張曉毅，余文敏，劉蕾，陳平圣

(東南大學醫(yī)學院 病理學與病理生理學系，江蘇 南京　210009)

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細胞內吞和自噬對MMPs調節(jié)的研究進展

張曉毅，余文敏，劉蕾，陳平圣

(東南大學醫(yī)學院 病理學與病理生理學系，江蘇 南京210009)

[摘要]真核細胞以一種復雜而高效的膜轉運網絡維持細胞內外物質循環(huán)和新舊更替。Rab蛋白做為全局性調節(jié)因子，參與從膜發(fā)生、成熟到膜融合的幾乎所有步驟，將各種膜轉運形式如內吞和自噬等聯(lián)系在一起。內吞能夠調節(jié)細胞表面分子的分布和功能狀態(tài)，而進入胞漿的蛋白可經由內吞體循環(huán)，或者在自噬小體作用下被降解利用，輔助細胞度過饑餓、缺氧等危機?；|金屬蛋白酶(MMPs)在細胞表面的分布和活性受到內吞調節(jié)，并且MMPs在細胞內循環(huán)和運輸與Rab蛋白關系密切。在本文作者簡要回顧細胞內吞和自噬的內在關聯(lián)，闡述膜結構變動對MMPs分布和功能狀態(tài)的調節(jié)作用。

[關鍵詞]內吞; 自噬; Rab蛋白; 基質金屬蛋白酶; 膜結合型基質金屬蛋白酶

在腫瘤研究領域，基質金屬蛋白酶(MMPs)調節(jié)細胞外基質、促進腫瘤細胞浸潤和轉移是公認的指導原則，但過去15年，有超過50種廣譜MMPs抑制劑(TIMPs)用于腫瘤臨床試驗，卻未能取得預期效果[1]。除臨床試驗設計本身外，MMPs/TIMPs調節(jié)系統(tǒng)的復雜性是重要原因之一。MMPs和TIMPs動態(tài)平衡并不單純控制細胞外基質構建，也并非所有MMPs都促進腫瘤侵襲。MMPs能夠對包括基質蛋白在內的多種蛋白進行處理，調節(jié)細胞生長、凋亡和炎癥等[2]，而TIMPs在特定條件下與MMPs結合，限制MMPs作用的發(fā)揮，反過來MMPs也可能影響TIMPs非蛋白分解依賴的作用[3]。

纖維化是肺、肝、腎等多種臟器發(fā)生慢性損傷后的共同病理通路，也是引起器官功能衰竭的重要原因[4- 5]。纖維化過程具有可逆性，直接或者間接調節(jié)MMPs和基質重構是治療纖維化性疾病頗具潛力的靶點。但是，直接干預MMPs或其抑制劑治療纖維化疾病的動物實驗常常效果不佳，甚至和預期結果相悖[6- 7]。近年來，伴隨著許多具有潛力的抗纖維化藥物如LOXL2單克隆抗體、BMP- 7衍生物等已經或者正在進入臨床試驗[8]，我們在寄予希望的同時，對MMPs和細胞外基質調節(jié)進行更多具有創(chuàng)新性的研究將有助于面對未知的問題和挑戰(zhàn)。真核細胞具有多種動態(tài)的膜型結構，有的長期存在，有的臨時形成，并且以一種復雜而高效的膜轉運網絡將細胞各個成分有機聯(lián)系在一起，例如典型的哺乳動物細胞，每小時有相當于50%~180%面積的細胞膜循環(huán)進出細胞[9]。Rab蛋白是一種小GTP酶，屬于Ras樣GTP酶超家族，參與從膜發(fā)生、成熟到膜融合的幾乎所有步驟，在內吞體和自噬小體形成和成熟過程中發(fā)揮關鍵作用[10]。并且，MMPs，尤其是膜結合型基質金屬蛋白酶(MT- MMPs)的胞外分布和胞內循環(huán)也離不開Rab蛋白的調節(jié)[11]。

1內吞和膜結構變化

1.1內吞系統(tǒng)

內吞途經包含循環(huán)回路、分解系統(tǒng)和銜接途經3種要素[9]。細胞膜、早期內吞體和循環(huán)內吞體組成循環(huán)回路，分解系統(tǒng)主要含溶酶體，而銜接途徑負責將運輸物和膜成分從循環(huán)回路輸送到分解系統(tǒng)。循環(huán)回路發(fā)揮作用不依賴分解系統(tǒng)，而分解系統(tǒng)是細胞內物質分解的共用結構，不僅接收來自晚期內吞體的運輸物，也分解來自成熟自噬小體的內容物。晚期內吞體既能夠調節(jié)銜接途徑，也調節(jié)反式高爾基體網(trans- Golgi network，TGN)向溶酶體輸送膜成分和水解酶，維持循環(huán)回路和分解系統(tǒng)的穩(wěn)定。目前認為，內吞循環(huán)回路不僅能夠調節(jié)膜表面分子和離子通道等的分布，也能夠影響細胞間連接分子，維持極性細胞頂端和基底端的極性，并且調節(jié)細胞的特化結構如原纖毛和頂端微絨毛的結構和功能狀態(tài)[12]。

最近研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)內吞體在自噬小體形成早期的某些階段發(fā)揮重要作用。細胞膜上的兩種ATG蛋白，即ATG9和ATG16L1，在參與自噬小體形成時分別經由不同的網格蛋白被膜小窩內化進入細胞，前者經由早期內吞體、循環(huán)內吞體到達自噬泡，后者越過早期內吞體，直接由細胞膜轉運至循環(huán)內吞體，再到達自噬泡。這兩種蛋白在到達循環(huán)內吞體時彼此獨立，而在循環(huán)內吞體中含有兩種蛋白的囊泡相互融合。SNARE VAMP3在ATG9- ATG16L1囊泡融合以及自噬小體生物合成中具有重要作用，并且ATG16L1- ATG9囊泡融合可能發(fā)生在自噬泡階段以前[13]。

1.2Rab蛋白

Rab蛋白參與膜轉運時受到多種上游因子調控，在胞質和膜結構之間循環(huán)利用。在Rab蛋白翻譯完成后，由Rab護衛(wèi)蛋白(REP)將其呈遞給香葉酰香葉酰轉換酶(RabGGT)，后者添加1~2個香葉酰香葉酰脂質到Rab的羧基端，形成含有異戊二烯基尾部結構。Rab蛋白如何靶向定位到特定膜結構并不完全清楚，可能需要GDI移位因子(GDFs)參與。鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)催化GDP結合型Rab轉化為GTP結合型Rab使其活化。活化的Rab蛋白與其效應因子相互作用特異性促進其各自途經的轉運。GTP酶催化蛋白(GAP)與活化型Rab相互作用，使GTP水解為GDP，Rab回到失活狀態(tài)。最后鳥嘌呤核苷酸分離抑制因子GDI使GDP結合型Rab從膜上分離，為新一輪循環(huán)做準備[14]。

Rab5貫穿早期內吞體從形成到成熟的各個階段，并在早期內吞體向晚期內吞體轉化中做為主要調節(jié)者。在早期內吞體演變階段，胞漿中GDP結合型Rab5在Rabex- 5作用下活化為GTP結合型Rab5，并嵌入早期內吞體膜上發(fā)揮效應。內吞體成熟時，胞漿中Mon1/SAND- 1復合體聯(lián)合Ccz1與Rab5、PtdIns(3)P和Rabex- 5結合，使Rabex- 5從膜上分離，終止Rab5活化。并且Mon1/SAND- 1- Ccz1復合體直接或者間接促進Rab7的募集與活化。其中，內吞體膜上PtdIns(3)P的濃度可能是Rab轉換時間段的決定因素。

隨著Rab5向Rab7轉換，內吞體的特性也發(fā)生變化。內吞體變?yōu)闄E圓形，腔內PH下降，PtdIns(3)P轉變?yōu)镻tdIns(3，5)P(2)。當內吞體獲得與溶酶體融合的能力時也失去了接收內容物的能力，無法再進行同型融合。

2自噬和膜結構變化

2.1自噬概述

哺乳動物細胞通常發(fā)生基礎水平的自噬，能夠以最合理的方式分解胞內蛋白質和細胞器用于細胞生存和其它功能。自噬通路可在多種細胞危機下增強，例如營養(yǎng)耗竭、缺氧、細胞器受損或者病原體侵襲。不同形式的細胞危機能夠特異性影響自噬，調整自噬的不同階段。例如缺氧誘導的自噬，中度缺氧(0.1%~3%)通過HIF- 1途徑誘導自噬，其中有HIF- 1靶基因BNIP3參與；嚴重缺氧(<0.1%)不依賴HIF- 1，而通過AMPK- mTOR途徑和未折疊蛋白反應(UPR)途徑誘導自噬[15]。自噬并非缺氧狀態(tài)下活化的唯一通路，相反，缺氧狀態(tài)下細胞的多條應答途徑同時或者先后活化，它們之間可能以整合的關系存在。

2.2自噬小體發(fā)生

在酵母和哺乳動物細胞中自噬泡組裝位點(PAS)，自噬相關蛋白(Atgs)等成分在磷脂酰肌醇- 3- 激酶(PI3K)參與下組裝形成自噬小體的膜結構。例如內質網上富含磷脂酰肌醇- 3- 磷酸(PtdIns- 3- P)的歐米伽小體，Atgs在此組裝形成自噬小體的界膜。另外，在饑餓刺激下線粒體的外膜也為自噬小體形成提供脂質等。除內質網和線粒體外，細胞膜成分也參與自噬小體形成，并且和網格蛋白調節(jié)的內吞關系密切。抑制網格蛋白調節(jié)的內吞或者破壞Atg16L與網格蛋白調節(jié)內吞的相互作用能夠部分抑制PSA形成，提示細胞膜不僅為自噬小體提供構建材料，也可能經由內吞途徑調節(jié)自噬過程。目前不清楚在何種刺激下細胞膜會成為自噬小體的主要參與者。

2.3自噬小體形成

自噬啟動時Atg1/ULK復合體移動到PAS，聯(lián)合Beclin1/PI3K復合體啟動吞噬泡形成和延伸。前者位于mTORC1下游，營養(yǎng)正常時mTORC1使Atg13和ULK處于磷酸化狀態(tài)。營養(yǎng)耗竭時mTORC1受到抑制，與ULK復合體分離，引起Atg13和ULK內特定殘基去磷酸化，ULK活化并使Atg13其它殘基和FIP200磷酸化，進而誘導自噬小體形成。Beclin1/PI3K復合體包含Beclin 1、Vps15、Vps34等，Vps34活化產生PtdIns- 3P，后者參與調節(jié)自噬小體形成的起始階段。多種蛋白能夠與Beclin1相互作用誘導或者抑制自噬，例如抗凋亡家族成員(Bcl- 2、Bcl- XL和Mcl- 1)通過它們的Bp結合凹槽與Beclin1的Bp域結合產生抑制性相互作用，是自噬重要的負性調節(jié)劑。

吞噬泡形成過程中可能需要來自其它細胞器膜結構的輸入，需要Atg9和VMP1兩種跨膜蛋白參與。Atg9是一種在反式高爾基體和內吞體之間循環(huán)的跨膜蛋白，可能為吞噬泡的延伸輸送膜結構，其中有Atg1/ULK1復合體和Vps34激酶參與。囊泡膜蛋白1(VMP1)做為跨膜蛋白能夠與Beclin1相互作用，能夠募集Beclin1和Beclin1復合體其它成分到達吞噬泡。

自噬囊泡延伸過程需要兩種泛素樣結合系統(tǒng)參與，即Atg12和Atg8/LC3。Atg12系統(tǒng)是在E1樣酶Ath7和E2樣酶Atg10輔助下Atg12共價結合到Atg5，Atg12- Atg5與Atg16非共價結合形成Atg12- Atg5- Atg16多聚復合體，后者可做為LC3的E3連接酶。Atg8/LC3系統(tǒng)是磷脂酰乙醇胺(PE)與酵母Atg8或者哺乳動物LC3的甘氨酸殘基經由蛋白酶Atg4、E1樣酶Atg7和E2樣酶Atg3等一系列后續(xù)反應而結合。引起可溶型的LC3(LC3- Ⅰ)向自噬囊泡相關型的LC3(LC3Ⅱ)轉化。LC3的脂質形式與自噬小體膜穩(wěn)定相關，廣泛用于衡量細胞自噬[16]。

2.4內吞和自噬交互作用

自噬途徑和內吞途徑之間的交互作用可能對兩者均具有重要的調節(jié)作用[17]。自噬小體能夠與內吞體融合形成兩性體，該過程可能促進自噬小體的成熟。其中Rab11參與循環(huán)內吞體的囊泡向自噬泡的運輸過程，促進自噬小體形成[18]。Hook作為內吞體成熟的負性調節(jié)劑，在營養(yǎng)充足條件下能夠將晚期內吞體錨定在微管上，抑制內吞體成熟。饑餓啟動自噬時，Rab11將Hook從晚期內吞體上移除，并且抑制Hook的同源二聚化，促進內吞體和自噬小體融合，增強自噬流[19]。

3膜結構變化和MMPS調節(jié)

3.1膜表面MT1- MMP功能

膜結合型基質金屬蛋白酶(MT- MMPs)是基質金屬蛋白酶的亞群，在人類共有6種，可進一步分為Ⅰ型跨膜型(MT1、MT2、MT3、MT5- MMPs)和糖基磷脂酰肌醇GPI- 錨定型(MT4、MT6- MMPs)。這兩種類型均結合在細胞膜上，特定的分布使其與細胞周圍微環(huán)境的調節(jié)以及細胞遷移關系密切。

膜結合型MT1- MMP通過血紅素結合蛋白域和跨膜區(qū)與另一個MT1- MMP形成同源二聚體，TIMP- 2的氨基酸與其中一個MT1- MMP的催化域結合抑制其活性。而MMP- 2前體的血紅素結合域和TIMP- 2羧基端非抑制區(qū)相互作用而結合，在膜上形成MT1- MMP、TIMP- 2、MMP- 2前體的復合體結構。MT1- MMP異源二聚體中另一個不與TIMP- 2結合的MT1- MMP在MMP- 2前體的前肽區(qū)中部的Asn37- Leu位點使其裂解，觸發(fā)MMP- 2中間體的自身催化活性。MT1- MMP的MT環(huán)結構能夠參與這一激活過程，能夠調節(jié)MMP- 2前體和MT1- MMP相互作用[20]。TIMP- 2的羧基端結構可能在活化MMP- 2中發(fā)揮關鍵作用[21]。激活的MMP- 2被釋放或者仍然與TIMP- 2結合，膜上可能有另外一種以不同形式結合的TIMP- 2，這種TIMP- 2能夠抑制MMP- 2活性[22]。

3.2內吞調節(jié)MMPs

MT1- MMP經過網格蛋白依賴和小窩蛋白依賴兩種方式被細胞內吞，在細胞表面半衰期小于30min[23]。MT1- MMP胞內區(qū)LLY573與網格蛋白的組分適配蛋白μ2亞單位相互作用參與網格蛋白依賴的內吞途徑[24]。在內皮細胞，小窩蛋白- 1和MT1- MMP相互作用可能誘導了內皮細胞小窩依賴的MT1- MMP內吞[25]。經由內吞的MT1- MMP也能夠沿內吞循環(huán)回到細胞表面[26]。MT1- MMP胞內區(qū)羧基端DKV582序列是循環(huán)所必需的[27]。目前不清楚MT1- MMP循環(huán)究竟有多大影響，在表達水平上，MT1- MMP胞內區(qū)DKV582突變型與MT1- MMP野生型酶在MMP- 2前體活化和細胞的促遷移效應上一致[24]。

低密度脂蛋白相關蛋白受體1(LRP1)可經由α2M蛋白酶復合體介導多種細胞外MMPs及其內源性抑制劑的內吞，是調節(jié)組織中蛋白酶活性的重要途徑[28]。LRP1介導的內吞效率與LRP1對MMPs的親和力以及LRP1的剪切狀態(tài)有關。MT1- MMP、ADAM10和ADAM17等能夠對LRP1進行剪切，剪切后的LRP1仍具有與配體結合的能力，可能作為陷阱受體發(fā)揮作用[29]。LRP1經由α2M也能夠調節(jié)MT1- MMP的分布和活性[30]。

3.3Rab蛋白與MMPs調節(jié)

內吞引起細胞膜表面分子的內化和循環(huán)是調節(jié)MT1- MMP在細胞表面分布和濃度的重要方式，并且Rab蛋白在其中發(fā)揮關鍵作用。例如巨噬細胞MT1- MMP在Rab5a、Rab8a和Rab14等調節(jié)下分泌到偽足小體，促進基質分解和巨噬細胞遷移[31]。乳腺癌細胞β1整合素與膠原基質連接可觸發(fā)含有MT1- MMP的囊泡以Rab8依賴的方式運輸?shù)侥z原基質[32]。也有研究顯示巨噬細胞中含MT1- MMP的囊泡運輸?shù)絺巫阈◇w是由KIF5B和KIF3A/KIF3B驅動蛋白分子調節(jié)[33]。在上皮細胞MT1- MMP的分布與細胞極性有關，在肝細胞生長因子(HGF)刺激下細胞分泌的MT1- MMP可部分由管腔側移動到基底膜側[34]。

另外，膜上其它分子的分布和濃度也影響MT1- MMP的狀態(tài)，例如TIMP- 2在低濃度時促進MT1- MMP依賴的MMP- 2前體的活化，而TIMP- 2高濃度時這種活化作用受到抑制；膜上GPI錨定結合的RECK分子對MT1- MMP功能發(fā)揮具有重要影響。RECK在HT1080細胞表達時，MMP- 2總量不變，但MMP- 2的活性明顯下降，這可能是RECK直接抑制MT1- MMP，進而抑制MT1- MMP對MMP- 2前體第一階段的活化，也可能是RECK抑制MMP- 2的自身分解的第二階段活化或者直接抑制MMP- 2的催化活性[35- 36]。

SNARE蛋白是真核細胞內吞及分泌的關鍵因子，介導囊泡與目標膜結構的融合。SNARE蛋白也參與調節(jié)多種細胞中MT1- MMP運輸。PMA刺激HT- 1080細胞引起MT1- MMP內化之后，MT1- MMP首先運輸?shù)胶蠷ab5的早期內吞體，接著大部分過渡到含有Rab7和VAMP7的晚期內吞體，再次接受PMA刺激后MT1- MMP能夠重新回到細胞膜。這提示運輸?shù)酵砥趦韧腆w并不意味著MT1- MMP表達的下調，而是作為循環(huán)途徑在特定條件下使MT1- MMP重返細胞膜，并且Rab7可能在MT1- MMP向細胞膜循環(huán)中發(fā)揮作用[37]。

4展望

腫瘤和器官纖維化是威脅人類健康的兩大類疾病，調節(jié)MMPs是阻止腫瘤轉移、逆轉纖維化頗具潛力的靶點。但是，應用廣譜MMPs抑制劑治療腫瘤的臨床試驗沒有取得預期效果，器官纖維化的治療仍然停留在起步階段。細胞的內吞和自噬現(xiàn)象緊密交織，是生命活動的普遍規(guī)律，它們在維持胞內物質新舊更替的同時，也對細胞表面分子和周圍微環(huán)境具有重要的調節(jié)作用。近年來，伴隨著許多具有潛力的抗纖維化藥物進入臨床試驗階段，我們在寄予希望的同時，對MMPs和細胞外基質調節(jié)進行更多具有創(chuàng)新性的研究將有助于面對未知的問題和挑戰(zhàn)。

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doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．029

[中圖分類號]R363

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0125- 05

[通信作者]陳平圣E- mail:chenpsh@sina.com

[作者簡介]張曉毅(1990-)，男，山西運城人，在讀碩士研究生。E- mail:zhxynanjing@outlook.com

[基金項目]國家自然科學基金資助項目(81370868)；中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金項目和江蘇省普通高校研究生科研創(chuàng)新計劃資助項目(KYLX_0197)

[收稿日期]2015- 07- 12[修回日期] 2015- 09- 08

[引文格式] 張曉毅，余文敏，劉蕾，等.細胞內吞和自噬對MMPs調節(jié)的研究進展[J].東南大學學報:醫(yī)學版，2016，35(1)：125- 129.

·綜述·