張麗，陳啟紅，李霞，丁小珍

(荊州市中心醫(yī)院皮膚科1、檢驗(yàn)科2，湖北 荊州 434020)

復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療紅皮病型銀屑病療效及其對(duì)患者血清IL-17、IL-23水平的影響

張麗1，陳啟紅1，李霞2，丁小珍1

(荊州市中心醫(yī)院皮膚科1、檢驗(yàn)科2，湖北 荊州 434020)

目的 觀察復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療紅皮病型銀屑病的療效及其對(duì)患者血清白細(xì)胞介素-17(IL-17)及白細(xì)胞介素-23(IL-23)水平的影響。方法 選取2012年2月至2015年2月在我院皮膚科門診及住院部治療的紅皮病型銀屑病患者80例，按入院時(shí)間順序，以2012年2月至2013年8月收治的患者為對(duì)照組，以2013年9月至2015年2月收治的患者為觀察組，各40例。對(duì)照組給予甲氨蝶呤片口服，觀察組口服甲氨蝶呤的同時(shí)給予復(fù)方甘草酸苷片口服，8周后評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果，并測(cè)定患者血清中IL-17、IL-23水平的變化，比較藥物不良反應(yīng)。結(jié)果 治療8周后，觀察組的治療有效率為82.5%(33/40)，明顯高于對(duì)照組的65.0%(26/40)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者治療前的血清IL-17、IL-23水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后對(duì)照組患者的血清IL-17、IL-23水平分別為(1.42±1.15)ng/L和(254.7±152.6)ng/L，觀察組分別為(0.95±0.81)ng/L和(184.2±105.4)ng/L，分別與同組治療前比較均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且觀察組下降更明顯，與對(duì)照組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為72.5%(29/40)，明顯低于對(duì)照組的100.0% (40/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療紅皮病型銀屑病療效好，兩者具有協(xié)同作用，可減少藥物不良反應(yīng)，減少血清中炎癥因子IL-17及IL-23的水平。

復(fù)方甘草酸苷；甲氨蝶呤；紅皮病型銀屑病；白細(xì)胞介素-17；白細(xì)胞介素-23

銀屑病是皮膚科一種常見并易反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性皮膚病，目前病因尚未完全清楚，可能與遺傳因素、免疫因素、感染因素、內(nèi)分泌、神經(jīng)精神因素等有關(guān)[1]。以T淋巴細(xì)胞為核心的免疫細(xì)胞及炎性因子一直是研究的熱點(diǎn)，提示它們?cè)阢y屑病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[2]。紅皮病型銀屑病是銀屑病的重癥亞型，臨床表現(xiàn)為全身皮膚呈彌漫性紅色或暗紅色，炎癥浸潤(rùn)明顯，表面覆有大量麩皮樣鱗屑，給患者身心健康帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。甲氨蝶呤(MTX)是治療重癥銀屑病的常用藥物[3]，但長(zhǎng)期應(yīng)用有一定副作用。復(fù)方甘草酸苷具有抗炎、抗過敏和糖皮質(zhì)激素樣作用，在皮膚科多種疾病的治療中療效確切[4-6]，且具有護(hù)肝作用[7]。那么兩者聯(lián)用是否有協(xié)同和互補(bǔ)作用？本研究對(duì)復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合MTX治療紅皮病型銀屑病的療效進(jìn)行觀察，并探討其對(duì)患者血清IL-17和IL-23水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月至2015年2月在我院皮膚科門診及住院部治療的紅皮病型銀屑病患者80例，其中男性53例，女性27例，年齡36～64歲，既往有銀屑病病史2～13年，發(fā)展為紅皮病型銀屑病病程2周～3個(gè)月，均符合紅皮病型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過敏者；3個(gè)月內(nèi)接受過系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素、抗癌藥、免疫抑制劑及生物制劑治療者；妊娠或哺乳期婦女；有肝腎功能障礙者；有嚴(yán)重未控制的高血壓、糖尿病者。按入院時(shí)間順序，以2012年2月至2013年8月收治的患者為對(duì)照組，以2013年9月至2015年2月收治的患者為觀察組，每組各40例。兩組患者在性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者治療前臨床資料比較[例(%)，±s]

表1 兩組患者治療前臨床資料比較[例(%)，±s]

組別 例數(shù) 性別 年齡(歲)病程(年)銀屑病PASI評(píng)分女對(duì)照組觀察組t/χ2值P值40 40男26(65.00) 27(67.50) 14(35.00) 13(32.50) 0.05 0.81 38.48±13.25 36.53±14.87 0.62 0.54 8.45±4.21 7.78±5.06 0.64 0.52 31.95±5.75 30.06±6.15 1.42 0.16

1.2 治療方法 對(duì)照組患者口服甲氨蝶呤片(上海信宜藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：2.5 mg/片)，按每周3次劑量方案，每12 h 1次，每次2.5～5 mg，連續(xù)3次口服。觀察組患者在口服甲氨蝶呤的同時(shí)口服復(fù)方甘草酸苷片(日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社生產(chǎn)，商品名：美能片，規(guī)格：20 mg/片)，每次3片，3次/d。兩組患者的皮膚干燥、脫屑者均給予凡士林外用。停藥指標(biāo)：患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害、血液系統(tǒng)受累、嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等不能耐受。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 觀察兩組患者口服藥物治療過程中的不良反應(yīng)；定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能；測(cè)定治療前后血清中IL-17和IL-23水平。檢測(cè)方法：空腹抽取靜脈血5 mL，離心，分離血清，保存在-20℃冰箱備用。血清IL-17和IL-23水平檢測(cè)采用ELISA法，具體操作方法按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：紅斑和鱗屑皮損消退范圍大于90%；顯效：紅斑、鱗屑皮損消退范圍60%～90%；好轉(zhuǎn)：紅斑、鱗屑皮損消退范圍30%～60%；無效：紅斑、鱗屑皮損消退＜30%?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療后的療效比較 連續(xù)治療8周后，觀察組有效率為82.5%，明顯高于對(duì)照組的65.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.63，P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療后的療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血清IL-17和IL-23水平比較 經(jīng)8周治療后，兩組患者的血清IL-17和IL-23水平與治療前相比均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療后患者的血清IL-17和IL-23水平與對(duì)照組治療后相比也明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清IL-17和IL-23水平比較(ng/L，±s)

表3 兩組患者治療前后的血清IL-17和IL-23水平比較(ng/L，±s)

注：與治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)IL-23 IL-17治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組觀察組t值P值40 40 1.98±1.21 2.14±1.32 0.56 0.57 1.42±1.15a0.95±0.81a2.11＜0.05 435.6±185.8 458.5±202.9 0.53 0.60 254.7±152.6a184.2±105.4a2.40＜0.05

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為72.5%，顯著低于對(duì)照組的100.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=30.27，P＜0.05)，見表4。觀察組中胃腸道不良反應(yīng)最多，其次是水腫現(xiàn)象，而對(duì)照組患者的不良反應(yīng)主要以皮膚黏膜和肝酶升高較多。兩組均無因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥者。

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討 論

銀屑病是以表皮細(xì)胞過度增生及局部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)的皮膚病，最初認(rèn)為銀屑病是Th1細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[8]，后來的研究表明Th17細(xì)胞在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中也起重要作用，銀屑病患者的皮損及血清中IL-23及與Th17細(xì)胞相關(guān)的IL-17水平有明顯改變[9-10]。IL-17主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，可以促進(jìn)T細(xì)胞的激活和刺激上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子(IL-6、IL-8、GM-CSF、CAM-1等)，導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。IL-17也是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，促進(jìn)前炎性因子(TNF、IL-1等)釋放，促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，IL-17還可表達(dá)IL-23受體[11]。而L-23是IL-12家族成員，主要由樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等分泌，可促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖。

紅皮病型銀屑病是重癥銀屑病的一種，表現(xiàn)為剝脫性皮炎，全身皮膚彌漫性紅斑，常伴有發(fā)熱、畏寒、低蛋白血癥等全身癥狀。甲氨蝶呤(MTX)是治療重癥銀屑病的系統(tǒng)用藥之一[12]，治療銀屑病的作用機(jī)制尚未完全清楚。目前認(rèn)為MTX通過影響表皮細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞起作用，抑制表皮細(xì)胞增殖，減少血液中T淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞數(shù)量[13]。MTX可通過抑制二氫葉酸還原酶，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞DNA合成，起抗增生作用。在體外實(shí)驗(yàn)中，MTX還可以通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡及抑制免疫細(xì)胞激活起抗炎效應(yīng)[14]。除了MTX，臨床中用于紅皮病型銀屑病系統(tǒng)治療的藥物還有維A酸類藥物、雷公藤片、環(huán)孢素A、生物制劑TNF-α抗體等，從經(jīng)濟(jì)角度考慮，MTX是首選。在治療效果方面，MTX也不遜色。在王雙等[15]的研究中，環(huán)孢素與MTX治療重癥銀屑病的臨床療效、不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然孢素治療重癥銀屑病起效較MTX快，但復(fù)發(fā)快，復(fù)發(fā)率高。生物制劑治療銀屑病起效快，但治療費(fèi)用較貴，且近年來有不少關(guān)于因其他疾病應(yīng)用TNF-α抗體而發(fā)生銀屑病樣皮損的報(bào)道[16]，因此安全性仍有待進(jìn)一步觀察。

復(fù)方甘草酸苷是從中藥甘草中提取，含有甘草酸苷、甘氨酸、蛋氨酸等，甘草酸苷是主要作用成分。甘草酸苷在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物β-甘草酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與腎上腺糖皮質(zhì)激素相似，對(duì)肝臟類固醇激素代謝具有較強(qiáng)親和力，抑制可的松和醛固酮在體內(nèi)滅活，減緩類固醇的代謝，發(fā)揮類糖皮質(zhì)激素樣作用，同時(shí)無糖皮質(zhì)激素的副作用，發(fā)揮抗炎、抗過敏作用及免疫調(diào)節(jié)作用[17]，在皮膚科多種疾病中廣泛應(yīng)用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)過敏性紫癜的研究中，復(fù)方甘草酸苷上調(diào)外周血中具有免疫抑制作用的Treg細(xì)胞，下調(diào)促進(jìn)炎癥作用的Thl7細(xì)胞、血漿炎癥因子IL-17、IFN-γ、TNF-α、IL-10的水平[18]。同時(shí)，復(fù)方甘草酸苷酸苷可促進(jìn)肝細(xì)胞增殖和膽紅素代謝，保護(hù)肝細(xì)胞膜，起護(hù)肝降酶的作用[7]。復(fù)方甘草酸苷與MTX聯(lián)用，可減低MTX對(duì)肝臟的毒副作用。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合MTX治療紅皮病型銀屑病，與單用MTX治療比較，療效顯著提高。治療后兩組患者血清IL-17和IL-23水平較治療前均顯著降低，可能與MTX抑制Th17細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞，減少炎癥因子產(chǎn)生有關(guān)。觀察組與對(duì)照組比較，在降低血清IL-17和IL-23水平程度上有顯著性差異，提示復(fù)方甘草酸苷對(duì)銀屑病的治療作用可能是通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，減少炎性因子產(chǎn)生而起作用，與MTX具有協(xié)同作用；兩者聯(lián)用療效提高，藥物不良反應(yīng)率顯著下降。本研究中未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，可能與用藥時(shí)間短、觀察例數(shù)不多有關(guān)。

綜上所述，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療紅皮病型銀屑病療效好，兩者具有協(xié)同作用，可減少藥物不良反應(yīng)，減少血清中炎癥因子IL-17及IL-23的水平。

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Efficacy of compound glycyrrhizin combined with methotrexate in the treatment of erythroderma psoriaticumand influence on serum IL-17 and IL-23.

ZHANG Li1,CHEN Qi-hong1,LI Xia2,DING Xiao-zhen1.Department of Dermatology1,Department of Clinical Laboratory2,Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,Hubei,CHINA

Objective To observe the clinical effect of compound glycyrrhizin combined with methotrexate (MTX)in treating erythroderma psoriaticum and the influence on serum interleukin-17(IL-17)and interleukin-23 (IL-23)levels.Methods Eighty patients of erythroderma psoriaticum in our hospital from February 2012 to February 2015 were randomly divided into treatment group(Sep.2013 to Feb.2015)and control group(Feb.2012 to Aug.2013) according to admission time,with 40 patients in each group.The control group was treated with MTX,while the treatment group was treated with MTX and compound glycyrrhizin.The curative effect of the two groups after two months of treatment was compared and the serum IL-17 and IL-23 levels before and after treatment were investigated.The adverse drug reactions were observed after treatment.Results After two months of treatment,the total effective rate was 82.5%(33/40)in treatment group and 65.0%(26/40)in control group,with statistically significant difference(P＜0.05). The serum IL-17 and IL-23 levels had no statistically significant difference between the two groups(P＞0.05).The levels in the two groups after treatment[control group:(1.42±1.15)ng/L,(254.7±152.6)ng/L;treatment group:(0.95±0.81) ng/L,(184.2±105.4)ng/L]were all significantly decreased compared with those before treatment(P＜0.05),and the decrease in the treatment group was more significant(P＜0.05).The incidence of adverse reactions of treatment group [72.5%(29/40)]was significantly lower than that of the control group[100.0%(40/40)],and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion Compound glycyrrhizin combined with MTX is effective in treating erythroderma psoriaticum in a synergic manner.It could reduce the adverse reactions and decrease IL-17 and IL-23 levels.

Compound glycyrrhizin;Methotrexate(MTX);Erythroderma psoriaticum;IL-17;IL-23

R758.63

A

1003—6350（2016）17—2775—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.008

2016-03-28)

張麗。E-mail：49530704@qq.com