黃成琳，張淑蘭

·綜述·

負(fù)性共刺激因子B7-H4在宮頸癌中的研究進(jìn)展

黃成琳，張淑蘭△

宮頸癌是婦科最常見的惡性腫瘤，而惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展常與免疫抑制有關(guān)。在腫瘤免疫中，T細(xì)胞免疫應(yīng)答發(fā)揮關(guān)鍵作用。T細(xì)胞活化的第2條信號通路需要共刺激因子與其受體相結(jié)合。缺乏第二信號共刺激因子，第1條信號通路形成的抗原復(fù)合物會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞失活或功能紊亂。B7家族是近年針對共刺激因子的研究熱點(diǎn)，可對T細(xì)胞免疫應(yīng)答起正性和（或）負(fù)性調(diào)節(jié)作用。綜述負(fù)性共刺激因子B7-H4在宮頸癌患者血液和組織中的表達(dá)及意義，探討其在宮頸癌研究中存在的問題；簡要介紹B7-H4在卵巢癌患者血液和組織中的表達(dá)及意義。同時(shí)對B7-H4提示預(yù)后、輔助診斷及免疫治療等進(jìn)行展望，旨在進(jìn)一步闡明宮頸癌免疫抑制機(jī)制，進(jìn)一步探索有效的免疫靶向治療手段。

B7-H4；T淋巴細(xì)胞；抗原，CD；宮頸腫瘤；免疫療法；預(yù)后

【Abstract】Cervical cancer is the most common tumor in gynecologic oncology，and the generation and progression of tumor is always associated with immunosuppression.In tumour immunity，T cell-mediated immune response plays a key role. The second signal pathway in T cell activation requires the combination of costimulatory and its receptors.Lacking of the second signal of costimulatory，antigen complexes formed in the first signal pathway can lead to inactivation or dysfunction of T cells.In recent years，B7 family has become an intense focus of research in costimulatory molecules，and can play a positive and/or negative regulatory role in T cell-mediated immune response.This paper is aimed to review the expression and significance of negative costimulatory molecule B7-H4 in the blood and tissues of patients with cervical cancer，and to discuss the problems in the study of cervical cancer，and to introduce briefly the expression and significance in ovarian cancer，as well as to prospect the prognosis，the help of auxiliary diagnosis and immunization therapy.Also it is aimed to further clarify the mechanism of immunosuppression of cervical cancer，and further explore the effective methods of immune targeted treatment.

【Keywords】B7-H4；T-lymphocytes；Antigens，CD；Uterine cervical neoplasms；Immunotherapy；Prognosis （J Int Obstet Gynecol，2016，43：432-435）

在腫瘤免疫中，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)起重要作用。目前認(rèn)為，激活T細(xì)胞需2條各自獨(dú)立的信號通路。主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）與T細(xì)胞抗原受體（TCR）結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第1條信號通路；共刺激因子（costimulatory molecules）與T細(xì)胞表面受體結(jié)合，提供T細(xì)胞活化的第2條信號通路。腫瘤細(xì)胞表面可表達(dá)MHCⅠ類抗原因子，同時(shí)可異常表達(dá)共刺激因子，從而根據(jù)共刺激因子的正性或負(fù)性刺激作用形成對免疫反應(yīng)的正負(fù)調(diào)節(jié)作用。已明確的共刺激因子包括B7/CD28超家族、CD2超家族、腫瘤壞死因子（TNF）/TNF受體（TNFR）超家族以及部分整合素家族。在復(fù)雜的免疫應(yīng)答過程中，共刺激因子呈調(diào)節(jié)性表達(dá)，各家族的作用各不相同或略有重疊［1］。

B7家族對T細(xì)胞免疫應(yīng)答起正性和（或）負(fù)性調(diào)節(jié)作用，其成員有CD80、CD86及其受體CD28和細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen-4，CTLA-4，即CD152），并且隨著新成員的發(fā)現(xiàn)家族隊(duì)伍逐漸壯大，包括B7-DC （CD273）、B7-H1（CD274）、B7-H2（CD275）、B7-H3 （CD276）、B7-H4和B7-H6。本文將主要討論B7-H4在宮頸癌患者血液及組織中的表達(dá)、意義及存在的問題，簡要介紹B7-H4在卵巢癌中的表達(dá)及意義，并展望B7-H4應(yīng)用于臨床惡性腫瘤診斷、提示患者不良預(yù)后及作為新型分子免疫治療靶點(diǎn)的前景。

1　B7-H4概述

1.1B7-H4的結(jié)構(gòu)和表達(dá)人B7-H4基因也稱作B7S1和B7x，位于染色體1p11.1（1號染色體短臂11 區(qū)1帶），含5個(gè)內(nèi)含子和6個(gè)外顯子。B7-H4基因編碼B7-H4蛋白與B7家族其他成員氨基酸同源性為20％～30％，與小鼠B7-H4蛋白的氨基酸同源性高達(dá)87％［2］。

B7-H4 mRNA廣泛表達(dá)于腸、胃、肺和腎等多種非淋巴組織，其編碼蛋白存在2種形式：組織型（表達(dá)于細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)）及可溶型（分泌于體液中）。在正常組織及血液中多檢測不到，但在癌組織或腫瘤患者血液中卻廣泛表達(dá)，如胰腺癌［3-4］、胃癌［5］、肝癌［6］等。隨著研究的進(jìn)展，研究者在多種惡性腫瘤細(xì)胞系中也檢測到了B7-H4 mRNA及蛋白表達(dá)，但同一病種的不同細(xì)胞系其含量及表達(dá)高低可能不同，如黑色素瘤細(xì)胞株等［7］。

B7-H4不表達(dá)于初始T細(xì)胞、B細(xì)胞及單核細(xì)胞中，細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6（IL-6）和IL-10刺激后能誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表達(dá)B7-H4［2，8-9］，樹突細(xì)胞（DC細(xì)胞）能分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-4等下調(diào)其表達(dá)［10］。

1.2B7-H4的特異性受體及相關(guān)通路目前尚無明確的研究結(jié)果確認(rèn)B7-H4的特異性受體。有試驗(yàn)證明B、T淋巴細(xì)胞弱化因子（B and T lymphocyte attenuator，BTLA）并不與B7-H4直接結(jié)合，否認(rèn)了BTLA是其受體這一最初假說［11-12］。但已經(jīng)明確的是，B7-H4結(jié)合在激活的 T細(xì)胞上的受體不同于CD28、CTLA-4、 誘 導(dǎo) 共 刺 激 因 子（inducible costimulator，ICOS） 及程序性細(xì)胞死亡因子-1 （programmed cell death-1，PD-1）等B7家族其他成員所結(jié)合的受體［13］。

同樣，尚不確認(rèn)B7-H4介導(dǎo)的信號通路。Wang等［14］研究了小鼠B7-H4介導(dǎo)的T細(xì)胞抑制作用相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)現(xiàn)TCR/CD28信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受到抑制，包括蛋白激酶B（AKT）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、p38及c-Jun氨基末端激酶（JNK）等通路的磷酸化，但不包括T細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）近端的酪氨酸激酶ZAP70和淋巴細(xì)胞特異性酪氨酸蛋白激酶（lymphocyte-specific proteintyrosine kinase，LCK）的磷酸化。由此表明B7-H4抑制T細(xì)胞增殖和IL-2產(chǎn)生是通過干擾ERK、JNK和AKT而不是ZAP70 或LCK的活化進(jìn)行的。

Qian等［15］在胰腺癌細(xì)胞系L3.6p1中進(jìn)行了研究，運(yùn)用小干擾RNA（siRNA）技術(shù)，在胰腺癌細(xì)胞系中下調(diào)B7-H4的表達(dá)，隨后用蛋白質(zhì)印跡（Western blotting）方法檢測了ERK通路及AKT通路蛋白的變化，發(fā)現(xiàn)處理前后細(xì)胞內(nèi)的總ERK水平基本沒有改變，而沉默組p-ERK水平明顯下降；但AKT和p-AKT均無明顯變化，說明B7-H4沉默抑制了ERK信號通路。這提示B7-H4的表達(dá)下調(diào)可能通過ERK通路介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.3B7-H4在抗腫瘤免疫中的負(fù)調(diào)節(jié)作用B7-H4及其調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)有效維持腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)定，當(dāng)這種穩(wěn)定性被破壞時(shí)，B7-H4在抗腫瘤免疫中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，從而形成對免疫反應(yīng)的抑制效果，其作用方式為負(fù)向調(diào)節(jié)T細(xì)胞擴(kuò)增及其免疫活性，抑制細(xì)胞因子分泌，終止細(xì)胞周期［2，8］。

此外，B7-H4也可通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T，Treg）抑制免疫功能。Kryczek等［16］首先發(fā)現(xiàn)事先對B7-H4進(jìn)行阻斷可下調(diào)Treg，通過APC介導(dǎo)的免疫抑制功能。隨后，Dutsch-Wicherek等［17］進(jìn)一步研究描繪了一張復(fù)雜的相互作用調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖：Treg一方面誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中的APC表面表達(dá)B7-H4，另一方面誘導(dǎo)APC分泌IL-10，IL-10反作用APC刺激其分泌B7-H4，B7-H4大量產(chǎn)生從而促進(jìn)Treg的免疫抑制作用。Wang等［18］在體外通過流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，與B7-H4蛋白共培養(yǎng)48 h后，CD25+Foxp3+T細(xì)胞在CD4+T細(xì)胞中的比例升高，這表明B7-H4可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖。

2　B7-H4與宮頸癌

2.1可溶性B7-H4（sB7-H4）在宮頸癌患者血清中的表達(dá)及意義胡國艷等［19］通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）夾心法檢測血清中sB7-H4的表達(dá)水平，包括40例子宮肌瘤患者及50例宮頸癌患者，并以50例體檢健康者作為對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤組與對照組相比sB7-H4的表達(dá)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而宮頸癌組顯著高于子宮肌瘤組和對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；當(dāng)宮頸癌組臨床分期不同時(shí)，其血清sB7-H4表達(dá)水平隨著病變級別上升有增高趨勢。胡國艷等［20］還對宮頸癌組血清sB7-H4與鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC-Ag）表達(dá)水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)；宮頸癌組術(shù)前及術(shù)后血清sB7-H4表達(dá)水平，術(shù)后較術(shù)前相比明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示宮頸癌患者血清sB7-H4表達(dá)水平與治療情況有關(guān)。這表明血清sB7-H4與宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，sB7-H4可能成為一種較好的腫瘤標(biāo)志物。

2.2B7-H4在宮頸癌組織中的表達(dá)及意義Galazka等［21］通過免疫組化方法分析B7-H4在宮頸癌腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及術(shù)后患者的癌巢腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，將這些患者根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分成兩組。結(jié)果顯示，B7-H4免疫反應(yīng)性水平的增加與疾病的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移程度或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)。Wang等［18］的研究表明，B7-H4在正常宮頸上皮中不表達(dá)，在部分宮頸上皮內(nèi)瘤變Ⅱ～Ⅲ（CINⅡ～Ⅲ）中呈弱表達(dá)（3.33％，1/30），在宮頸癌組織中呈高表達(dá)（46％，31/67），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，宮頸癌的間質(zhì)細(xì)胞散在表達(dá)B7-H4，這與Galazka等［21］的研究結(jié)果相符。同時(shí)，B7-H4在宮頸癌組織的異常高表達(dá)與癌組織局部間質(zhì)浸潤的CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)，分泌的γ干擾素（IFN-γ）也明顯減少。這提示B7-H4可能在抑制宮頸癌腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞免疫，特別是T細(xì)胞免疫中發(fā)揮一定作用。Liu等［22］利用免疫組織化學(xué)方法對102例宮頸癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)B7-H4在宮頸癌中呈高表達(dá)（71/102，69.6％），但B7-H4表達(dá)水平與臨床病理參數(shù)無相關(guān)性；與B7-H4表達(dá)陰性患者相比，表達(dá)陽性者的預(yù)后較差，總生存期較短（P＜0.05）；多變量分析結(jié)果顯示，B7-H4陽性表達(dá)是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素（P＜0.05）。

2.3B7-H4在宮頸癌細(xì)胞系中的研究Kim等［23］對宮頸癌Hela細(xì)胞系的研究提供了一個(gè)獨(dú)特的視角，同樣在Hela細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染特異性siRNA下調(diào)B7-H4表達(dá)，研究提示下調(diào)B7-H4抑制耗氧率和三磷酸腺苷（ATP）生成，促進(jìn)活性氧生成。同時(shí)，下調(diào)B7-H4能抑制過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptorγ coactivator-1α，PGC-1α）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（主要的線粒體調(diào)節(jié)器）、泛醌細(xì)胞色素c還原酶核心蛋白1（氧化磷酸化的一個(gè)組成部分）以及凋亡抑制蛋白Bcl-XL的表達(dá)。轉(zhuǎn)染特異性siRNA組細(xì)胞線粒體功能障礙顯著增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活JNK/p38/半胱天冬酶通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。進(jìn)一步研究B7-H4介導(dǎo)的線粒體機(jī)制發(fā)現(xiàn)，下調(diào)B7-H4明顯抑制環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白/ PGC-1α信號通路。上述結(jié)果提示B7-H4能調(diào)節(jié)線粒體功能，并與癌癥細(xì)胞生理學(xué)和藥物敏感性密切相關(guān)。

2.4B7-H4在宮頸癌研究中的問題目前針對宮頸癌患者血液、組織中的研究主要集中在鱗狀上皮病變，對于腺上皮病變的報(bào)道并不多見。首先，腺癌發(fā)病率雖呈上升趨勢，但整體發(fā)病率較低，僅占宮頸癌的20％～25％，腺上皮癌前病變更是少見。其次，腺癌病灶多位于宮頸管內(nèi)，液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）取材較難取到病變細(xì)胞。再次，臨床尚未有常用血清腫瘤標(biāo)志物提示腺癌診斷。這些因素均限制了B7-H4在宮頸腺癌中的研究。僅一項(xiàng)對102例宮頸癌患者組織進(jìn)行的免疫組織化學(xué)分析包含了19例宮頸腺癌標(biāo)本，結(jié)果提示B7-H4在宮頸腺癌中的表達(dá)陽性率為78.90％（15/19），并且在腺癌及鱗癌中的表達(dá)與組織學(xué)類型無關(guān)［22］。

3　B7-H4與卵巢癌

在婦科腫瘤中，研究者們對卵巢癌患者血清sB7-H4的研究較深入［24-26］，這些研究均提示血清sB7-H4可以作為一個(gè)較理想的腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平與腫瘤分級、預(yù)后不良、病理類型有關(guān)，對卵巢腫瘤診斷和預(yù)后有較好的提示作用。除此之外，與臨床常用輔助診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物CA125比較，B7-H4在早期患者中表達(dá)水平升高較顯著，且特異性較高［26］。B7-H4聯(lián)合CA125檢測診斷早期卵巢癌陽性率可增至65％［26］。大多數(shù)針對卵巢癌的研究采用免疫組織化學(xué)及實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)（real-time PCR）方法檢測蛋白及mRNA的表達(dá)水平，結(jié)果表明，B7-H4的蛋白及mRNA表達(dá)水平與患者生存率、病理類型或腫瘤分期密切相關(guān)［27-28］。此外，在轉(zhuǎn)染B7-H4使其高表達(dá)的卵巢癌細(xì)胞系中，癌細(xì)胞的體外增殖、黏附、遷移和侵襲能力增強(qiáng)［29］。在免疫缺陷小鼠建立的體內(nèi)模型中，與未處理組相比，接種B7-H4高表達(dá)卵巢細(xì)胞的小鼠移植瘤明顯增大，提示B7-H4在腫瘤發(fā)生甚至是宿主免疫缺陷中可能發(fā)揮一定作用［29］。

4　結(jié)語與展望

綜上所述，宮頸病變、宮頸癌患者血液及組織中B7-H4表達(dá)率較高，通過免疫組織化學(xué)及ELISA等常用試驗(yàn)方法可以進(jìn)行檢測，并與臨床病理參數(shù)等密切相關(guān)，提示B7-H4可能成為新的腫瘤標(biāo)志物，但診斷價(jià)值仍有待研究。在腫瘤免疫方面，間質(zhì)及腫瘤細(xì)胞中的B7-H4能產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)作用，這是將B7-H4作為腫瘤新免疫治療靶點(diǎn)的理論基礎(chǔ)。一方面，B7-H4的高表達(dá)可能成為提示預(yù)后的新指標(biāo)；另一方面，阻滯腫瘤相關(guān)的B7-H4表達(dá)可能成為腫瘤免疫治療的新方法。明確其受體及相關(guān)通路仍是進(jìn)一步研究的重點(diǎn)，深入研究其確切的作用機(jī)制從而對B7-H4進(jìn)行靶向阻斷將會(huì)是宮頸癌甚至其他惡性腫瘤免疫治療的一個(gè)新策略。

Jeon等［30］報(bào)道了人類B7-H4 IgV結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)，克隆了其抗原表位形成單克隆抗體，并且開發(fā)了一個(gè)新的體內(nèi)系統(tǒng)進(jìn)行針對B7-H4的治療性單克隆抗體的篩選，發(fā)現(xiàn)克隆1H3能在體內(nèi)通過多種機(jī)制顯著抑制B7-H4表達(dá)的腫瘤生長。此外，進(jìn)行1H3治療的幸存老鼠能夠抵抗腫瘤的復(fù)發(fā)。這表明，以腫瘤相關(guān)B7-H4為靶點(diǎn)的治療是一種有前途的免疫療法。

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［本文編輯王昕］

Progress of Negative Costimulatory Molecule B7-H4 in Cervical Cancer

HUANG Cheng-lin，ZHANG Shu-lan.Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China

ZHANG Shu-lan，E-mail：zsl0909@sina.com

盛京自由研究者計(jì)劃（201302）

110004沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院婦產(chǎn)科

張淑蘭，E-mail：zsl0909@sina.com

△審校者

2015-12-24）