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·綜述·

SIgE監(jiān)測對上市后中藥注射劑免疫毒理學評價的意義*

顧敏1,2，謝雁鳴1△,趙玉斌2▲,郭新娥2，王志飛1

(1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎研究所，北京 100700;2.石家莊市中醫(yī)院，河北石家莊 050000)

關鍵詞:SIgE；TIgE；中藥注射劑；免疫毒理

上市后中藥作為注入性抗原、可溶性抗原，其引起的過敏反應按照修改后的Coombs 和Gell分類屬于Ⅰ型超敏反應(變態(tài)反應)。Ⅰ型超敏反應是上市后中藥免疫毒性監(jiān)測的重點內容，對Ⅰ 型超敏反應發(fā)生機制、主要參與成分的分析提示免疫球蛋白IgE是引發(fā)Ⅰ型超敏反應的主要抗體,SIgE檢測是中藥注射劑致過敏反應特異性診斷最重要的檢測方法之一。

1上市后中藥免疫毒理學監(jiān)測背景

上市后中藥(中藥注射劑)大多由復方組成，其成分十分復雜且有效成分尚不完全清楚，中藥注射劑中的動植物蛋白、鞣質等也極易引起變態(tài)反應。中藥注射劑的藥品不良反應(ADR)常涉及多個器官或系統(tǒng)。研究表明，與中藥注射劑有關的ADR，其中92%屬于變態(tài)反應，解決中藥注射劑引起的變態(tài)反應是中藥注射劑研制中的一項重要工作[1]。目前我國在上市后中藥注射劑危險性評估方面的工作與國際趨勢和實際需要遠不相符，有待完善和發(fā)展。因此，建立快速、靈敏的免疫毒理學安全評價的檢測方法迫在眉睫。

2上市后中藥免疫毒理學監(jiān)測內容

2.1監(jiān)測內容依據上市后中藥作為注入性抗和可溶性抗原，其引起的過敏反應按照修改后的Coombs 和Gell分類屬于Ⅰ型超敏反應。Ⅰ型超敏反應是上市后中藥免疫毒性監(jiān)測的重點內容。

對Ⅰ型超敏反應發(fā)生機制、主要參與成分的分析提示免疫球蛋白IgE是引發(fā)Ⅰ型超敏反應的主要抗體,SIgE檢測是中藥注射劑致過敏反應特異性診斷最重要的檢測方法之一。

2.2變態(tài)反應的診斷依據變態(tài)反應是指藥物及其體內代謝產物作為抗原或半抗原刺激機體而發(fā)生的非正常免疫反應。美國國立變態(tài)反應和感染性疾病研究所(NIAID)與食物過敏及急性全身過敏反應聯盟(FAAN)在第2次專題討論會上制定急性全身過敏反應的診斷標準。包括皮膚過敏反應、呼吸道過敏反應、消化道過敏反等[2]。應根據這個標準可以準確地對95%的患者作出急性全身過敏反應的診斷。臨床上根據變應原進入途徑分吸入性、攝入性、注入性、接觸性等，上市后中藥注射劑作為注入性抗原，相關的ADR主要是速發(fā)型。其中發(fā)生率最高的是以Ⅰ型變態(tài)反應 (臨床表現包括蕁麻疹、特應性皮炎、支氣管哮喘等) 為主的急性變態(tài)反應，一般認為與遺傳、免疫及對生理、藥理介質反應異常有關。也涉及到部分Ⅲ型變態(tài)反應(毛細血管變態(tài)反應性疾病如過敏性紫癜)[3]。據統(tǒng)計，374例中藥注射劑ADR的發(fā)生時間，在用藥后數秒至60 min之內的有256例，占70%[1]。根據NIAID及 FAAN關于急性全身過敏反應的診斷標準及修改后的Coombs 和Gell分類可以看出，Ⅰ型變態(tài)反應應作為上市后中藥注射劑免疫毒性監(jiān)測的重點內容。

2.3變態(tài)反應的生物學本質Ⅰ型變態(tài)反應是臨床最常見的一種超敏反應，由IgE介導，肥大細胞核嗜堿粒細胞等效應細胞以釋放生物活性介質的方式參與反應，有明顯個體差異和遺傳傾向。概而言之，Ⅰ型變態(tài)反應的發(fā)生是以過量免疫球蛋白E(IgE)抗體產生為特征，也就是由IgE抗體介導的變態(tài)反應[4]。

3TIgE、SIgE的監(jiān)測意義

3.1變態(tài)反應中IgE的重要性引起Ⅰ型變態(tài)反應的抗原能選擇性激活CD4+Th2細胞與B細胞，誘導產生特異性IgE抗體應答的物質。Ⅰ型變態(tài)反應的發(fā)生分兩個階段。在第一階段，抗原誘發(fā)機體產生IgE并結合到靶細胞上而致敏，在第二階段即發(fā)敏階段的速發(fā)相反應中，通過橋聯反應等方式觸發(fā)細胞脫顆粒釋放血管活性物質，可表現為喉頭水腫、肺水腫、全身血容量急劇下降，循環(huán)衰竭等一系列血管病變，同時引起多器官平滑肌痙攣，嚴重時出現支氣管持續(xù)痙攣和窒息。過敏性休克即指特異性過敏原作用于致敏個體引起的嚴重的、危及生命的全身性速發(fā)型超敏反應，一般通過IgE介導的Ⅰ型變態(tài)反應機制誘發(fā)[5]。中藥注射劑的抗原組分十分復雜，分析變態(tài)反應發(fā)生機制及主要參與成分，結合實驗及文獻研究分析提示SIgE(特異性IgE)監(jiān)測對于評估上市后中藥注射劑免疫毒理學作用有重要意義。IgE又稱反應素或親細胞抗體，這一生物活性使其成為早期炎癥細胞的抗原受體[6]。IgE與相應抗原發(fā)生的特異性結合是激活嗜堿性粒細胞、肥大細胞的主要因素之一，由IgE導致的局部嗜酸性粒細胞浸潤是過敏反應后炎癥的主要病理基礎。健康者血清中濃度極低且較穩(wěn)定。發(fā)生超敏反應患者血清IgE波動較大。IgE由呼吸道和消化道黏膜固有層中漿細胞產生，是引發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應的主要抗體[7]。

3.2變態(tài)反應中TIgE(總IgE)的意義與局限影響TIgE水平的因素包括年齡、性別、種族、寄生蟲感染等；引起TIgE升高的疾病包括變應性疾病、免疫性疾病、感染、腫瘤等。齊名等[8]用ELISA 法檢測51例支氣管哮喘患者TIgE及SIgE發(fā)現，血清TIgE在正常范圍上限的患者有可能SIgE陽性，但未發(fā)現血清總IgE正常而SIgE陽性者，因此提出血清TIgE檢測結果可作為判斷哮喘是否過敏因素引起的初篩試驗。江峰等[9]對195例過敏性疾病患者進行血清SIgE和TIgE檢測,同樣提出可先做TIgE篩查,檢測結果為陽性者再進行SIgE測定。彭潔雅等[10]認為出現SIgE陽性時TIgE不一定也陽性。

3.3變態(tài)反應中SIgE的特點及監(jiān)測意義研究證實嗜酸性粒細胞的膜上存在IgE的Fc段受體。IgE受體位點被親細胞的IgE占據的程度與血清IgE的濃度有關。王蓮蕓等[11]研究發(fā)現哮喘患者血清TIgE水平顯著高于正常對照組。結果提示對于緩解期患者可檢查患者血清中何種變應原SIgE含量升高以求病因診斷。劉中國等[12]的研究也證實檢查血清中的sIgE可反映支氣管哮喘患者對何種變應原過敏。梁桂珍等[13]采用Mast系統(tǒng)檢測1 625例變態(tài)反應性疾病患者,結果顯示83.6%患者血清中有1種或1種以上的過敏原SIgE呈陽性,其中75%對兩種以上過敏原呈陽性反應。決定機體對某種特異性抗原起反應的是特異性抗原對應的特異性IgE,CAP檢測系統(tǒng)是一種以固相載體技術為核心的IgE抗體檢測技術[14],尤其用于變應原SIgE的檢測。SIgE監(jiān)測具有特異性高、測定范圍廣、安全性高、不受操作技術和藥物治療影響的優(yōu)點。血清SIgE測定對于過敏性反應體外診斷確立特異性過敏原以合理應用脫敏等治療手段有價值,而對治療的監(jiān)測和病情準確的判斷有待進一步臨床觀察[15]。SIgE作為一種高親合力親細胞抗體,其水平并不與患者臨床癥狀及體征的程度有關,原因可能與微量致敏且致敏作用持久有關,而癥狀的觸發(fā)是致敏細胞膜上局部結構改變和可能的相鄰受體和細胞相互作用的結果,與IgE的聚集并無直接關系。

3.4SIgE的影響因素和治療意義研究表明,Ⅰ型變態(tài)反應發(fā)生與個體遺傳過敏體質(特應性體質質)關系甚大[16]。應用中藥注射劑發(fā)生Ⅰ型變態(tài)反應的患者合并既往藥物過敏史者遠遠高于沒有過敏史的患者。從某個角度來說,特應性體質是一種潛在的過敏反應狀態(tài),其吸入性抗原是哮喘發(fā)生和發(fā)展的重要觸發(fā)因素。既然Ⅰ型變態(tài)反應的發(fā)生是在特應性體質的基礎上因變應原的刺激啟動氣道的高反應性，那么確定變應原可為免疫治療提供依據和療效觀察指標[17]。免疫治療可通過促進封閉性抗體IgG4產生，競爭阻斷過敏原與效應細胞表面IgE結合，從而避免效應細胞激活和組胺釋放。劉國鈞等[18]研究發(fā)現特異性免疫治療并不能改變SIgE的含量。劉光輝等[19]研究發(fā)現,變應原疫苗脫敏治療可通過下調血清IL-4水平降低血清SIgE水平。血清SIgE水平的降低使機體對于特異性變應原敏感性降低。李家樂等[20]研究結果表明小青龍湯能降低血清中IgE水平，抑制炎性變態(tài)反應，且其抗炎作用具有劑量依賴性。

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(收稿日期：2015-07-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.01.033

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)01-0076-03

*基金項目：重大新藥創(chuàng)制子課題項目(2015X09501004-001-009)。

作者簡介：顧敏，女，醫(yī)師，主要從事血液病及中西醫(yī)結合MDS的臨床與實驗研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:ktzu2014@163.com?！餐ㄓ嵶髡撸珽-mail:drzhyubin@sina.com。