種機(jī)制：（1）吸煙可產(chǎn)生較高濃度NO，進(jìn)而抑制NO合酶，減少內(nèi)源性NO形成。（2）吸煙患者因氧化應(yīng)激消耗NO，減少了FeNO水平。（3）吸煙主要引起氣道的中性粒細(xì)胞增多，引起嗜中性細(xì)胞氣道炎癥。（4）吸煙導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞黏膜壞死脫落，導(dǎo)致產(chǎn)NO酶的數(shù)量減少。吸煙不僅能加速COPD患者肺功能進(jìn)展，還能降低患者對(duì)激素治療的敏感性，同時(shí)還干擾氣道炎癥的監(jiān)測(cè)，給疾病的監(jiān)測(cè)及治療帶來了困難。有學(xué)者認(rèn)為，戒煙是改善氣流限制和氣體交換障礙、預(yù)防和控制COPD發(fā)展的最根本措施[12]。因此，應(yīng)加強(qiáng)戒煙教育,恢復(fù)氣道的氧化應(yīng)激系統(tǒng)平衡，延緩肺功能的損害程度。

吸煙可以導(dǎo)致COPD患者的FeNO值降低，所以單一用FeNO值去評(píng)估吸煙的COPD患者的氣道炎癥時(shí)，可能會(huì)低估患者的氣道炎癥水平，需結(jié)合患者的臨床癥狀、肺功能、吸煙狀況綜合考慮。FeNO作為氣道炎癥的無創(chuàng)性檢測(cè)，較傳統(tǒng)檢查方法更適用于臨床。檢測(cè)FeNO在COPD的研究中運(yùn)用較少，且存在較多的爭(zhēng)議，為充分發(fā)揮FeNO在COPD診治中的作用，還需要開展大量隨機(jī)、雙盲、對(duì)照性研究。FeNO的影響因素很多，所以在研究中難免得出不一致的結(jié)論，但是FeNO在判斷患者氣道嗜酸性炎癥、對(duì)激素的敏感性及治療反應(yīng)方面有著較一致的結(jié)論。FeNO在COPD的管理、控制、預(yù)后方面還有很多待挖掘的空間。

參考文獻(xiàn)

[1] Olin AC, Bake B, Toren K.Fraction of exhaled nitric oxide at 50mL/s: reference values for adult lifelong never-smokers[J].Chest, 2007,131(6):1852-1856.doi:10.1378/chest.06-2928.

[2] Silkoff PE, Erzurum SC, Lundberg JO, et al.ATS workshop proceed?ings: exhaled nitric oxide and nitric oxide oxidativemetabolism in exhaled breath condensate[J].Proc Am Thorac Soc,2006,3(2):131-145.doi: 10.1513/pats.200406-710ST.

[3]malerbam, Radaeli A, Olivini A, et al.Exhaled nitric oxide as a biomarker in COPD and related comorbidities[J].Biomed Res Int, 2014,2014:271918.doi: 10.1155/2014/271918.

[4] Yao WZ.Chronic obstructive pulmonary disease dignostic guide (2013 version revise) [J].Chinese Journal of the Frontiers ofmedical Science(Electronic Version)，2014, 6(2):67-80.[姚婉貞.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2014, 6(2):67-80].

[5] Louie S, Zeki AA, Schivom, et al.The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic consid?erations[J].Expert Rev Clin Pharmacol,2013, 6(2):197- 219.doi: 10.1586/ecp.13.2.

[6] Barnes PJ, Chowdhury B, Kharitonov SA, et al.Pulmonary biomark?ers in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Caremed,2006,174(1):6-14.doi:10.1164/rccm.200510- 1659P.

[7] Donohue JF,herje N, Crater G, et al.Characterization of airway in?flammation in patients with COPD using fractional exhaled nitric ox?ide levels: a pilot study[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014,9: 745-751.doi: 10.2147/COPD.S44552.

[8] Cheng LL,Liu YY,Su Z，et al.Differences in clinical features among asthma overlap COPD syndrome,COPD and asthma[J].Journal of Practical Science in China, 2015,35(2):143-145.[程璘令，劉雅雅，蘇柱，等.慢性阻塞性肺疾病-哮喘重疊綜合征慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘臨床特征差異研究[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2015, 35(2):143-145].doi:10.7504/nk2015010301.

[9] Zeki AA, Schivom, Chan A, et al.The asthma-COPD overlap syn?drome: a common clinical problem in the elderly[J].J Allergy (Cai?ro),2011,2011:861926.doi:10.1155/2011/861926.

[10]marini S, Buonanno G, Stabile L, et al.Short-term effects of elec?tronic and tobacco cigarettes on exhaled nitric oxide[J].Toxicol Ap?pl Pharmacol,2014,278 (1):9-15.

[11] Vardavas CI, Anagnostopoulos N, Kougiasm, et al.Short-term pul?monary effects of using an electronic cigarette: impact on respirato?ry flow resistance, impedance, and exhaled nitric oxide[J].Chest, 2012,141(6):1400-1406.doi: 10.1378/chest.11-2443.

[12] Li Q,Wang Y,Cao J,et al.Progress in the treatment of the overlap syndrome[J].Tianjinmed J,2015,43(1):93-96.[李群，王彥，曹潔，等.重疊綜合征的治療進(jìn)展[J].天津醫(yī)藥，2015,43(1):93-96].doi: 10.3969/j.issn.0253-9896.2015.01.029.

（2015-10-16收稿2015-11-02修回）

（本文編輯閆娟）

細(xì)胞與分子生物學(xué)

The influence of smoking on FeNO expression in patients with chronic airway inflammation

PINGmiaowen, WANG Yan, CAO Jie△, ZHOU Ning, WANG Jie, GUOmeinan
Department of Respiratorymedicine, Generalhospital of Tianjinmedical University, Tianjin 300052, China
△Corresponding Author E-mail: tjcaojie@sina.com

Abstract:Objective To discuss the influence of smoking on fractional exhaled nitric oxide (FeNO) expression in pa?tients with chronic airway inflammation.Methods According to the clinicalhistory and characteristics of lung function, 206 patients were divided into asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) overlap syndrome (ACOS) group (n=37), COPD group (n=124) and asthma group (n=45).Meanwhile, 40 people acceptedhealthy physical examination were used as the control group (n=40).Then persons were sub-divided into smokers or nonsmokers according to the situation ofbook=30,ebook=35smoking.The FeNO value and pulmonary function index were compared between the four groups, and the FeNO value was compared between smokers and nonsmokers respectively.The smoking index and FeNO value of smokers weremeasured for correlation analysis.Results (1)The FeNO values were significantlyhigher in ACOS group and asthma group than those of COPD group and the control group (32.6±9.9 and 37.6±10.9 vs 18.7±9.8 and 14.4±4.3，F(xiàn)=68.082，P < 0.05).However, there were no significant differences in FeNO value between ACOS group and asthma group, and between COPD group and the control group.(2) The FEV1/FVC was significantly lower in ACOS group, COPD group and asthma group than that of control group, while the FEV1/FVC was significantly lower in ACOS group and COPD group than that of asthma group（P < 0.05).There was no significant difference in FEV1% between ACOS group, COPD group and asthma group（P > 0.05).(3) The Fe?NO value was significantly lower in smokers of COPD group and ACOS group than that of non-smokers（P < 0.05).However, there was no significant difference in FeNO value between smokers and nonsmokers in asthma group and the control group （P > 0.05).(4)The smoking index and FeNO value were negatively correlated in COPD group, but there were no obvious cor?relation in smoking index and FeNO values between other groups.Conclusion Smoking can lead to the reduction of FeNO value in COPD and ACOS patients.The detection of FeNO ishelpful for the differentiating COPD combined asthma.

Key words:smoking; chronic airway inflammation; chronic obstructive pulmonary disease; FeNO; smoking index

通訊作者△E-mail：tjcaojie@sina.com

作者簡(jiǎn)介：平淼文（1986），男，碩士在讀，主要從事慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥研究

基金項(xiàng)目：國(guó)家“十二五”科技支撐計(jì)劃課題（2012BAI05B02）

中圖分類號(hào)：R562

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.11958/20150236

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸科（郵編300052）