周麗琴 郭 勇

（浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州·310053）

健脾理氣法治療胃癌進展

周麗琴 郭 勇*

（浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州·310053）

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率正逐年上升。中醫(yī)藥是胃癌綜合治療中重要的組成部分。中醫(yī)認為胃癌的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與脾胃虛弱、中焦氣機不利密切相關(guān)，治療上宜健脾理氣。歷代醫(yī)家及現(xiàn)代研究均證實了健脾理氣對于胃癌的療效。本文就健脾理氣法治療胃癌作初步探討。

胃癌 健脾理氣法 臨床應(yīng)用

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)2011年中國腫瘤登記數(shù)據(jù)顯示，胃癌發(fā)病率及死亡率在我國惡性腫瘤中均位居第3位[1]，但胃癌的防治現(xiàn)狀并不理想，存在“三高三低”現(xiàn)象[2]，分別是：發(fā)病率高，晚期率高，致死率高；早期率低，根治率低，5年生存率低。中國古代醫(yī)籍中雖無胃癌這一病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，本病可歸屬于中醫(yī)之“食痹”、“胃脘痛”、“胃反”、“積聚”、“噎膈”、“癥瘕”等范疇。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提到的“食痹”，以“食后不能消化，悶痛氣逆，必吐出乃止”為主要特征，其與胃癌具有相似的癥狀。又如《金匱要略》之“胃反”，該書記載：“躍陽脈浮而澀,浮則為虛,澀則傷脾,脾傷則不磨,朝食暮吐,暮食朝吐,宿食不化,名曰胃反”。可見，中醫(yī)治療胃癌有著悠久的歷史，在當今臨床實踐中，中醫(yī)藥同樣也是治療胃癌的重要方式。中醫(yī)治療胃癌，是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，以辨證論治、整體觀為基本觀點，根據(jù)患者體質(zhì)、年齡、性別等不同情況進行辨證施治，對于改善消化道癥狀、提高生活質(zhì)量，抑制術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、改變腫瘤內(nèi)環(huán)境、增進化療療效、減輕毒副作用等方面有獨特的優(yōu)勢。廖楠君[3]總結(jié)近年胃癌的發(fā)病特點，認為本病以“正氣不足，脾胃虛弱”為本，“氣瘀痰毒阻滯氣機”為標，將胃癌的病因病機概況為“本虛標實”。本文就健脾理氣法治療胃癌做出初步探討。

1 中醫(yī)對胃癌病因病機的認識

胃癌的發(fā)生是一個錯綜復(fù)雜的過程，是由多因素參與的多階段病理產(chǎn)物，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于胃癌的發(fā)病原因至今未有定論。追本溯源，本病是由于個體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，加之各類外界致癌物影響共同作用所致。歷代醫(yī)家通過自身多年臨床實踐，亦認識到脾胃虧虛是胃癌的主要病因病機?！镀⑽刚摗吩疲骸鞍俨〗杂善⑽杆ザ薄捌⑽笧樵獨馍l(fā)的源泉，元氣非胃氣不能滋養(yǎng)”“若脾胃之本弱，飲食自倍，既而元氣也不能充，而諸病之所由生也”，提示胃癌的發(fā)生發(fā)展與脾胃虛弱密切相關(guān)?！督鹭乙浴吩疲骸俺衬和?，暮食朝吐，宿谷不化，名曰胃反”，并指出其病機為“脾傷則不磨”開啟了“胃反”從“脾虛”論治之先河。張介賓在《景岳全書》中云：“脾胃不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！眹t(yī)大師吳良村[4]認為，脾胃虛弱，中焦樞機不利,氣機升降失司，濁陰不降，清氣不升，積聚中焦，加之邪氣乘虛而入，氣瘀痰毒相互搏結(jié)于中焦，而成胃癌，指出了脾胃虛弱，中焦氣機不利是胃癌形成的關(guān)鍵。名老中醫(yī)路志正[5]也認為腫瘤發(fā)生的根源在于脾胃虛弱、脾失健運，指出：“納化常為調(diào)升降之基礎(chǔ)”，故而脾胃為氣機升降之樞紐，出入之要道，人體內(nèi)升降失調(diào)、氣機不暢導(dǎo)致水液物質(zhì)的停滯，從而產(chǎn)生痰、瘀、毒等病理產(chǎn)物，日久形成腫瘤。徐力教授[6]認為胃癌是全身性疾病的局部表現(xiàn)，整體屬虛，局部屬實，并指出本病總的病機為脾胃虛弱，癌毒內(nèi)侵。劉沈林教授[7]倡“脾虛毒蘊”學(xué)說，認為胃癌的發(fā)病以脾虛為本，癌毒為標。

2 健脾理氣法是中醫(yī)藥治療胃癌的基本法則

正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”。從中醫(yī)學(xué)的角度去分析，脾胃虛弱是胃癌發(fā)病的共同病理基礎(chǔ)。脾胃虛弱，中焦樞機不利,氣機升降失司，癌毒內(nèi)結(jié)，發(fā)為胃癌。故健脾理氣是本病治療的基本法則，應(yīng)貫穿腫瘤治療始終，只有中焦脾胃健運,氣機調(diào)暢,才能達到抑制胃癌的發(fā)生發(fā)展，提高預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。

2.1 糾正癌前病變，減少胃癌發(fā)生

中醫(yī)藥治病注重“見微知著，救其萌芽”，健脾理氣法在防治胃癌的癌前病變方面有著良好的療效。袁明勇[8]等在研究觀察復(fù)胃健脾煎劑對大鼠胃癌前病變（GPL）的作用時，發(fā)現(xiàn)復(fù)胃健脾煎劑治療組大鼠胃黏膜組織排列整齊，無萎縮、炎癥和腸化生變化，僅偶見極少腺體擴張現(xiàn)象，表明復(fù)胃健脾煎劑具有延緩或止GPL的作用。杜震生[9]等通過研究觀察健脾理氣方治療慢性萎縮性胃炎癌前病變的臨床療效，發(fā)現(xiàn)健脾理氣方治療組綜合療效、HP根除率、臨床癥狀積分、胃黏膜病理積分均優(yōu)于未服用健脾理氣方組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明健脾理氣方對于改善患者慢性萎縮性胃炎癌前病變療效突出。孫曉民等[10]研究發(fā)現(xiàn)健脾活血方可以促進胃黏膜血液循環(huán)，提高胃黏膜防護屏障，使萎縮的胃黏膜細胞新生，消除腸化及異型增生。

2.2 治療術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥，提高臨床療效

早期胃癌通常采取以手術(shù)為主的綜合治療方式，術(shù)后反復(fù)腹脹是胃癌根治術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一。胃癌術(shù)后反復(fù)腹脹即胃癱，系消化道術(shù)后出現(xiàn)的以胃流出道非機械性梗阻為主要征象的一種胃功能紊亂綜合征[11]。胃癱一旦發(fā)生，往往持續(xù)時間長，易繼發(fā)其它并發(fā)癥如惡液質(zhì)等，給患者身心帶來痛苦，耽誤輔助化療的進行，影響療效，但目前尚缺乏規(guī)范有效的治療方式。中醫(yī)認為脾胃屬中焦為氣機升降之樞紐，脾氣升清，胃氣降濁，升降相因才能保證機體正常的生理功能。胃癌術(shù)后，損傷脾胃，脾失健運，胃失和降，清氣不能上升，濁氣不能下降，則見反復(fù)腹脹。運用中醫(yī)基礎(chǔ)理論辯證論治，胃癱的病因病機為脾胃虛弱，氣機升降失調(diào)，治宜健脾理氣。香砂六君子湯方中木香行氣降逆，調(diào)理三焦之氣；黨參、白術(shù)、甘草益氣健脾，使脾宜升；陳皮、枳殼、茯苓醒脾開胃，砂仁行氣調(diào)中、醒脾和胃。諸藥合用具有調(diào)暢氣機、健脾和胃之功。張子龍[12]等運用香砂六君子湯治療胃癌根治術(shù)和胰十二指腸切除術(shù)后被診斷為胃癱的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大部分患者病情好轉(zhuǎn)，癥狀明顯減輕。胃癌術(shù)后，患者標實減輕，此時本虛逐漸成為主要矛盾?；颊叱３１憩F(xiàn)為食欲減退，面色萎黃，形體消瘦，倦怠乏力等一系列惡液質(zhì)的表現(xiàn)，即屬于中醫(yī)“虛勞”的范疇。脾胃位居中焦，調(diào)節(jié)氣機，運化水谷精微，化生氣血，滋養(yǎng)五臟六腑、四肢百骸，保證生命活動的正常運行。因此,在虛勞病的治療中，十分重視健運脾胃。金軍[13]采用益氣健脾之參苓白術(shù)散治療癌癥惡病質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)參苓白術(shù)散能明顯促進惡病質(zhì)患者的食欲，改善營養(yǎng)不良的癥狀。

2.3 減輕化療毒副作用，改善生活質(zhì)量

胃癌發(fā)現(xiàn)時常屬中晚期，往往以全身靜脈化療為主要治療方法，但化療在殺傷腫瘤細胞的同時，也殺傷正常的人體細胞，產(chǎn)生各種毒副作用，給患者帶來痛苦，進而造成化療中斷甚至終止，影響整體療效。中醫(yī)藥配合化療有效的減少了化療引起的毒副反應(yīng)，特別是消化道反應(yīng)，從而使化療順利完成，增加臨床療效，改善患者生活質(zhì)量，延長生存時間。馬珺[14]隨機將34例符合診斷標準的病人隨機分為治療組（化療+中藥)和對照組(單純化療),觀察健脾理氣方配合L-OHP、5-FU/CF方案化療在治療胃癌術(shù)后的臨床療效。結(jié)果顯示在控制疾病進展方面、改善臨床癥狀、降低CEA值、提高卡氏評分、生活質(zhì)量評分及毒副反應(yīng)等方面治療組均優(yōu)于對照組。王玉[15]研究扶正健脾湯防治化療引起的毒副作用，將中晚期胃癌患者隨機分為治療組和對照組，兩組均運用相同的化療方案，治療組同時口服扶正健脾湯，對照組不予處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者因化療引起的消化道反應(yīng)及一般狀況均優(yōu)于對照組，且P＜0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。此臨床研究證明了扶正健脾法能有效改善患者化療引起的消化道反應(yīng)，提高化療期間的生活質(zhì)量，為繼續(xù)化療創(chuàng)造條件。另外，劉涌濤[16]等通過臨床研究也證實了健脾中藥聯(lián)合化療明顯改善患者的生存質(zhì)量。

2.4 抑制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長生存時間

隨著科技水平的提高，胃癌根治性手術(shù)切除率得到了明顯的改善，但遠期生存時間未有明顯延長，其歸咎于術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。對于胃癌根治術(shù)后隨訪期間，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無規(guī)范有效的治療措施，中醫(yī)藥在此期間扮演了重要的角色，彌補了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的漏洞。中醫(yī)認為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，其從整體觀出發(fā)，健脾養(yǎng)胃，固護正氣，增強體質(zhì)，遠離病邪，以達到“未雨綢繆，保身長全”的境界。鄭堅[17]等對進展期胃癌患者隨機分成健脾中藥組、化療組、中西醫(yī)結(jié)合組，比較各組生存率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。健脾中藥組用四君子湯加減方；化療組用FAM方案（ADM、5-Fu、MMC）或FLP方案(5-Fu、LV、DDP）,3～4周為1周期,用6個療程；中西醫(yī)結(jié)合組用健脾中藥方劑和FAM或FLP方案。結(jié)果顯示健脾中藥組生存率優(yōu)于化療組和中西醫(yī)結(jié)合組；在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率上，健脾中藥組低于化療組和中西醫(yī)結(jié)合組，均具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究同時進行了動物實驗的研究，采用裸鼠脾包膜下人胃癌細胞穿刺接種實驗性轉(zhuǎn)移模型,觀察健脾中藥組、四君子湯組、對照組肝轉(zhuǎn)移和腹腔轉(zhuǎn)移情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在肝、腹膜種植轉(zhuǎn)移率和轉(zhuǎn)移灶均數(shù)上健脾中藥組、四君子湯組均低于對照組（P＜0.05）。證明了健脾中藥可以抑制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長生存時間。

3 健脾理氣的現(xiàn)代研究

筆者通過對近幾年文獻的研究發(fā)現(xiàn)，“扶正培本、健脾理氣”中藥治療胃癌主要在于改善胃癌微環(huán)境，其作用機制主要表現(xiàn)在以下幾個方面：機體免疫功能的調(diào)節(jié)、調(diào)控基因及代謝酶的表達、下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達。

3.1 調(diào)節(jié)機體免疫功能

誠如《話法機要》曰：“壯人無積，虛則有之，脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能乘積”?？梢娔[瘤的發(fā)生與脾胃虛弱密不可分，尤其是消化道腫瘤，其發(fā)生發(fā)展過程中多以脾胃虛弱為主證。脾胃虛弱則氣血生化無源，正氣不足，促使機體免疫功能低下，使腫瘤進一步生長、轉(zhuǎn)移、惡化，進而形成惡性循環(huán)，故脾胃功能與機體的免疫能力有著密切的聯(lián)系。健脾理氣法提高機體免疫功能主要通過以下三個方面來實現(xiàn)的：

3.1.1 激活非特異性免疫NK細胞活性 NK細胞在不經(jīng)活化的情況下既有殺傷能力，但其在激活狀態(tài)下，殺傷率將大幅度提高。健脾理氣方藥可以通過激活NK細胞的殺傷活性，提高機體的非特異性免疫，從而達到治療胃癌的目的。在NK細胞發(fā)揮非特異性免疫功能的過程中,NKG2D的表達與相繼誘導(dǎo)免疫細胞分泌IFN-γ的作用被認為在其中發(fā)揮了重要的免疫協(xié)同作用。IFN-γ可以繼續(xù)誘導(dǎo)NK細胞殺傷靶細胞,發(fā)揮免疫監(jiān)視作用[18]。苑偉等[19]研究健脾法在抗腫瘤作用中與激活非特異性免疫相關(guān)機制，發(fā)現(xiàn)健脾中藥可有效提高NK細胞殺傷活性、血清IFN-γ含量、上調(diào)NKG2D表達水平，證實健脾治療能夠有效抑制人胃癌細胞株MKN-45移植瘤小鼠模型的腫瘤生長，并增強宿主的非特異性免疫功能。

3.1.2 調(diào)節(jié)淋巴細胞特異性免疫 蔡駿等[20]以IgG、IgA、IgM、CD+3、CD+4、CD4+/CD8+為觀測指標，開展了針對胃癌術(shù)后營養(yǎng)不良的患者常規(guī)給予腸內(nèi)營養(yǎng)的同時聯(lián)合服用中藥四君子湯對于患者免疫狀態(tài)影響的臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合四君子湯組患者的IgG、T細胞亞群水平明顯提高。此臨床研究表明健脾益氣中藥聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能夠顯著調(diào)節(jié)胃癌術(shù)后患者的特異性免疫。

3.1.3 提高紅細胞免疫功能 劉靜等[21]以紅細胞C3b受體花環(huán)率（RCR）和免疫復(fù)合物花環(huán)率（RICR）為觀測指標，開展了以健脾為主中藥對人胃癌移植瘤b受體活性裸小鼠生長轉(zhuǎn)移情況及紅細胞免疫功能影響的實驗研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾中藥組紅細胞C3b受體花環(huán)率（RCR）、免疫復(fù)合物花環(huán)率（RICR）均高于對照組，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究表明健脾中藥通過增強紅細胞C3b受體活性,減少宿主體內(nèi)免疫復(fù)合物堆積,改變紅細胞免疫功能紊亂，從而顯著調(diào)節(jié)紅細胞免疫功能，發(fā)揮抑瘤作用。

3.2 調(diào)控基因及代謝酶的表達

5-氟尿嘧啶（5-FU）是胃癌主要的化療藥物之一。胸腺嘧啶磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP）、雙氫嘧啶脫氫酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）和細胞色素P450酶（CYP3A4）基因是體內(nèi)參與5-FU代謝的重要酶類和表達基因，直接影響5-FU藥物的有效率及毒副作用[22][23]。黃挺等[24]應(yīng)用健脾理氣方研究人胃癌移植瘤小鼠5-FU相關(guān)代謝酶及基因調(diào)控的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾理氣方能夠通過上調(diào)小鼠移植瘤組織中TP、CYP3 A4的mRNA表達水平，從而促進5-FU在腫瘤組織中的活化；同時又抑制DPD的mRNA表達，減緩 5-FU有效成分的代謝，提高化療療效。

3.3 下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達

實體腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移是血管依賴的，血管生成是腫瘤多種惡性生物學(xué)行為形成的重要環(huán)節(jié)。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是腫瘤細胞分泌的重要促血管形成因子，與其它因素結(jié)合共同促進血管形成。VEGF表達的高低直接影響著胃癌的生長、轉(zhuǎn)移及預(yù)后。邢曉靜等[25]采用人胃癌細胞MKN-28裸鼠皮下直接注射成瘤模型，應(yīng)用健脾益氣方給予治療,研究健脾益氣方抑瘤作用機制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)健脾益氣方可通過降低血管內(nèi)皮生長因子,抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移,抑制腫瘤細胞生理功能,誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，認為抑制微血管新生是健脾防治胃癌機制之一。同時，劉慧[26]等實驗研究也發(fā)現(xiàn)了健脾解毒方能顯著下調(diào)裸鼠血清中VEGF表達水平，從而抑制裸鼠人胃癌移植瘤生長、延長生存期。

4 結(jié)語

現(xiàn)今，胃癌的治療仍是以手術(shù)為主的綜合治療，但隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，越來越多的人意識到整體觀念的優(yōu)越性。整體觀是中醫(yī)學(xué)理論體系的精髓所在，因具有科學(xué)性和合理性，其思想光輝在中醫(yī)學(xué)中閃爍了兩千多年，使中醫(yī)學(xué)歷經(jīng)千年而不衰。胃癌是全身性疾病的局部表現(xiàn)，中醫(yī)藥治療胃癌也應(yīng)該通過作用于人的整體，調(diào)整機體陰陽、氣血、臟腑平衡以達到抗癌作用。中醫(yī)認為人體臟腑虛損、陰陽偏頗、氣血失調(diào)，歸根究底是機體脾胃虛弱，中焦氣機不利所致。歷代醫(yī)家十分重視脾胃功能的恢復(fù)及人體氣機的疏暢。健脾理氣法通過重建脾胃功能，調(diào)暢全身氣機，以調(diào)整機體內(nèi)外環(huán)境的平衡,改善腫瘤賴以生存的微環(huán)境,從根源上遏制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。目前，以健脾理氣法防治胃癌在臨床實踐上取得了顯著的療效，同時，大量的臨床研究及動物實驗也為健脾理氣中藥治療胃癌提供了可靠的依據(jù)。但現(xiàn)代研究對于健脾理氣方劑藥物的藥代動力學(xué)及其治療胃癌的作用機制尚不夠明確，且存在諸多不足，如：缺乏大樣本量、多中心的科學(xué)研究，缺乏統(tǒng)一的療效評價標準等。在今后，應(yīng)以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，開展大樣本量、隨機對照、前瞻性的現(xiàn)代研究，更加清晰的闡明胃癌與脾虛證的相關(guān)性及健脾理氣法的作用機制，為臨床實踐提供科學(xué)的理論依據(jù)，從而建立以健脾理氣法為主的胃癌防治理論體系，豐富中醫(yī)腫瘤治療的內(nèi)涵，推動中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展，加速中醫(yī)藥國際化的進程。

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（2016-07-20 收稿）

* 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院·杭州 310006