張蝶，王麗宏，車慧，傅雪蓮，梁梅花

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 內分泌二病房，黑龍江 哈爾濱　150086)

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LncRNA與糖尿病血管并發(fā)癥

張蝶，王麗宏，車慧，傅雪蓮，梁梅花

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院 內分泌二病房，黑龍江 哈爾濱150086)

[摘要]LncRNA(large intergenic non- coding RNA)是一類轉錄本長度超過200個核苷酸的功能性RNA分子，它們參與生物體的表觀遺傳學調控、轉錄及轉錄后的修飾。糖尿病慢性并發(fā)癥涉及多個組織器官，包括血管并發(fā)癥和非血管并發(fā)癥兩大類，其中的血管并發(fā)癥是導致糖尿病人死亡或傷殘的主要原因，由于一些LncRNA與血管內皮細胞病理性增殖及脂代謝有明顯的相關性，在本文中作者通過總結分析得出一些LncRNA在糖尿病血管并發(fā)癥中可能也會發(fā)生相應變化的結論。

[關鍵詞]糖尿病血管并發(fā)癥; 生長因子; 脂代謝異常; LncRNA； 文獻綜述

由于糖尿病血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死及致殘的主要原因，而其病變與生長因子相關的血管內皮細胞病理性增殖及脂代謝異常具有明顯的相關性，在本文中作者通過討論與血管內皮細胞病理性增殖及脂代謝相關的LncRNA在病變中表達的變化，揭示這些LncRNA與糖尿病血管并發(fā)癥之間的關系。

1糖尿病與糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。持續(xù)性的高血糖與長期代謝紊亂等會導致全身的組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經系統(tǒng)的損害及其功能障礙以致衰竭。隨著近年來糖尿病患病人數的逐年上升，糖尿病已經成為第三大慢性疾病，嚴重威脅人類的健康。糖尿病的慢性血管并發(fā)癥主要有大血管病變(心臟病、高血壓、腦血管意外及下肢血管病變)、微血管病變(糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病)和神經病變等。我國有臨床統(tǒng)計[1]數據顯示，糖尿病住院患者489例中約30%患者有3種以上并發(fā)癥，住院費用隨并發(fā)癥增多而增加，所以說糖尿病并發(fā)癥是造成糖尿病患者經濟負擔的主要原因。有研究[2]對我國糖尿病住院患者死亡原因進行統(tǒng)計分析，表明糖尿病患者的死亡原因與糖尿病的并發(fā)癥及伴發(fā)癥直接相關，其中心腦大血管病變占死亡原因比例為40.75%，微血管病變所占比例為12.96%。

1.1糖尿病血管病變的病理基礎

糖尿病血管病變的基本病理基礎為動脈粥樣硬化及微血管基底膜增厚、糖原沉積、脂肪樣和透明樣變性。對于在高糖環(huán)境中糖尿病血管并發(fā)癥的成因目前有4種理論途徑解釋：(1) 糖基化終末產物(AGE)增多；(2) 增加葡萄糖山梨醇途徑的代謝；(3) 促進二?；视偷暮铣?，活化蛋白激酶C(PKC)；(4) 激活了己糖胺途徑產生果糖- 6- 磷酸作為反應底物。其中1、2、4這3種途徑的激活都會引起生長因子的產生增多。

1.2糖尿病血管并發(fā)癥的主要成因

胰島素樣生長因子1(IGF- 1)通過促血管平滑肌細胞(VSMC)增殖而對糖尿病血管病變起到十分重要的作用，可能機制為IGF- 1作為促進VSMC增殖的細胞因子刺激VSMC的增殖從G1期進入S期。在2型糖尿病患者中，胰島素抵抗對脂肪分解的抑制作用減弱，是游離脂肪酸(FFA)生成增多、導致三酰甘油生成增多的重要原因。曹雪霞等[3]通過對北京宣武醫(yī)院內分泌科2001年5月至2002年1月期間住院明確診斷的200例2型糖尿病患者進行采血研究分析得出，HbA1C水平與TG、TC和LDL 的水平成正相關升高， 差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)。當HDL 呈下降趨勢， 與HbAlc≤7% 時比較， 差異亦有統(tǒng)計學意義。而脂代謝異常尤其是FFA及LDL的增多與動脈粥樣硬化的關系密不可分，并且近年來多數學者支持“內皮損傷反應學說”，F(xiàn)FA與血管的炎癥反應和氧化應激關系密切，LDL透過內皮細胞進入內皮間隙進一步氧化成為OX- LDL導致VSMC遷入內膜，吞噬脂質然后形成肌源性泡沫細胞，進而增生遷移形成纖維帽，后來纖維板塊崩解等形成糜粥樣壞死物，形成粥樣斑塊。因為高糖環(huán)境中患者血清生長因子及血脂明顯增高，這兩者又是導致動脈粥樣硬化的重要因素，IGF- I與FFA、LDL在糖尿病患者血清中水平明顯升高，對于糖尿病血管并發(fā)癥的形成有促進作用。

2LncRNA

RNA不僅是蛋白質與DNA之間信息交流的信使，轉錄的本質是將真核生物基因組的全部信息生成無數種非編碼蛋白的RNA，表現(xiàn)出復雜的表達和調節(jié)的重疊模型[4]?；蚪M的轉錄數量是非常龐大的，但是在人類全部基因組中只有5%~10%的序列穩(wěn)定轉錄為信使RNA和非編碼RNA[5]，而其中非編碼RNA占據了絕大多數，此前由于缺乏功能性的證據，非編碼RNA曾一度被認為是“轉錄中的噪音”[6]。隨著近幾年的研究進展，非編碼RNA在基因組表達中的重要作用越來越多地被人們所發(fā)現(xiàn)。基因間LncRNA是指相對于mircoRNA而言由蛋白編碼基因間的非編碼序列轉錄且轉錄本長度超過200個核苷酸的功能性RNA分子。時至今日，在哺乳動物基因組中已發(fā)現(xiàn)3 500多種lncRNAs，它們通過調控基因的表達進而參與機體的生理調節(jié)等過程。目前將LncRNA分為5大類[4]，分別為反義長鏈非編碼RNA、內含子非編碼RNA、基因間的長鏈非編碼RNA、啟動子相關LncRNA、非翻譯區(qū)相關lncRNA。已發(fā)現(xiàn)LncRNA與許多腫瘤的發(fā)生關系密切，例如肺癌[7]、胃癌[8]等，此外LncRNA與免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生有著明顯的相關性[9]，并且在與胰島細胞的損傷及糖尿病的發(fā)生中，多種LncRNA的表達發(fā)生著復雜的變化[10- 11]。

3與糖尿病血管并發(fā)癥相關的LncRNA

由于糖尿病血管并發(fā)癥與生長因子相關的血管內皮細胞病理性增殖及脂代謝異常具有密切的聯(lián)系，我們通過討論分析得出與生長因子表達異常及脂代謝異常相關的LncRNA與糖尿病血管并發(fā)癥之間也存在著密切的關系。

3.1生長因子相關的LncRNA與糖尿病血管并發(fā)癥

IGF- 1是一種肽類激素，其基因位于第12號染色體上，是一種結構和功能與胰島素類似的肽類神經營養(yǎng)因子，通過與IGF- 1受體結合起到調節(jié)細胞和組織生長、促進骨骼生長、參與創(chuàng)傷愈合過程、促進肝細胞分化成熟等的生物活性。IGF- 2有促進細胞分化、增殖、胚胎的生長發(fā)育以及腫瘤細胞增殖的作用，而IGF- 2主要與IGF- 1R、IGF- 2R、胰島素受體結合。有研究[12]表明IGF對于促進VSMC增殖具有重要的作用，并且在2004年有人提出IGF1在視網膜中過表達導致了視網膜發(fā)生了類似于糖尿病視網膜病變的病理變化。IGF- 1R在LncRNA上的基因印記為IRAIN[13]，目前有研究表明在糖尿病視網膜病變中IGF- 1表達明顯升高[14]并且IGF- 2在糖尿病患者玻璃體中比IGF- 1高10~30倍[15]，而在肥胖、2型糖尿病、多囊卵巢及糖尿病視網膜病變中IGF- 2均明顯升高[16]。由于IGF- 2與肥胖及巨大胎兒都有著十分密切的關系，而在2型糖尿病中，肥胖與脂代謝異常是胰島素抵抗發(fā)生的重要因素，那么IGF- 2的過表達對機體發(fā)生胰島素抵抗存在著促進作用。因為IGF- 1和IGF- 2均與VSMC增殖關系密切，并且都能通過IGF- 1R作用于相應的靶器官，因此在VSMC增殖異常的糖尿病血管病變中，IRAIN的表達應該受到影響而發(fā)生改變。Monnier等[17]研究表明H19- lncRNA甲基化CpG結合蛋白1(methyl- CpG- binding domainprotein 1，MBD1)通過與組蛋白賴氨酸甲基化轉移酶相互作用抑制IGF- 2、Slc38a4 (solute carrierfamily 38 member 4)和Peg1 (paternally expressed gene 1)的區(qū)域甲基化，從而導致了IGF2、sic38a4、peg1表達下調， 那么，在糖尿病中與IGF2密切相關的VSMC異常增殖的糖尿病血管并發(fā)癥中，H19- LncRNA- MBD1表達量將受到影響而發(fā)生相應變化。

除此之外，研究發(fā)現(xiàn)metastasis- associated lung adenocarcinoma transcript 1 (MALAT1)是一種在VSMC中表達的LncRNA，能夠抑制血管內皮細胞增殖，并且減少新生兒視網膜血管化，那么在VSMC增殖異常的糖尿病血管病變中，MALAT1的表達量很可能會明顯降低。

3.2脂代謝異常相關的LncRNA與糖尿病血管并發(fā)癥

田磊等[18]通過對前人的研究進行總結得出位于染色體9P21.3靠近INK4/ARF(CDKN2a/b)位點的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)與動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤和冠心病的發(fā)生、發(fā)展相關。并有研究顯示位于此位點的ANRIL為與動脈粥樣硬化密切相關的LncRNA[19]，并且，有數據[20]表明ANRIL與心肌梗死及家族性高膽固醇血癥有著明顯相關性。因為糖尿病血管病變與血管粥樣硬化關系密切，所以，我們可提出在糖尿病大血管病變如心腦血管及下肢血管病變中，ANRIL的表達量也會發(fā)生相應的變化。在與脂代謝有關的LncRNA中，目前發(fā)現(xiàn)SRA(類固醇受體激動劑)有重要作用，在SRA- /- 的小鼠中胰島素敏感性增強，并且在脂肪組織中表達量上調[21]。此外，有研究證實linc- DMRT2 和linc- TP53I13(調節(jié)脂肪的脂多糖RNA中的兩種)在肥胖人群的脂肪細胞中表達受到抑制[22]，因為血管內皮病變與血脂異常密切相關，那么在慢性糖尿病血管并發(fā)癥中，與脂代謝相關的LncRNA，如SRA、linc- DMRT2 和 linc- TP53I13，能否作為預測誘發(fā)血管炎癥及進一步導致血管病變的LncRNA，需要我們繼續(xù)探索研究。

4結論

糖尿病并發(fā)癥造成糖尿病病人及社會經濟負擔加重，嚴重影響糖尿病人生活質量，尤其是心腦血管并發(fā)癥是造成糖尿病人死亡的主要原因，下肢大血管嚴重病變會導致糖尿病足，甚至造成截肢，此外，以微血管病變?yōu)橹鞯囊暰W膜病會導致患者眼底出血、視網膜脫落以致失明，糖尿病腎病最終會導致腎功能衰竭嚴重威脅糖尿病人的健康以致危及生命，所以說，治療糖尿病并發(fā)癥，尤其是血管并發(fā)癥是提高糖尿病人生活質量、降低患者及家庭甚至社會經濟負擔、降低患病死亡率的重要方法。找到治療靶點是關鍵，通過查找相關的文獻資料，我們總結出糖尿病血管病變與血管粥樣硬化有著共同的病理基礎，其與VSMC異常增殖及脂代謝異常關系密切，IRAIN、H19- LncRNA- MBD1、MALAT1是與VSMC異常增殖相關的LncRNA，而ANRIL、SRA、Linc- DMRT2、Linc- TP53I13是與脂代謝相關的LncRNA，由此我們得出這些LncRNA與糖尿病血管并發(fā)癥有不同程度的相關性，并在糖尿病血管并發(fā)癥患者與正常人群中具有有意義差異表達的結論。

5展望

目前關于糖尿病與LncRNA關系之間的研究還很欠缺，具體哪些LncRNA與糖尿病并發(fā)癥相關還需要繼續(xù)研究探索，其中的確切機制目前仍不清楚，目前發(fā)現(xiàn)的LncRNA，例如IRAIN、H19- LncRNA- MBD1、MALAT1、ANRIL、SRA、Linc- DMRT2、Linc- TP53I13表達量的異常與糖尿病血管并發(fā)癥的確切關系仍需要實驗數據的驗證，研究與糖尿病血管并發(fā)癥相關的LncRNA是為尋找糖尿病血管并發(fā)癥新的治療靶點，從而用于指導臨床治療。所以通過對糖尿病血管并發(fā)癥相關的LncRNA進行研究，我們期望能夠發(fā)現(xiàn)更多的造福糖尿病患者的治療方向。

[參考文獻]

[1] 賀明娟，余學峰，劉喆隆.糖尿病并發(fā)癥對患者住院費用的影響[J].中國糖尿病雜志，2014，22(5):452- 454．

[2] 楊超.糖尿病死亡病例54例死亡原因分析[J].糖尿病新世界，2014(22):81- 82．

[3] 曹雪霞，王立.2型糖尿病患者血糖對血脂的影響及相關性分析[J].首都醫(yī)科大學學報，2006，27(1)：90- 91.

[4] PONTING C P，OLIVER P L，REIK W.Evolution and functions of long noncoding- RNAs[J].Cell，2009，136(4):629- 641．

[5] MERCER T R，DIGER M E，MATTICK J S.Long non- coding RNAs:insights into functions.Nature review[J].Genetic，2009，10(3):155- 159.

[6] PONJAVIC J，PONTING C P，LUNTER G.Functionality or transcriptional noise？ Evidencefor selection within long noncoding RNAs[J].Genome Research，2007，17:556- 565．

[7] ROTH A，DIEDERICHS S.Long Noncoding- RNAs in Lung Cancer[J].Curr Top Microbiol Immunol，2015.[Epub ahead of print]

[8] SAITO T，KURASHIGE J J，NAMBARA S，etal.A long non- coding RNA activated by transforming growth factor- βis an independent prognostic marker of gastric cancer[J].Ann surg Oncol，2014，7(10):1- 8.

[9] WU G C，PAN H F，LENG R X，etal.Emerging role of long noncoding RNAs in autoimmune diseases[J].Autoimmun Rev，2015，14(9):798- 805.

[10] KAMESWARAN V，KAESTNER K H.The Missing lnc(RNA) between the pancreaticβ- cell and diabetes[J].Front Genet，2014，5:200.

[11] ESGUERRA J L S，ELIASSON L.Functional implications of long non- coding RNAs in the pancreatic islets of Langerhans[J].Front Genet，2014，5:209.

[12] BACH L A.Endothelial cells and the IGF system[J].J Mol Endocrinol，2015，54(1):1- 13．

[13] SUN J，LI W，SUN Y P.A novel antisense long noncoding RNA within theIGF1R gene locus is imprinted in hematopoietic Malignancies[J].Nucleic Acids，2014，42(15):9588- 9601．

[14] 武銀鈴，葉小珍，盧斌.2型糖尿病患者視網膜病變與血清胰島素樣生長因子- 1的相關性研究[J].醫(yī)學研究生學報，2014，27(2):163- 165．

[15] CUIDRY C，F(xiàn)EIST R，MORRIS R，et al.Hardwick.Changes in IGF activities in human diabetic vitreous[J].Diabetes，2004，53:2428- 2435．

[16] LIVINGSTONE C，BORAI A.Insulin- like growth factor- Ⅱ:its role in metabolic andendocrine disease[J].Clin Endocrinol，2014，80(6):773- 781．

[17] MONNIERA P，MARTINETA B C，PONTISC J，et al.H19 lncRNA controls gene expression of the Imprinted Gene Network by recruiting MBD1[J].PNAS，2013，110(15):20693- 20698．

[18] 田磊，曹嘉沫，王長謙.長鏈非編碼RNA與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[J].國際心血管病雜志，2014，41(4):230- 232．

[19] PASMANT E，SABBAGH A，VIDAUD M，et al.ANRILa longnoncoding RNAis an unexpected major hotspur in GWAS

[J].FASEB J，2011，25:444- 448．

[20] AHMED W，ALI I S，RIAZ M，et al.Association of ANRIL polymorphism (rs1333049:C>G) with myocardial infarctionand its pharmacogenomic role in hypercholesterolemia[J].Gene，2013，515(2):416- 420．

[21] LIU S，SHENG L，MIAO H，et al.SRA gene knockout protects against diet- induced obesity and improves glucose tolerance[J].J Biol Chem，2014，289(19):13000- 13009.

[22] LIU Y C，F(xiàn)ERGUSON J F，CHEN Y X，et al.Tissue- specific RNA- Seq in human evoked inflammationidentifies blood and adipose LincRNA signatures of cardiometabolic diseases[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，4(34):902- 912．

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01.035

[中圖分類號]R587.2

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0151- 04

[通信作者]王麗宏E- mail:nd6688@163.com

[作者簡介]張蝶(1988-),女,河北滄州人,在讀碩士研究生。E- mail:1442361278@qq.com

[基金項目]國家自然科學基金資助項目(81200593)

[收稿日期]2015- 06- 09[修回日期] 2015- 11- 17

[引文格式] 張蝶,王麗宏,車慧,等.LncRNA與糖尿病血管并發(fā)癥[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2016,35(1)：151- 154.

·綜述·