李 麗 胡風云

難治性癲癇的原因及治療方法研究進展

李 麗 胡風云

癲癇是常見病、多發(fā)病，是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)具有發(fā)作性、短暫性、重復性、刻板性的特點。隨著新型抗癲癇藥物的不斷出現(xiàn)及外科手術等方法的發(fā)展，絕大多數(shù)患者可以得到控制，但仍有25%～30%的患者藥物治療無效成為難治性癲癇。難治性癲癇的原因目前尚未完全闡明，多數(shù)研究認為與癲癇類型、腦部病理損傷、腦內(nèi)存在多耐藥基因有關。難治性癲癇嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和社會功能，因此尋找有效的治療方案至關重要。本文綜述了難治性癲癇的病因及治療新進展。

難治性癲癇；病因；治療

癲癇是神經(jīng)科常見病、多發(fā)病，目前我國癲癇發(fā)病率為28.8 / 10萬，約有癲癇患者900萬人。25%～30%的患者藥物治療無效成為難治性癲癇[1-3]。難治性癲癇嚴重影響了患者的身心健康，因此尋找有效的治療十分必要?，F(xiàn)對難治性癲癇的病因及治療新進展進行綜述。

1 難治性癲癇的定義

難治性癲癇又稱頑固性癲癇，目前國內(nèi)、外尚無統(tǒng)一、規(guī)范的定義。吳遜等[4]將難治性癲癇定義為：頻繁的癲癇發(fā)作，每月至少4次以上，應用適當?shù)牡谝痪€抗癲癇藥物（AEDs）正規(guī)治療且藥物的血濃度在有效范圍內(nèi)，至少觀察2年，仍不能控制發(fā)作且影響日常生活；無進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變。國內(nèi)普遍以此為診斷標準。

2 難治性癲癇的病因

難治性癲癇的病因目前尚不完全清楚，比較明確的有以下幾個方面。

2.1 癲癇類型 有文獻報道一些癲癇綜合征容易發(fā)展為RE[5]。難治性癲癇主要由難治性癲癇綜合征、癥狀性癲癇、特發(fā)性癲癇發(fā)展成為的難治性癲癇組成。難治性癲癇可見于各種類型，兒童以Lennox-Gastaut綜合征為代表，成人以顳葉癲癇為代表。渡邊雅子等[6]報道300例難治性癲癇患者中，Lennox-Gastaut綜合征和顳葉癲癇最為常見，分別占22%和20%。常見的難治性癲癇綜合征有：大田原綜合征，West綜合征，Lennox-Gastaut綜合征，顳葉內(nèi)側(cè)癲癇，Rasmussen’s綜合征，Kojewnikow綜合征等。癥狀性難治性癲癇的病因包括：（1）顱內(nèi)疾患：局灶皮質(zhì)發(fā)育不全、顱腦外傷、腦腫瘤、腦炎、腦血管疾病、腦變性疾病等；（2）顱外疾患：低血糖、低血鈣、藥物、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀旁腺功能亢進、心源性驚厥、子癇等。特發(fā)性癲癇中的難治性癲癇大多數(shù)具有單基因遺傳背景，確定致病基因是防治癲癇發(fā)作的基礎。

2.2 腦部病理性損傷 難治性癲癇患者大部分存在腦部病損。如海馬硬化、腦部外傷、局部皮質(zhì)發(fā)育不良、腦腫瘤、結(jié)節(jié)性硬化等是難治性癲癇的常見的病理改變[7]。已有報道，反復部分性繼發(fā)全面性發(fā)作的患者存在進行性海馬硬化，大約6500次發(fā)作，海馬容積減少50%[8]。孫基棟等[9]對172例難治性癲癇手術治療患者病理標本分析，大部分患者亦存在腦部病損改變，其中局灶皮層發(fā)育不良占80%。

2.3 腦內(nèi)存在多耐藥基因 20世紀70年代，Biedler等提出了多藥耐藥(multi-drug resistance，MDR)的概念。許多文獻報道耐藥性與MDR基因編碼的糖蛋白（Pgp）密切相關，Pgp主要將脂容性藥物泵出細胞外，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。癲癇發(fā)作后可導致血腦脊液屏障功能暫時受損，會導致毛細血管內(nèi)皮的pgp會高度表達，充當?shù)诙榔琳希S持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但同時也將多種AEDs泵出細胞外，降低了藥效。Sisodiya[10]報道，難治性癲癇患者腦組織中存在MDRI基因過度表達現(xiàn)象，提示MDR1過度表達可能是難治性癲癇頑固的本質(zhì)。

3 難治性癲癇的治療

難治性癲癇的治療首先應明確診斷、明確發(fā)作類型、原因、誘因，醫(yī)生需具備必要的AEDs藥代動力學知識，患者的依存性也是影響治療效果的一個重要因素。難治性癲癇應首選藥物治療，可聯(lián)合外科手術、迷走神經(jīng)刺激術、生酮飲食等綜合治療。

3.1 抗癲癇藥物 目前對于傳統(tǒng)的AEDs難以控制的難治性癲癇患者，可首選新型的AEDs[11]。1993年至今美國FDA認證了一批新型的AEDs：拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平、唑尼沙胺、普瑞巴林、盧非酰胺、氧異安定、依佐加濱、拉科酰胺。多數(shù)藥物具有多重作用機制，具有較好的藥代動力學特點，口服吸收迅速，生物利用度高，肝酶誘導或抑制作用弱，不良反應小，耐受性良好?，F(xiàn)介紹如下。

3.1.1 托吡酯（Topiramate，TPM） TPM是一種廣譜的新型抗癲癇藥物，作用機制包括抑制電壓依賴性的鈉通道、提高GABA（γ-氨基丁酸）激活GABAA受體的能力，增加GABA誘導的氯離子內(nèi)流等。對局限性發(fā)作、Lennox-Gastaut綜合征、大發(fā)作有效，尤其可作為輔助藥物治療難治性癲癇?？诜樟己茫锢寐矢?，蛋白結(jié)合率低，半衰期15～23h，主要以原形以腎臟排出，腎功能不全者，應慎用。用法用量：成人初始劑量25～50mg/d，維持劑量100～500mg/d。不良反應包括：頭昏、嗜睡、疲勞、精神運動遲緩，動物實驗有致畸作用，孕婦慎用。張鉥纓等[12]對托吡酯治療RE的臨床證據(jù)進行Meta分析，所納入文獻均為A級證據(jù)，結(jié)果提示TPM輔助治療難治性癲癇療效明顯，耐受性好。

3.1.2 拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG） LTG是一種較新的廣譜的抗癲癇藥物，通過阻斷電壓依賴性的鈉通道，從而阻止病灶的異常放電。作為添加用藥治療難治性癲癇，包括部分性性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、LGS的治療。LTG非常適合年輕的女性患者，因為不會引起體質(zhì)量和卵巢方面的問題。蛋白結(jié)合率55%，半衰期24～40h，主要在肝臟代謝，對肝藥酶沒有誘導及抑制作用，所以對其他抗癲癇藥代謝沒有明顯影響。用法用量：成人初始劑量12.5～25mg/d，維持劑量200～600mg/d，與丙戊酸鈉聯(lián)合使用時應注意監(jiān)測其血藥濃度，因為丙戊酸鈉對肝藥酶有抑制作用，可延長LTG的半衰期。不良反應有眼震、復視、共濟失調(diào)、胃腸道反應、頭暈、皮疹，兒童給藥過快可引起致命性的Stevens-Johnson綜合征，如出現(xiàn)皮疹，應立即停藥。

3.1.3 奧卡西平（Oxcarbazepine，OXC） OXC為卡馬西平的10-酮基的結(jié)構類似物，通過阻斷電壓依賴性的鈉通道，實現(xiàn)抗癲癇效應。奧卡西平可用于成人和兒童局限性及全身性癲癇發(fā)作。口服后吸收完全，半衰期8～10h，蛋白結(jié)合率40%，OXC對肝藥酶的抑制作用弱于卡馬西平，所以對性激素的代謝作用影響較小，研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者服用卡馬西平（CBZ）后，睪酮的水平含量明顯低于服用OXC的患者，因此酌情選用OXC能避免此不良反應。大量研究證實其療效與卡馬西平、丙戊酸鈉相當，但耐受性較兩者好，不良反應輕。研究發(fā)現(xiàn)OXC可加劇失神發(fā)作。OXC的不良反應類似于卡馬西平，但發(fā)生率遠低于卡馬西平，常見不良反應有頭痛、頭暈、皮疹、低鈉血癥、共濟失調(diào)、體重增加。成人劑量一般從600～2400mg/d。OXC作為新型一線

AEDs治療兒童難治性癲癇療效確切[13]。

3.1.4 拉科酰胺（Lacosamide， LAC） LAC添加治療成人部分性發(fā)作于2009年得到美國食品藥品管理局認可，在新型抗癲癇藥中，拉科酰胺是唯一一種既可以口服又可以靜脈注射的藥物。作用機制與其他藥物有很大的不同，通過增強鈉通道的緩慢失活發(fā)揮療效，而不像其他藥迅速阻斷鈉通道使其失活起作用。研究證實靜脈滴注30～60min時生物等效性與口服一致[14]。隨機，雙盲實驗證實LAC添加治療成人部分性發(fā)作療效顯著[15]。研究發(fā)現(xiàn)劑量大于400mg，不良反應會大于利益，因此推薦的最大劑量為400mg，最常見的不良反應是眩暈（25%），共濟失調(diào)（6%）。

對于單藥確實無效者，可聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥可使50%以上的難治性癲癇患者的發(fā)作得到有效控制[16]。選擇最佳配伍方案至關重要，因此聯(lián)合用藥時需要考慮藥物之間的相互作用，如丙戊酸鈉可顯著提高氯硝西泮的血藥濃度，卡馬西平可延長拉莫三嗪的半衰期等。最新抗癲癇藥物應用專家共識發(fā)現(xiàn)，丙戊酸可作為與其他抗癲癇藥聯(lián)合用藥的首選藥物，丙戊酸常與托吡酯(TPM)、拉莫三嗪（LTG）、卡馬西平（CBZ）、左乙拉西坦（LEV）配伍使用治療部分性難治性癲癇。推薦2種AEDs聯(lián)用，最多不超過3種[17]。

3.2 使用非抗癲癇藥物輔助治療 對AEDs療效不佳的難治性癲癇患者，可試用非抗癲癇藥物如氟桂利嗪、維生素E、乙酰唑胺、免疫球蛋白，有時效果較好。氟桂利嗪為一種非特異性鈣通道阻滯劑，文獻報道其對MDR1的表達有逆轉(zhuǎn)作用，有助于AEDs通過細胞發(fā)揮藥效，減少癲癇發(fā)作頻率[18]。

3.3 迷走神經(jīng)刺激術(vagus nerve stimulation，VNS) VNS是利用植入神經(jīng)控制輔助系統(tǒng)（NCP) 對左側(cè)迷走神經(jīng)干進行慢性、間斷的電刺激，使迷走神經(jīng)向顱內(nèi)發(fā)出沖動，從而使整個神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的電生理活性改變，達到治療RE的目的[19]。VNS治療癲癇的機制尚不明確，有待于進一步研究。

VNS于1998年開始應用于臨床，已經(jīng)在國外得到廣泛應用，國內(nèi)仍未廣泛開展。臨床研究證實，VNS可使難治性癲癇發(fā)作的頻率減少，而且嚴重度亦可減輕。這無疑為經(jīng)抗癲癇藥治療無效，又不適合于開顱手術的難治性癲癇患者提供了一種有效的治療方法[20]。VNS治療過程中不良反應有聲音嘶啞、咽痛、咳嗽、心律失常。

3.4 手術治療 當藥物、物理療法仍無法制癲癇發(fā)作，可選擇外科干預治療。外科手術分為治愈性和功能性兩種手術。治愈性手術主要是切除癲癇灶。治愈性手術包括腦葉切除手術、腦皮質(zhì)切除術、大腦半球切除術。近中顳葉癲癇(MTLE)是成人和兒童常見的癲癇，最近數(shù)據(jù)顯示顳葉癲癇可能是一個進展性、惡化性的過程，Berhnardt BC[21]發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇長期反復發(fā)作的患者，皮質(zhì)會逐漸變薄，難治性癲癇不僅損害局灶皮層，而且損害會擴大到病灶周圍的區(qū)域，強調(diào)了早期外科干預的重要性。大多數(shù)MTLE患者均有海馬硬化，早期外科治療，可以明顯減少致殘性的發(fā)作[22]。大腦半球切除術是治療Sturge-Weber綜合征、Rasmussen’s綜合征的有效措施。

功能性手術為姑息性手術，是指切斷癲癇發(fā)作的神經(jīng)通路控制癲癇發(fā)作。主要手術方式包括胼胝體切開術（裂腦術）以及多處軟膜下橫切術。胼胝體切開術主要適用Lennox-Gastaut綜合征、West綜合征、跌倒發(fā)作、失張力發(fā)作的患者。Sunaga S[23]對78例采用胼胝體切除術患者隨訪3～13年，結(jié)果顯示胼胝體切開術可以有效地控制跌倒發(fā)作。目前多采用部分性胼胝體切開術，如果發(fā)作不能被有效控制，可行胼胝體全切開術，因為全切會造成較大的功能性損害。多處軟膜下橫切術（MST）適用于癲癇灶位于大腦的功能區(qū)域。手術原理為：通過切除橫行排列的皮質(zhì)神經(jīng)元纖維來終止癲癇放電擴散，保留大腦皮質(zhì)功能主要依賴的垂直纖維連接，因而不會導致嚴重的功能障礙。

3.5 生酮飲食（KD） 生酮飲食于1921年由Wilder提出，KD是一種高脂肪(90%)、低蛋白、低炭水化合物的飲食療法，主要用于兒童、青少年藥物難治性癲癇。許多研究發(fā)現(xiàn)KD可以使難治性癲癇兒童發(fā)作頻率減少50%，KD的作用機制可能于酮體的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)功能有關[24]。一些研究發(fā)現(xiàn)KD對兒童療效優(yōu)于成人，因為兒童大腦富含酮體代謝的酶，并且他們攝入酮體的能力高于成人。生酮飲食療法要求特殊，當脂肪含量與碳水化合物和蛋白質(zhì)的比例是3∶1或4∶1時，才能控制癲癇發(fā)作。治療的平均時間是2年。Hirano Y[25]研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食對抵制ACTH的West綜合征的兒童患者，可作為一線治療。KD常見的短期的不良反應有嘔吐、腹瀉、便秘、低血糖、酸中毒，較少見的不良反應有高脂血癥、泌尿系統(tǒng)結(jié)石、低蛋白血癥等。KD對生長發(fā)育的影響備受關注，國外研究發(fā)現(xiàn)KD對生長發(fā)育并無明顯影響[26]。

綜上所述，通過新型的抗癲癇藥物，神經(jīng)外科手段、迷走神經(jīng)刺激術、生酮飲食療法綜合治療，使難治性癲癇的發(fā)作得到了一定程度的控制，但治療未取得滿意的結(jié)果，所以對難治性癲癇的治療有待進一步深入研究。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.7.004

山西 030000 山西醫(yī)科大學 （李麗） 山西醫(yī)科大學附屬人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 （胡風云）

胡風云 E-mail：fengyun71@163.com