王超群，劉志民

(第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院，上?！?00003)

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炎癥引起非甲狀腺疾病綜合征的機制研究進展

王超群，劉志民

(第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院，上海200003)

[摘要]非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid illness syndrome，NTIS)在住院患者中較為常見。以炎癥因子為起始因素，下丘腦、垂體和各外周器官脫碘酶的改變導致下丘腦- 垂體- 甲狀腺(HPT)軸調(diào)定點下調(diào)、靶器官甲狀腺激素變化是NTIS發(fā)生的重要機制。但近來研究發(fā)現(xiàn)NTIS早期可能是一種急性期反應，特別是甲狀腺激素結(jié)合蛋白的下降和甲狀腺激素轉(zhuǎn)運體的改變在NTIS的形成中起了重要作用。目前對NTIS是否需要治療尚不明確，深入了解NTIS的病理生理機制和局部器官組織功能狀態(tài)為尋求NTIS的治療方法所必需。

[關鍵詞]非甲狀腺疾病綜合征； 炎癥； 脫碘酶； 文獻綜述

非甲狀腺疾病綜合征(nonthyroid illness syndrome，NTIS)是指在不以甲狀腺為原發(fā)疾病，在危重、急慢性炎癥、部分代謝性疾病個體或應用某些藥物時，下丘腦- 垂體- 甲狀腺軸(HPT軸)相關指標發(fā)生變化的綜合征，血清學檢測以總T3、游離T3減少，總T4、游離T4以及促甲狀腺激素(TSH)和促甲狀腺激素釋放激素(TRH)水平正?；蛳陆?，rT3水平升高為特征。

NTIS由Oppenheimer最早報道于1963年。NTIS以往被稱為低T3綜合征、正常甲狀腺病態(tài)綜合征(ESS)而被熟知，被認為是機體降低代謝率的一種保護性機制。但在危重病人中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素的降低程度與個體死亡率呈正相關。近來一項前瞻性觀察研究中，在未經(jīng)選擇的ICU病人中，游離T3是預測死亡率最為有力的非獨立預測因素[1]，可見NTIS的嚴重程度對評估疾病的預后和預測死亡率有重要意義。盡管對NTIS病理生理機制的研究很多，但對NTIS的意義及治療仍無定論。目前炎癥引起NTIS的因素主要涉及脫碘酶、炎癥因子以及氧化應激、HPT軸、甲狀腺激素結(jié)合蛋白等。在本文中作者對炎癥引起NTIS的病理生理機制綜述如下。

1脫碘酶參與甲狀腺激素代謝

我們知道血中甲狀腺激素主要包括T4、T3、rT3，T3活性是T4的5倍，是甲狀腺激素的主要活性部分，rT3無生物活性。甲狀腺激素的激活或滅活是通過脫碘酶脫碘實現(xiàn)的。脫碘酶(全稱碘化甲狀腺原氨酸脫碘酶)是一組以硫醇如谷胱甘肽(GSH)作為輔助因子，以硒代半胱氨酸為活性中心的氧化還原酶[2]，包括3型：D1、D2、D3。D1存在于肝臟、腎臟、甲狀腺、垂體組織的細胞膜上；D2存在于骨骼肌、下丘腦、垂體、甲狀腺、心肌、棕色脂肪組織等的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上；D3主要存在于下丘腦和其他組織的細胞膜上。D1、D2主要催化外環(huán)碘的脫碘作用，使T4轉(zhuǎn)化為活性更強的T3，而D3只能對內(nèi)環(huán)碘脫碘，是使T4、T3失活為rT3和T2的脫碘酶[3]。反過來脫碘酶受到甲狀腺激素的調(diào)節(jié)：T3能下調(diào)D2，上調(diào)D1、D3的表達，T4、rT3增加D2泛素化和蛋白酶體降解[4]。

血液中80%的T3來源于外周組織T4脫碘[4]。與D2相比，D1被認為是人類血漿中T3由T4脫碘的主要來源。在急性炎癥誘發(fā)的NTIS小鼠模型中，肝腎臟的脫碘酶D1表達和活性下降[5- 6]；危重疾病患者尸解后肝臟D1表達下降，肝臟和骨骼肌D3表達增加[7]。于是提出，NTIS的是由甲狀腺外組織各脫碘酶的變化引起T4向T3轉(zhuǎn)化降低、T4分解成rT3增加所致[7- 9]。

2細胞因子和氧化應激被認為是炎癥引起NTIS的起始因素

對NTIS中脫碘酶的研究非常多，目前主要認為NTIS中炎癥細胞因子和氧化應激在脫碘酶的變化中起了重要作用。文獻報道與NTIS有關的炎癥因子主要包括白細胞介素6(IL- 6)、白細胞介素1β(IL- 1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。IL- 6和T3水平在許多急性和慢性疾病患者中呈現(xiàn)負相關[10- 12]，并且IL- 6、TNF-α靜脈注射健康人體能引起短期的T3下降和rT3升高[13]。Yu等[15- 16]為了研究炎癥通路與脫碘酶的關系，分別通過炎癥小鼠肝臟體內(nèi)、外研究發(fā)現(xiàn)外源性補充類固醇受體共激活因子(SRC)能阻止脫碘酶D1的下降。SRC- 1是甲狀腺受體TR和炎癥信號通路(如NF-κB、轉(zhuǎn)錄激活蛋白AP- 1通路)所共享的共激活因子，它既能通過與甲狀腺激素受體TR結(jié)合促進脫碘酶的表達，也能通過與NF-κB、AP- 1結(jié)合促進急性反應蛋白表達。該研究表明急性炎癥發(fā)生后炎癥信號能通過競爭有限數(shù)量的SRC- 1，從而使肝臟D1表達下降而參與NTIS的形成。

氧化應激對NTIS發(fā)生發(fā)展的作用逐漸受到重視，研究顯示臨床和亞臨床甲減患者氧化物如丙二醛(MDA)升高，機體的總抗氧化能力(TAC)降低，氧化應激和抗氧化系統(tǒng)功能失調(diào)被認為參與甲減的機體損傷[16- 18]。2011年Wajner的一項研究提出了一條炎癥因子IL- 6和氧化應激參與、以脫碘酶變化為核心引起NTIS的完整通路[3]。該研究表明IL- 6是通過氧化應激消耗脫碘酶的輔因子硫醇[很可能是谷胱甘肽(GSH)]而阻斷脫碘酶D1和D2的脫碘功能，使D1、D2依賴的T4轉(zhuǎn)化為T3減少。另一方面，IL- 6啟動JAK和STAT信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，激活MAPK、ERK級聯(lián)反應，提高脫碘酶D3的轉(zhuǎn)錄水平，進一步增加甲狀腺激素的清除率和rT3的生成。該研究很好地聯(lián)系了炎癥因子IL- 6、氧化應激、脫碘酶功能三者之間的關系，通過體外細胞實驗完整提出了炎癥因子IL- 6通過氧化應激和信號通路引起脫碘酶的變化，最終引起NTIS的機制。

但是，近年來脫碘酶在NTIS發(fā)生機制中的作用備受爭議，有學者甚至認為脫碘酶是T3、T4變化的結(jié)果而不是引起甲狀腺激素變化的原因[19- 20]。主要是表現(xiàn)在：(1) 脂多糖(LPS)處理的D1/D2敲除小鼠[21]和D3敲除小鼠[22]與LPS處理的野生型小鼠相比，血漿T3、T4的改變沒有差異。(2) LPS處理野生型小鼠后，血漿總T3、T4的下降早于肝臟D1表達下降[23]。鑒于這些現(xiàn)象，至少在急性炎癥引起的NTIS早期，脫碘酶的變化可能不是引起低T3的主要原因，可能與HPT軸調(diào)節(jié)受損和血漿甲狀腺結(jié)合蛋白變化有關。

3HPT軸調(diào)定點下調(diào)

NTIS的一個顯著特征是T3下降而TRH、TSH不升高，這很容易讓人聯(lián)想到中樞性甲減。血漿中甲狀腺激素和TSH相對不足及NTIS患者下丘腦室旁核(PVN)中TRH基因表達降低均提示HPT軸調(diào)定點的下調(diào)。TRH特異神經(jīng)元位于PVN中，PVN的神經(jīng)元能整合下丘腦神經(jīng)元分別來自應激、溫度和晝夜節(jié)律的信號[24- 25]，被認為是HPT軸調(diào)定點的中樞[26- 27]。早在1998年，van den Berghe等[28]通過臨床試驗補充外源性TRH和促生長激素釋放肽(GHRP- 2)使危重病人TSH、T3、T4恢復到正常水平。TRH或聯(lián)合下丘腦調(diào)節(jié)肽GHRP- 2的應用治療在提高T3、T4的同時，甚至能恢復肝臟D1脫碘酶水平[29]。這些研究均表明HPT軸的受損在NTIS機制中起了重要作用。

3.1NTIS與下丘腦

位于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部(主要包括正中隆起、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、視交叉上核以及室周核等)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞在T3對PVN內(nèi)TRH神經(jīng)元的負反饋調(diào)節(jié)起了重要作用[26- 27]。D2和D3均表達于人類下丘腦，D2主要表達在漏斗核和正中隆突的神經(jīng)膠質(zhì)細胞及第三腦室細胞，而D3主要存在于室旁核、視上核和漏斗核。嚙齒目動物中，D2被認為是下丘腦T3生成的關鍵酶[30]。

無論是用LPS誘導的急性炎癥還是慢性炎癥處理的小鼠下丘腦中的D2均有不同程度的表達升高而D3表現(xiàn)為下降[29, 31- 32]。既往報道發(fā)現(xiàn)不論D3降低與否，血漿T3下降無明顯差異[32]，因此D3對T3的貢獻較弱。但最近Castro等[6]用LPS誘導的NTIS豬模型報道下丘腦D2表達不變，而D3表達增加，他解釋是由于物種、研究時間或疾病嚴重程度的差異所致。

由于D2啟動子包括NF-κB反應元件[33]，故推測NF-κB通路可能參與炎癥刺激后下丘腦D2上調(diào)的機制。但不同的實驗方法得到的結(jié)論并不相同，de Vries等[34]發(fā)現(xiàn)D2上調(diào)能被NF-κB抑制劑柳氮磺吡啶或JSH- 23完全阻斷，認為NF-κB通路為D2上調(diào)所必需，而Sanchez等[35]用其阻遏蛋白Ik- Bα來間接反映NF-κB的激活，認為NF-κB激活之前D2表達已經(jīng)上升。真相可能還需要進一步的體內(nèi)實驗來論證。

下丘腦D2表達的上升和D3表達的下降，特別是前者，使T3升高，引起局部“甲亢”表現(xiàn)，從而負向調(diào)節(jié)TRH神經(jīng)元，可能能解釋PVN的TRH正?；蚪档汀５珯z測下丘腦局部T3濃度的文章不多，Mebis等[36]研究表明，家兔在慢性疾病(重度燒傷后7d)中TRH下降、D2表達增加，而下丘腦T3與對照組差異無統(tǒng)計學意義，一方面考慮到檢測部位的困難，并不能排除室旁核和弓狀核局部T3的升高；另一方面也有可能存在其他抑制TRH表達的因素。而1993年在尸檢NTIS患者下丘腦樣本中檢測到的T3甚至低于急性外傷死亡患者[37]。這些都對下丘腦D2是否為這種“中樞性甲減”所必需提出疑問。

3.2NTIS與垂體

關于垂體與NTIS關系研究的文獻相對下丘腦要少。嚙齒類動物垂體前葉主要表達D1、D2，而人類垂體主要表達D2、D3[38]。這種差異既有可能是物種差異性，也有可能是人類檢測樣本來源于尸檢、檢測延遲所致。NTIS患者T3下降而TSH不升高同樣體現(xiàn)HPT軸負反饋的改變。

Schneider等[39]發(fā)現(xiàn)D2敲除的小鼠甲狀腺激素對TSH反饋抑制受損，這表明了D2對TSH調(diào)控的重要性。但垂體中D2對LPS的反應在不同遺傳背景、物種、疾病類型表現(xiàn)各異，表現(xiàn)為表達下調(diào)、不變甚至上調(diào)[40- 42]。有學者推測，NTIS病程中垂體TSH正常甚至降低可能跟下丘腦表現(xiàn)類似，是由于垂體本身D2表達增加引起局部T3增加又或者是下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)細胞D2活性增加通過門脈系統(tǒng)間接引起垂體局部甲亢，從而最終抑制TSHβmRNA表達[43]。

4甲狀腺結(jié)合蛋白的下降是炎癥急性期甲狀腺激素下降的原因

Boelen等[5]發(fā)現(xiàn)HPT軸受損并不早于外周組織的甲狀腺激素變化，變化幾乎同時發(fā)生。而前面提到LPS誘導的炎癥小鼠早期，血漿總T3、T4的下降也早于肝臟D1表達下降。因此，HPT軸的受損和脫碘酶似乎都不是炎癥早期甲狀腺激素下降的原因。

我們知道總T3與T4濃度很大程度上依賴于結(jié)合蛋白的水平，而游離激素幾乎與結(jié)合蛋白無關。甲狀腺結(jié)合蛋白包括甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)、甲狀腺素運載蛋白(也叫甲狀腺結(jié)合前白蛋白，即TBPA)、白蛋白。TBPA是嚙齒目動物運輸甲狀腺激素的主要蛋白，而人類主要是TBG。

TBG和TBPA都屬于急性反應期蛋白，在疾病急性期、炎癥、長期空腹情況下，甲狀腺結(jié)合蛋白表現(xiàn)為大幅度下降。Jirasakuldech等[44]研究表明，在嚴重疾病中甲狀腺激素結(jié)合蛋白在急性期合成受損且分解加速，認為TBG的下降是炎癥早期總甲狀腺激素下降的原因。Han等[45]檢測到TT4/FT4和TT3/FT3值降低，也認為甲狀腺激素結(jié)合功能紊亂對NTIS的發(fā)病起到了一定的作用。另外部分慢性疾病TBG的低親和力形式(去涎酸形式)的合成增加，導致血漿甲狀腺激素結(jié)合能力(sBC)下降也是總T4、T3降低的原因。某些藥物如速尿、卡馬西平、水楊酸等在治療劑量能與T4、T3對結(jié)合蛋白有競爭作用，從而使總T4、T3下降。

值得指出的是，游離甲狀腺素的檢測最常用的是免疫測定法，該方法會受到諸多因素如TBG的影響。很多常規(guī)方法檢測低sBC的樣本中游離甲狀腺激素傾向于低估真實游離激素溶度。這些研究提示NTIS發(fā)生的總甲狀腺素顯著改變很大程度上是由于急性反應期，而游離激素如果有所改變，相對于總甲狀腺素也是極為輕微。急性反應期引起總T3、T4的改變能更好地解釋為什么在LPS處理的野生型與各脫碘酶敲除小鼠均得到了相似的下降結(jié)果。

5甲狀腺激素的攝取與NTIS的關系

甲狀腺激素的攝取是消耗ATP的主動轉(zhuǎn)運過程。位于細胞內(nèi)的脫碘酶必須先攝取甲狀腺激素入胞才能發(fā)揮脫碘效應。也就是說，細胞內(nèi)的T3、T4不僅依賴于脫碘酶的功能，還與位于細胞膜上的甲狀腺素轉(zhuǎn)運體有關。目前發(fā)現(xiàn)的3個關鍵甲狀腺轉(zhuǎn)運體包括OATP1C、MCT8、MCT10。OATP1C位于腦組織的血腦屏障和脈絡叢，主要運載T4、rT3和極少量T3；MCT8位于腦、下丘腦、垂體、肝臟、心臟、胎盤、骨骼肌、腎臟；而MCT10主要位于腸道、肝臟、腎臟、骨骼肌和胎盤，MCT8、10主要轉(zhuǎn)運T3、T4。

在NTIS模型中，關于各轉(zhuǎn)運體的報道各有不同。Mebis等[46- 47]在長期危重疾病的家兔體內(nèi)檢測到肝臟MCT8、骨骼肌MCT10、下丘腦MCT10和OATP1C均相對于正常對照組增高。認為甲狀腺轉(zhuǎn)運體的改變并不是血漿中甲狀腺激素降低的原因，而是其代償?shù)慕Y(jié)果。與Mebis等結(jié)果不同的是，Castro等[48]實驗發(fā)現(xiàn)，LPS誘導的NTIS豬模型48h后MCT8在很多器官(包括垂體、甲狀腺、肝臟、腎臟皮質(zhì)等)均表現(xiàn)為下降，在下丘腦、骨骼肌下降差異無統(tǒng)計學意義。最近Wittmann等[49]在LPS處理的嚙齒類動物(包括大鼠和小鼠)模型中，檢測到腦血管OATP1C1 和MCT8 mRNA表達水平下降，表明NTIS嚙齒類動物模型腦實質(zhì)確實存在甲狀腺激素攝取降低。這些差異性結(jié)果可能與病程長短或動物模型有關，一個解釋是NTIS早期甲狀腺激素攝取率確實下降，引起局部甲減，而之后又出現(xiàn)反跳現(xiàn)象[49]。甲狀腺激素轉(zhuǎn)運體變化的意義和具體機制還有待進一步研究。

總之，NTIS的病理生理機制存在器官特異性和時間相關性。脫碘酶敲除模型表明以往認為占主要機制的脫碘酶可能對血漿甲狀腺激素變化作用有限，至少在急性病程中如此。在NTIS早期，急性期反應引起的血漿TBG/TBPA下降，或者可能存在某些降低甲狀腺激素結(jié)合蛋白能力的物質(zhì)，可能是引起血甲狀腺激素降低的主要原因。但到目前為止，炎癥因子和氧化應激為起始對下丘腦、垂體和各外周器官脫碘酶的調(diào)節(jié)引起的HPT軸調(diào)定點改變，靶器官甲狀腺激素變化仍然被認為是NTIS的重要機制。

以往認為NTIS是疾病過程中機體代償降低整體能量消耗的一種適應性反應，因此對NTIS患者進行甲狀腺激素替代治療是不需要的。但近來研究提示NTIS早期是一種急性反應改變，是一種保護性降低代謝率的反應，但長期而嚴重的NTIS逐漸轉(zhuǎn)為適應不良。目前對NTIS是否需要甲狀腺激素補充治療、具體治療方案及何時補充治療尚無定論，特別是近來發(fā)現(xiàn)低劑量補充T3在心衰的NTIS患者中的應用能安全有效地保護冠脈系統(tǒng)、改善心功能得到肯定證據(jù)。我們相信隨著對NTIS的病理生理機制和局部器官組織功能狀態(tài)的深入了解，會為NTIS的治療提供重要依據(jù)。

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doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．030

[中圖分類號]R581

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0130- 06

[通信作者]劉志民E- mail：zmliu_cz@hotmail.com

[作者簡介]王超群(1990-)，男，湖南桃江人，在讀碩士研究生。E- mail：wangcqvip@163.com

[基金項目]國家自然科學基金資助項目(81170718)；上海市自然科學基金資助項目(13ZR1414700)

[收稿日期]2015- 10- 09[修回日期] 2015- 10- 21

[引文格式] 王超群,劉志民.炎癥引起非甲狀腺疾病綜合征的機制研究進展[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2016,35(1)：130- 135.

·綜述·