馮 然 王 寧 劉 濤 劉靜芹

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單核細胞與淋巴細胞比值在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的變化及意義*

馮 然 王 寧 劉 濤 劉靜芹

目的：分析單核細胞(M)與淋巴細胞(L)比值(MLR)在糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)中的變化及與DR分期的關系和臨床診斷價值。方法：186例2型糖尿病(T2DM)患者，依其視網(wǎng)膜病變程度，分為單純糖尿病組(T2DM組，n=78)、非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組(NPDR組，n=60)和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組(PDR組，n=48)，檢測各組白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞(N)、L、M、MLR、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平，并比較組間各指標的差異。Logistic回歸分析DR的危險因素，Spearman相關分析危險因素與DR的相關性。ROC曲線分析MLR對DR的診斷價值。結果：各組病程、體重指數(shù)(BMI)、HbA1c、TC、LDL、Scr、BUN、N、L、M、MLR差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。與T2DM組比較，NPDR組病程延長，BMI、HbA1c、TC、LDL、Scr、BUN、N、M、MLR水平升高(P<0.05或P<0.01)，L降低 (P<0.05)，PDR組變化較NPDR組更顯著(P<0.05或P<0.01)。Logistic回歸分析顯示病程、MLR為DR的獨立危險因素，Spearman相關性分析顯示病程、MLR與DR呈顯著正相關(r分別為0.58、0.64，P<0.05)。MLR診斷DR的最佳界值為0.22，ROC曲線下面積(AUC)為0.729，敏感度、特異度分別為80.16%、65.36%。結論：MLR是DR的獨立危險因素，對DR有中度診斷價值。

單核粒細胞/淋巴細胞比值；糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic Retinopathy，DR)是糖尿病(DM)的嚴重并發(fā)癥，有逐年增加趨勢，已成為患者失明的主要原因。DR發(fā)生機制非常復雜，炎癥在其中起到重要作用[1-3]。血液中各種有核細胞如中性粒細胞(N)、單核細胞(M)、淋巴細胞(L)等計數(shù)的增加作為反映炎癥狀態(tài)的經(jīng)典指標，成為近年DR研究的熱點。國外文獻中報道N與L比值(NLR)升高與DR進展有關[4-7]，M與L比值(MLR)升高可預測DR[8]。本文檢測186例2型糖尿病(T2DM)患者血液中炎性細胞數(shù)量變化，進一步探討DR患者外周血中M、N、MLR水平與DR臨床分期的關系和臨床價值。

1 資料與方法

1.1 對象和分組

本文采用病例對照研究。2014-06-2015-08在本科住院的186例T2DM 患者，均符合1999年WHO 的DM診斷標準[9]。根據(jù)數(shù)字化眼底照相的視網(wǎng)膜病變程度，將患者分為單純T2DM 組(眼底無明顯異常者)78例，男 32例，女46例，年齡52-71歲，平均(61.82±9.21)歲；非增殖型DR組(NPDR組，Ⅰ―Ⅲ期病變者)60例，男 35例，女25例，年齡51-67歲，平均(59.15±8.52)歲；增殖型DR組(PDR組，雙眼或單眼出現(xiàn)Ⅳ―Ⅵ期病變者)48例，男 21例，女27例，年齡53-73歲，平均(63.47±10.68)歲。DR 診斷及臨床分期依據(jù)相關標準[10]，并排除：(1)合并DM急性并發(fā)癥患者；(2)嚴重心、肝、腎功能不全患者；(3)感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病患者；(4)惡性腫瘤及自身免疫性疾病患者；(5)白內(nèi)障、青光眼等其它眼部病史者。三組患者年齡(F=8.64)、性別(χ2=4.40)分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 觀察指標和方法

1.2.1 血常規(guī)及糖化血紅蛋白(HbA1c)：所有患者在采血前3天不進高脂飲食、不飲酒，空腹12h后次晨應用EDTA-K2抗凝真空采血管采集肘靜脈血3ml(止血帶束臂時間<30s)，混勻后采用日本SYSMEX 公司 XE-2100 型血細胞分析儀及配套試劑檢測血常規(guī)指標，并計算MLR。采用英國DREW DS5 HbA1c分析儀及原廠配套試劑檢測HbA1c(免疫放射法)。

1.2.2 生化指標：同上用無抗凝劑真空采血管采血3ml，混勻后離心10min(3 000r/min)，采用日本日立7600-110型全自動生化儀和專用試劑(上海名典公司提供)檢測血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 各組外周血有核細胞計數(shù)及MLR比較

各組除WBC外，N、L、M及MLR組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。與T2DM組比較，NPDR組N和M升高，L降低(q=3.89、7.11、3.81，均P<0.01)，MLR增加(q=4.27，P<0.01)；與NPDR組比較，PDR組N更高(q=3.14，P<0.01)，L更低(q=4.94，P<0.01)、MLR更高(q=2.84，P<0.05)；兩組M差異無統(tǒng)計學意義(q= 1.80，P>0.05)。見表1。

2.2 各組臨床資料及生化指標比較

三組患者TG、HDL水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，病程、體重指數(shù)(BMI)、HbA1c、TC、LDL、Scr、BUN差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。與T2DM組比較，NPDR組病程延長(q=6.94)、BMI升高(q=3.28)、HbA1c增加(q=3.87)、TC升高(q=4.38)、LDL升高(q=3.82)、Scr增加(q=4.06)、BUN增加(q=17.43)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；與NPDR組比較，PDR組病程更長(q=3.42)、BMI更大(q=3.76)、HbA1c更高(q=2.96)、TC更高(q=2.91)、Scr更高(q=3.82)、BUN更高(q=18.86)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表1 三組外周血細胞指數(shù)比較±s)

注：與T2DM組比較，1)P<0.01；與NPDR組比較，2)P<0.05，3)P<0.01

表2 各組臨床資料及生化指標比較±s)

注：與T2DM組比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與NPDR組比較，3)P<0.05，4)P<0.01

2.3 DR危險因素及其相關性分析

將病程、BMI、HbA1c、TC、LDL、Scr、BUN、N、M、L、MLR等因素進行Logistic回歸分析，結果顯示病程、MLR為DR的獨立危險因素(P<0.01，表3)。Spearman秩相關分析顯示病程、MLR與DR呈顯著正相關，相關系數(shù)(r)分別為0.58和0.64(P<0.05)。

表3 DR危險因素分析

2.4 MLR對DR的診斷價值

ROC曲線(圖1)顯示，MLR診斷DR的最佳界值為0.22，此時AUC為0.729，95%置信區(qū)間0.601-0.857(P<0.05)，敏感度、特異度分別為80.16%和65.36%。

圖1 MLR診斷DR的ROC曲線

3 討 論

國內(nèi)外研究報道，DM及其微血管并發(fā)癥與慢性炎癥和免疫反應有關[11-14]。除炎性細胞因子和免疫因子如白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、細胞黏附分子1水平在DR患者血清中上調(diào)[15，16]外，WBC這一傳統(tǒng)的炎性指標，已被證實與DR之間存在相關性[17]，且MLR已是近年來研究的熱點，成為新的反映炎癥的指標[8]。

本研究結果顯示，與T2DM組相比，兩DR組M顯著增高，L顯著減少，MLR顯著升高，與文獻結果[18-20]一致。其原因在于DR患者視網(wǎng)膜缺血缺氧狀態(tài)可導致單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)表達增加，誘導機體動員骨髓代償性釋放大量M到達視網(wǎng)膜局部以抑制損傷，引起外周血M增加[18]。此外，主要由M表達的色素上皮衍生因子(PEDF)由于DR時視網(wǎng)膜血流量降低，使局部PEDF數(shù)量減少，機體為拮抗炎癥反應代償性增加M的生成以滿足PEDF需求量，導致外周血M及PEDF水平升高[19]。本文結果還顯示，NPDR組、PDR組L較T2DM組明顯下降(P<0.05)，與殷俏[21]等觀察結果一致。其原因可能歸因于高血糖對L的作用。有報道，血糖控制較差的T2DM患者，外周血L氧化性DNA損傷增加[22]，L凋亡增多[23]；同時，其L總數(shù)降低、T 淋巴細胞亞群比例嚴重失調(diào)、CD4/CD8 比值下降[20]。上述M增加和L減少，使MLR升高，成為DR患者炎性細胞反應特征及獨立危險因素。

DM病程延長，DR的發(fā)病率增高已成共識，這種趨勢的形成是由于DM患者暴露在高血糖、高血脂和高血壓等危險因素中，造成機體系統(tǒng)性損害，各種并發(fā)癥即隨之發(fā)生。本研究中DR患者病程、HbA1c、TC、LDL，Scr、BUN等在PDR組高于NPDR組，在NPDR組高于T2DM組(P<0.05，P<0.01)。說明患者病情隨病程進行性加重，所有指標都是DR進展的影響因素。應用Logistic回歸分析表明病程和MLR是DR的獨立危險因素。文中數(shù)據(jù)分析還顯示DR患者各種有核細胞數(shù)及MLR的增加與病程和部分生化指標的變化趨勢相平行，并提示MLR水平與DR病情變化呈顯著正相關，與申金付等[24]的觀察結果基本一致。

本研究利用ROC曲線評價了MLR對DR的診斷價值。結果顯示AUC=0.729，具有中度診斷價值，敏感度為80.16%，特異度為65.36%，可用于臨床診斷DR。

綜上所述，對于DR的篩查，本文提示可采用MLR指標，因其有較好的穩(wěn)定性，即使在病理生理情況下以及存在影響WBC因素時，MLR也不受影響，且簡單、價廉，可單獨或聯(lián)合眼底照相早期診斷和防治DR。但本研究存在一定的局限性，因是橫斷面研究，不能明確MLR與DR的因果關系，且評估指標較少，需要進一步大規(guī)模的臨床試驗驗證。

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本文第一作者簡介：

馮 然(1983-)，女，漢族，碩士，主治醫(yī)生，主要研究方向：糖尿病微血管病變

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Clinical Significance of Monocyte-to-lymphocyte Ratio in Diabetic Retinopathy

FENG Ran， WANG Ning， LIU Tao， LIU Jing-Qin

Department of Endocrinology，The First Hospital of Baoding，Baoding 071000，China

Objective: To investigate the changes of monocyte to lymphocyte ratio (MLR) in diabetic retinopathy (DR) and discuss the relationship between MLR and the different stages of DR and the value of clinical diagnosis.Method: According to the severity of DR,186 cases of type 2 diabetes patients were divided into 3 groups: 78 subjects in type 2 diabete mellitus group (T2DM group), 60 subjects in non-proliferative diabetic retinopathy group (NPDR group) and 48 subjects in proliferative diabetic retinopathy group (PDR group). Total number of white blood cell, neutrophil numbers,lymphocyte numbers, monocyte numbers, MLR, glycated hemoglobin (HbA1c), serum creatinine (Scr), blood urea nitrogen (BUN), cholesterol (TC), triglyceride (TG), high density lipoprotein (HDL) and low density lipoprotein cholesterol (LDL) were analyzed in all the above mentioned groups and compared the differences. Logistic regression was used to analyze the risk factors of DR.The correlation between risk factors and DR was analyzed by Spearman correlation.ROC curve was used to analyze the value of clinical diagnosis with MLR.Results: Compared with T2DM group, the differences of medical history, BMI,HbA1c,TC,LDL,Scr and BUN were statistically significant in NPDR group and PDR group(P<0.05 orP<0.01).The level of MLR significantly increased and the level of lymphocyte significantly decreased in NPDR group and PDR group (P<0.05). Logistic regression analysis demonstrated that medical history and MLR were independent risk factors of DR.

Monocyte/lymphocyte ratio；Diabetic retinopathy

R587.2

A

1005-1740(2016)04-0028-05

河北省保定市科技攻關計劃(15ZF101)

河北省保定市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，保定 071000

本文2016-07-18收到，2016-09-29修回

Spearman correlation analysis revealed that medical history, MLR were positively correlated with DR (r=0.58,0.64,P<0.05). Cut-off value of MLR was 0.22 for diagnosis of DR. The area under the ROC curve of MLR was 0.729, the sensitivity and specificity were 80.16%and 65.36%, respectively. Conclusion: MLR was independent risk factor for DR.And MLR had moderate diagnostic value of DR.