楊曉佳 綜述 王衛(wèi)星審校

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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在胰腺炎發(fā)病機制中作用的研究進展*

楊曉佳 綜述 王衛(wèi)星#審校

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞器，主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的合成、加工等，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)在早期可以通過激活未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)等生存途徑，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，減輕細(xì)胞損傷。但當(dāng)ERS持續(xù)時間過長或應(yīng)激過強時，又可引起細(xì)胞損傷、死亡。而參與合成消化酶原的胰腺腺泡細(xì)胞含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，易受ERS的影響，可能引起胰腺腺泡細(xì)胞的損傷、凋亡，從而誘發(fā)胰腺炎。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；胰腺炎

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是重要的細(xì)胞器，參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成、修飾加工、肽鏈的折疊組裝及質(zhì)量監(jiān)控等，而這些功能的實現(xiàn)有賴于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)受到其它各種因素(如缺血再灌注損傷、氧化應(yīng)激等)的影響，將引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic Reticulum Stress，ERS)。ERS較輕時，可以通過激活未折疊蛋白反應(yīng)(Unfolded Protein Response，UPR)，減少蛋白合成、增強蛋白折疊功能及加速未折疊蛋白降解等，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)；但過強或持續(xù)時間過長的ERS，通過上述方式不能恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，反而造成細(xì)胞功能惡化甚至導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡[1]。一般認(rèn)為，胰腺細(xì)胞凋亡對胰腺炎的發(fā)生發(fā)展具有雙重作用，一方面，胰腺炎早期的細(xì)胞凋亡可限制疾病發(fā)展，通過胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡，減少細(xì)胞壞死引起的消化酶、炎性因子等的釋放，減輕胰腺損傷，是一種重要的自身保護機制；另一方面，胰腺腺泡細(xì)胞的損傷和凋亡也是胰腺炎發(fā)生的始作傭者，細(xì)胞損傷后導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)消化酶原、炎性因子的釋放，會進一步加重胰腺損傷和胰腺炎。近年研究[2]顯示，胰腺炎病理過程中部分胰腺腺泡細(xì)胞損傷不是由于胰蛋白酶原、細(xì)胞因子釋放導(dǎo)致，而是由ERS引起。Kubisch等[3]的研究證實了ERS可以通過誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞功能紊亂及死亡，參與胰腺炎的發(fā)生。

1 ERS的細(xì)胞的保護和致凋亡作用

1.1 ERS的細(xì)胞保護作用

細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在體內(nèi)主要負(fù)責(zé)蛋白合成、修飾和質(zhì)量監(jiān)控。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有三個跨膜感受蛋白：肌醇依賴酶1α(Inositol-requiring Enzyme 1α，IRE1α)、 蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(Protein Kinase R-like ER Kinase，PERK) 和活化轉(zhuǎn)錄因子6(Activating Transcription Factor 6，ATF6)。這三個感受蛋白可以監(jiān)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的狀態(tài)。生理狀態(tài)下，三個感受蛋白通過與分子伴侶GRP78/BIP結(jié)合，維持未激活狀態(tài)。當(dāng)未折疊蛋白逐漸蓄積，IRE1α、PERK、ATF6與其相結(jié)合的GRP78/BIP解離，進入激活態(tài)，啟動未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。在ERS早期，UPR可以促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蓄積的未折疊或錯誤折疊蛋白進行處理，加快蛋白折疊和錯誤折疊蛋白的降解，恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，終止ERS進一步激活凋亡通路，保護細(xì)胞損傷，有利于細(xì)胞的存活和功能的維持，具體機制如下。

1.1.1 IRE1α途徑：激活的IRE1α可以激活核糖核酸酶，剪接編碼X-盒結(jié)合蛋白1(XBP-1)mRNA，產(chǎn)生一個有活性的轉(zhuǎn)錄因子XBP-1s，誘導(dǎo)GRP78、C/EBP環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白(CHOP)等的表達，增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白質(zhì)的折疊能力，促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，發(fā)揮細(xì)胞保護作用[4]。

1.1.2 PERK途徑：PERK激活后，可以磷酸化下游真核生物轉(zhuǎn)錄起始因子(eIF2α)，eIF2α磷酸化后

抑制翻譯起始復(fù)合物中GDP與GTP的交換，減緩或暫停蛋白質(zhì)的合成，進而減少新合成蛋白進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對新合成蛋白折疊需求的壓力[5]。另外，PERK還可通過上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-xl、Bcl-2的表達水平發(fā)揮抗凋亡作用。

1.1.3 ATF6途徑：ATF6在未激活狀態(tài)下以無活性的酶原形式存在，當(dāng)ERS誘導(dǎo)ATF6激活后，ATF6被轉(zhuǎn)運至高爾基體，并由高爾基體S1P和S2P切割產(chǎn)生活化型ATF6入核，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白組分、XBP-1等編碼基因轉(zhuǎn)錄，加快蛋白折疊和錯誤折疊的降解[6]。

1.2 ERS的致細(xì)胞凋亡作用

當(dāng)ERS過于強烈或持久時，UPR無法恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)平衡，將激活凋亡通路，促進細(xì)胞凋亡。已有研究表明[7,8]，多種疾病的發(fā)生均與ERS引起的凋亡有關(guān)，如胰腺炎、糖尿病、阿爾茨海默病、心臟缺血再灌注損傷等。ERS啟動細(xì)胞凋亡的機制主要包括以下幾種。

1.2.1 轉(zhuǎn)錄因子GADD153/CHOP的激活：GADD153/CHOP是ERS特異的轉(zhuǎn)錄因子，在非應(yīng)激狀態(tài)下，表達水平很低。在ERS發(fā)生早期，IRE1α、ATF6、PERK等通路被激活，但隨著ERS時間延長，這三個信號通路均可誘導(dǎo)CHOP、ATF4等與ERS相關(guān)的凋亡分子表達上調(diào)，進而促進細(xì)胞的凋亡[9]。Fu等[10]的研究表明，與野生型小鼠相比，CHOP基因缺陷小鼠Bcl2/Bax比值增高，細(xì)胞凋亡明顯減輕；激活的CHOP可以使磷酸化的eIF2α去磷酸化，引起蛋白質(zhì)的合成增加，加重ERS。同時CHOP還可以通過下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2、上調(diào)促凋亡蛋白Bim，促進細(xì)胞凋亡。另外，CHOP還可以通過激活氧化應(yīng)激和胞質(zhì)內(nèi)鈣超載誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[11]。

1.2.2 激酶ASK1/JNK的激活：較嚴(yán)重ERS狀態(tài)下，IRE1被激活，并與ASK1形成復(fù)合物，進而激活JNK，激活后的JNK轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)與c-Jun氨基末端活化區(qū)相結(jié)合，進而調(diào)節(jié)下游凋亡相關(guān)蛋白的表達，啟動死亡受體途徑、線粒體途徑等，促進細(xì)胞凋亡[12]。Hatai等[13]發(fā)現(xiàn)，ASK1過表達可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而在ASK-/-細(xì)胞中，ERS則無法誘導(dǎo)JNK的激活及細(xì)胞凋亡，可見ASK1是ERS誘導(dǎo)JNK激活及細(xì)胞凋亡的必要元素。同時，ASK1可激活P38進而調(diào)節(jié)CHOP活性，從而促進細(xì)胞的凋亡。

1.2.3 半胱天冬酶(Caspase)的激活：Caspase-12定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是介導(dǎo)ERS凋亡的特異性分子。在非應(yīng)激狀態(tài)下，Caspase-12以酶原形式存在，ERS可誘導(dǎo)Caspase-12激活，激活的Caspase-12切割并激活Caspase-9，而活化的Caspase-9最終通過激活Caspase-3等效應(yīng)分子，可誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[14]。已有研究證實，在Caspase-12缺陷鼠中，ERS無法誘導(dǎo)Caspase途徑引起的細(xì)胞凋亡，而其它刺激引起的凋亡仍存在，提示Caspase-12可能是ERS介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟。相關(guān)研究顯示，人體內(nèi)無法正確表達Caspase-12全長蛋白質(zhì)，Caspase-4作為人細(xì)胞中Caspase-12的同源物，可能是人細(xì)胞中ERS誘導(dǎo)激活的特異性Caspase。

除此以外，procaspase-8的同型體procaspase-8L也參與了ERS調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。procaspase-8L可在ERS過程中被激活，進而剪切內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白BAP31產(chǎn)生一個小片段，該激活的片段誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+、促進Ca2+誘導(dǎo)的線粒體PTP孔開放、細(xì)胞色素C的釋放及線粒體的分裂[15]。

1.2.4 抗凋亡蛋白Bcl-2家族的激活與Ca2+信號：Bcl-2家族不僅存在于線粒體上，也存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上。非應(yīng)激狀態(tài)下，促凋亡蛋白Bax和Bak與抗凋亡蛋白Bcl-2結(jié)合而處于無活性狀態(tài)，ERS激活CHOP和JNK均可抑制Bcl-2的抗凋亡功能，誘導(dǎo)Bax和Bak構(gòu)像改變，最終導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜完整性的破壞和Ca2+的外流，引起細(xì)胞凋亡[16]。另外，JNK還可以增強Bim的促調(diào)亡功能，亦誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔是細(xì)胞內(nèi)Ca2+最大的儲存場所。研究顯示，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)外Ca2+交換調(diào)節(jié)著許多應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的急性釋放可以觸發(fā)許多信號通路而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如通過Ca2+介導(dǎo)的線粒體損傷。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體接觸部位三磷酸肌醇(IP3)受體引起的Ca2+釋放則可促進氧化磷酸化，維持體內(nèi)的ATP水平，保持細(xì)胞生存[17]。Bax和Bak也參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Bax的短時間過表達可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+的釋放，隨后線粒體內(nèi)Ca2+水平增高，細(xì)胞色素C釋放增加。而缺乏Bax和Bak的細(xì)胞在IP3及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上其它鈣動員單位受刺激后釋放的Ca2+水平降低[17]。鈣網(wǎng)蛋白是Ca2+與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合的主要分子伴侶，也參與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白的正確折疊和質(zhì)量監(jiān)督。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+水平的波動會導(dǎo)致鈣網(wǎng)蛋白水平的改變，進而影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白的折疊能力，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡[18]。

2 胰腺炎中的ERS

胰腺炎是一種常見病，主要影響胰腺外分泌部，首先發(fā)生于胰腺腺泡細(xì)胞，隨后迅速引起全身性炎癥反應(yīng)。胰腺腺泡細(xì)胞主要負(fù)責(zé)合成消化酶原，含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，許多研究提示，ERS存在于胰腺炎的發(fā)病過程中，在胰腺炎早期，胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)即發(fā)生病理變化。多種類型的胰腺炎動物模型(包括注射牛黃膽酸鈉、L-精氨酸、胰膽管結(jié)扎等造模方式)在其早期均可觀察到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)已出現(xiàn)病理改變，主要表現(xiàn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)局部或廣泛擴張、空泡形成等[19,20]。Kubisch等[21]在胰腺炎的體外實驗中也觀察到了相似的結(jié)果。這些結(jié)果均顯示，在胰腺炎早期，胰腺腺泡細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)已經(jīng)出現(xiàn)了形態(tài)學(xué)上的病理改變。

另有研究發(fā)現(xiàn)，ERS的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子(如BIP、CHOP、ATF6等)在胰腺炎早期有明顯改變，在蛙皮素和牛磺膽酸鈉誘導(dǎo)的胰腺炎模型中表達上調(diào)[22]。Harding等[23]利用精氨酸制成了急性重癥胰腺炎模型，發(fā)現(xiàn)該模型中PERK、ATF6和 IRE1及其下游信號均被激活，提示在急性重癥胰腺炎中存在ERS相關(guān)分子的激活。

3 ERS誘導(dǎo)的胰腺炎

胰腺外分泌部主要負(fù)責(zé)消化功能和維持能量平衡，也參與合成、儲存、釋放消化酶原；為了滿足機體對消化酶的需要，腺泡細(xì)胞中含有大量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，以完成其豐富的蛋白合成[24]。因此，腺泡細(xì)胞易受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能波動的影響，ERS加重可能誘發(fā)胰腺細(xì)胞的損傷甚至死亡；而減輕ERS，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)對胰腺細(xì)胞的生存具有重要意義。

胰腺細(xì)胞發(fā)生ERS初期，UPR被激活，用以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，保護細(xì)胞生存；若UPR不能正常激活，ERS得不到糾正，未折疊蛋白及錯誤折疊蛋白不斷堆積，則會激活下游凋亡相關(guān)分子，引起腺泡細(xì)胞損傷、死亡。Harding等[23]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，PERK-/-小鼠胰腺腺泡細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)存在擴張、液化、腔內(nèi)空泡等病理改變，隨著ERS時間的延長和程度的加重，腺泡細(xì)胞損傷不斷加重，最終可誘發(fā)胰腺炎。該研究說明，UPR的激活可以改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對蛋白質(zhì)的折疊能力，加快清除錯誤折疊、改善ERS，對胰腺腺泡細(xì)胞的生存、維持腺泡細(xì)胞正常功能有重要意義。若機體缺乏UPR相關(guān)蛋白，可能導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)無法得到恢復(fù)，ERS逐漸加重，引起胰腺腺泡細(xì)胞的損傷、死亡，從而參與胰腺炎的發(fā)生發(fā)展。

目前研究顯示，存在于胚胎和新生階段的ERS可能導(dǎo)致胰腺發(fā)育異常。Lee等[25]的研究顯示，XBP-1-/-小鼠出生時體形較小，腸道中存在大量未完全吸收的乳汁，檢查發(fā)現(xiàn)，該小鼠胰腺發(fā)育不良，其體積大約只有野生型小鼠的10%，且腺泡細(xì)胞間質(zhì)松散；而野生型小鼠可通過激活保護性UPR緩解甚至消除ERS，保護胰腺腺泡細(xì)胞的生存，維持胰腺的正常發(fā)育。Sah等[26]認(rèn)為胰腺發(fā)育異常還可能與慢性胰腺炎有一定的關(guān)系，Weber等[27]報道135例青少年胰腺炎患者中慢性胰腺炎患者即有26例，其中38.5%的患者胰腺發(fā)育異常。Komuro等[28]還報道，約有33%-90%的慢性胰腺炎患者先天性胰腺發(fā)育異常。這些研究均說明先天性胰腺發(fā)育異常與慢性胰腺炎的發(fā)病存在密切關(guān)系，ERS可能通過影響胰腺的發(fā)育，進而在慢性胰腺炎病程中發(fā)揮重要作用。

遺傳性胰腺炎是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，主要與PRSS1基因編碼的陽離子胰蛋白酶原(Cationic Trypsinogen，CT)突變有關(guān)(包括R122H突變、N29I突變、A16V突變等)，突變的CT基因可以造成蛋白不恰當(dāng)?shù)亩蜴I形成及錯誤折疊，這種錯誤折疊蛋白的大量表達伴隨著ERS標(biāo)記分子水平的顯著增高，說明ERS可能與某些CT突變誘導(dǎo)的遺傳型胰腺炎的發(fā)病有關(guān)[29]。

4 結(jié)語

ERS是各種因素導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡的應(yīng)激反應(yīng)，輕度ERS可以通過增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊蛋白能力、加快降解錯誤折疊蛋白重建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，是細(xì)胞對有害刺激的一種保護手段。但當(dāng)刺激過強或持續(xù)時間過久時，將會導(dǎo)致細(xì)胞損傷或壞死，誘使疾病發(fā)生。而胰腺腺泡細(xì)胞含有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，更容易受ERS影響，導(dǎo)致胰腺組織出現(xiàn)多種病理表現(xiàn)，進而引起胰腺腺泡的損傷、死亡，甚至誘發(fā)胰腺炎。

除了胰腺原位的損傷外，胰腺炎患者常常伴有肝臟、腎上腺、甲狀腺等多種重要臟器的損傷[30]，這些臟器細(xì)胞通常富含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，易受ERS的影響，因此ERS可能在胰腺炎患者胰腺和外周臟器損傷中發(fā)揮重要作用。目前，基于ERS調(diào)控途徑的治療策略(如PBA、Grp94抑制劑及多個分子伴侶的應(yīng)用等)已經(jīng)取得了一定成果，通過下調(diào)ERS相關(guān)分子水平，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，對胰腺炎具有保護效應(yīng)。隨著ERS與胰腺疾病研究的不斷深入，通過多種手段緩解ERS程度,或許有助于阻止細(xì)胞的凋亡過程，減輕細(xì)胞損傷，保護胰腺及其它重要臟器，為胰腺炎的預(yù)防和治療提供新的思路。

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本文作者簡介：

楊曉佳(1991-)，男，漢族，碩士研究生，研究方向為胰腺炎的發(fā)病機制

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國家自然科學(xué)基金(81370562)；國家自然科學(xué)青年基金(81300356)

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科，武漢 430060；#

本文2016-09-19收到，2016-10-26修回

R657.5+1

A

1005-1740(2016)04-0062-05