張梅

阿奇霉素對(duì)胃排空影響的研究進(jìn)展

張梅

阿奇霉素（AZM）由于具有抗菌范圍廣，組織中濃度高，體內(nèi)分布廣泛，半衰期長，無需皮試等優(yōu)點(diǎn)在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，已經(jīng)成為治療支原體感染的首選用藥。胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率很高，臨床癥狀主要為惡心、腹瀉、腹痛、食欲明顯減退。探討AZM對(duì)胃腸道的作用機(jī)理，對(duì)防治胃腸道副反應(yīng)癥狀具有重要的意義。

阿奇霉素；胃排空

阿奇霉素（azithromycin，AZM）為15元環(huán)半合成第二代大環(huán)內(nèi)酯類廣譜抗生素，在肺組織中其濃度更高，且作用更持久［1］。Mazzei等［2］研究發(fā)現(xiàn)，肝功能輕、中度損害的患者，AZM藥代學(xué)與正常人相比未見明顯差異，提示即使肝功能輕、中度損害的患者亦可用AZM。研究發(fā)現(xiàn)AZM能夠促進(jìn)小鼠胃排空及大鼠胃底和胃竇平滑肌收縮［3］。大量文獻(xiàn)證實(shí)，靜脈輸注AZM會(huì)出現(xiàn)不同程度的胃腸道不適癥狀［4］。兒童反應(yīng)更為明顯。有學(xué)者認(rèn)為上述胃腸道反應(yīng)與AZM引起的血漿胃腸激素水平變化有關(guān)［5］?，F(xiàn)將研究進(jìn)展綜述如下。

1　AZM致胃腸道反應(yīng)的研究現(xiàn)狀

AZM有著明顯的胃腸道反應(yīng)，其引起胃腸道反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與AZM胃動(dòng)素樣作用及胃腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。目前國內(nèi)外有關(guān)報(bào)道集中在防治方面。應(yīng)用了鈣離子拮抗劑、膽堿能受體阻滯劑、多巴胺受體阻滯劑、消化道粘膜保護(hù)劑、組織胺H2受體拮抗劑等，這些藥物可以單獨(dú)使用，聯(lián)合使用效果更佳。上述藥物不能從根本上解決AZM致胃腸道反應(yīng)的病因，只是對(duì)癥處理。

1.1鈣離子拮抗劑體外研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有胃動(dòng)素樣作用，是胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，但是大環(huán)內(nèi)酯類藥物所引起的胃腸平滑肌收縮是由于受體直接作用，還是內(nèi)源性胃動(dòng)素分泌增加，目前還不清楚。王海燕等［4］對(duì)靜脈輸注AZM的106例患者中有胃腸道反應(yīng)的26例，在出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的第二天，靜滴前15～30min舌下含服硝苯地平片10mg，效果明顯。僅有2例仍存在胃腸道反應(yīng)，給予其他藥物對(duì)癥處理。

1.2膽堿能受體阻滯劑胃腸平滑肌受膽堿能神經(jīng)支配，山莨菪堿（654-2）能阻斷膽堿能受體，從而達(dá)到抑制胃平滑肌收縮的效果。劉萍萍［6］將153例支原體肺炎分為觀察組與對(duì)照組，所有患兒均靜脈點(diǎn)滴AZM，其中78例觀察組患兒同時(shí)靜脈點(diǎn)滴654-2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。

1.3多巴胺受體阻滯劑多潘立酮混懸液為外周多巴胺受體阻滯劑，可直接作用于胃腸壁細(xì)胞，通過控制食管下段括約肌張力，減輕胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。鄧益斌等［7］將128例上呼吸道感染的患兒交替分組，分為觀察組及對(duì)照組。所有患兒按常規(guī)劑量靜脈點(diǎn)滴AZM，40例觀察組患兒在靜脈滴注AZM前30min口服多潘立酮。結(jié)果顯示，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，觀察組（9.38%）明顯低于對(duì)照組（28.1%）?？诜?5～30min可達(dá)血漿高峰濃度，研究顯示，在靜脈滴注AZM30min前口服多潘立酮混懸液，能夠顯著降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，并且無重度不良反應(yīng)發(fā)生，無需停用AZM，增加了患兒的用藥依從性。

1.4消化道粘膜保護(hù)劑磷酸鋁凝膠為不溶性磷酸鹽，凝膠劑的磷酸鋁能形成膠體保護(hù)性薄膜能隔離并保護(hù)損傷組織，防止胃黏膜自身消化，減少胃腸刺激［8］。思密達(dá)具有雙八面體層紋狀結(jié)構(gòu)，是從天然蒙脫石中提取的微粒，為消化道粘膜保護(hù)劑，可以減輕AZM消化道反應(yīng)，同時(shí)還有增加AZM療效的作用［9］。在臨床上應(yīng)用AZM靜滴時(shí)，用藥前1分鐘口服思密達(dá)，可使靜滴處于無胃腸道反應(yīng)的情況下進(jìn)行［10］。

1.5組織胺H2受體拮抗劑作為組織胺H2受體拮抗劑典型代表的甲氰咪胍，臨床主要用于消化性疾病的治療。通過抑制組織胺的釋放，減輕AZM引起的腸壁的一系列反應(yīng)，減少腺體分泌，抑制AZM引起的胃腸道不適。甲氰咪胍可通過降低減少胃酸的分泌，達(dá)到減弱胃酸引起的胃腸黏膜的刺激作用［11］。高茂玲［12］以190例靜脈滴注AZM的患兒為研究對(duì)象，所有患兒均按常規(guī)劑量靜脈滴注AZM。觀察組95例先靜脈滴注甲氰咪胍，約20min左右滴完，隨即靜滴AZM，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，觀察組8.4%、對(duì)照組63.2%。

2　影響胃排空的可能因素

2.1胃排空機(jī)制胃具有儲(chǔ)存、消化食物，分泌胃腸激素的功能。有學(xué)者認(rèn)為，胃可分為近端、胃中間橫帶、遠(yuǎn)端，不同區(qū)域在食物排空的不同階段發(fā)揮著特殊功能。胃排空食物受到多種因素的影響。胃排空的動(dòng)力來自于頭區(qū)、尾區(qū)的收縮。吞咽食物時(shí)，食物團(tuán)塊在通過食管時(shí)，可引起咽、食管等處的感受器興奮，可引起頭區(qū)的平滑肌緊張度減弱，進(jìn)一步舒張，即“容受性舒張”，以接受咽下的食物。暫時(shí)性貯存食物是頭區(qū)的主要功能。空腹?fàn)顟B(tài)下，胃幾乎不做任何運(yùn)動(dòng)，間斷性的收縮可在尾區(qū)有規(guī)律的產(chǎn)生，稱為“移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)（MMC）”。胃部容納食物后，胃才開始出現(xiàn)明顯的蠕動(dòng)。蠕動(dòng)從胃的中部開始，大約發(fā)生3次/分鐘。食糜由胃排入十二指腸的過程稱為胃排空［13］。Indireshkumar等［14］提出了“蠕動(dòng)泵”和“壓力泵”的概念。在生理狀態(tài)下，液體通過壓力差排空，而固體、半固體主要通過胃竇的蠕動(dòng)和十二指腸運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性排空。

2.2神經(jīng)系統(tǒng)參與胃排空的調(diào)控中樞神經(jīng)、自主神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）參與了胃排空的調(diào)控。除了神經(jīng)因素外，體液因素同樣對(duì)胃排空起著很重要的調(diào)控作用。胃腸激素有些存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此將這類激素稱為胃腸肽。胃腸肽在神經(jīng)、體液方面均發(fā)揮重要作用，它們以內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌的方式或作為神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)胃排空進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。機(jī)械性梗阻或功能性梗阻會(huì)導(dǎo)致胃排空延遲。幽門部肌肉肥厚、胃部腫瘤等因解剖結(jié)構(gòu)改變引起的異常為機(jī)械性梗阻的常見因素。當(dāng)發(fā)生機(jī)械性梗阻時(shí)，除梗阻程度非常嚴(yán)重，一般情況下，液體排空不受影響，但對(duì)半固體食物、固體食物的排空影響，出現(xiàn)明顯的排空延遲。功能性梗阻是由于胃部疾病、全身性疾病或醫(yī)源性因素導(dǎo)致的，胃部疾病有功能性消化不良、返流性胃炎、胃潰瘍等。全身性疾病有糖尿病性胃輕癱、門脈高壓性胃病等。醫(yī)源性因素有胃部手術(shù)、迷走神經(jīng)切斷術(shù)等15］，上述因素均能不同程度的引起胃收縮力下降，食物的排空較正常延遲，固體則更加明顯。靜脈滴注胃復(fù)安可用以鑒別胃排空異常的類型。胃排空加快多見于醫(yī)源性的原因，甲亢、糖尿病等疾病可引起胃排空加快。

2.3胃腸激素對(duì)排空的調(diào)控作用

2.3.1胃腸激素。胃腸激素是由胃腸道管壁特殊的細(xì)胞群分泌，是一類效能非常高的蛋白類多肽，主要作用是和神經(jīng)系統(tǒng)一起，共同調(diào)節(jié)消化道的排空、分泌、攝取功能。由于這些激素是多肽，所以又稱胃腸激素為胃腸肽，其中有些也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cenral nervous system，CNS）和腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）中，因此稱之為腦-腸肽。已知的腦-腸肽有胃泌素、P物質(zhì)和生長抑素等20種，這些肽類激素有著興奮、抑制的對(duì)立作用。

2.3.2胃動(dòng)素。胃動(dòng)素主要調(diào)控消化間期肌電復(fù)合波（IMC）周期性活動(dòng)，促進(jìn)胃排空。胃泌素將胃動(dòng)素引起的移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC）Ⅲ相活動(dòng)抵消，使空腹樣胃腸運(yùn)動(dòng)轉(zhuǎn)變?yōu)椴秃髽舆\(yùn)動(dòng)。因此，胃動(dòng)素、胃泌素促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)的機(jī)理不盡一致［8］。

2.3.3生長素。生長素（ghrelin）是一種的腦-腸肽，主要由胃粘膜合成分泌的。由于生長素與胃動(dòng)素具有高達(dá)36%的片段有相同的來源，生長素受體在結(jié)構(gòu)上與胃動(dòng)素受體有著一般的同源性，因此，生長素也有促進(jìn)胃排空和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)功能。

2.3.4膽囊收縮素。膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）對(duì)胃排空主要起抑制作用，通過神經(jīng)因素抑制平滑肌收縮，使平滑肌處于舒張狀態(tài)，胃竇和十二指腸運(yùn)動(dòng)減弱，幽門進(jìn)一步收縮，使壓力差增大，導(dǎo)致胃排空延緩。胃部產(chǎn)生的興奮刺激通過傳入神經(jīng)元，到達(dá)中樞，再由中樞產(chǎn)生下行沖動(dòng)到達(dá)胃壁內(nèi)神經(jīng)元，松弛近端胃平滑肌。

2.3.5生長抑素。生長抑素（somatostatin，SS）主要分布于胃腸道的特殊細(xì)胞分泌，抑制胃部肌肉收縮，降低胃壁緊張性，使食物通過消化道的時(shí)間明顯延長。其抑制作用范圍較廣，通過抑制胃腸興奮性激素的分泌、胃腸道運(yùn)道、食物的運(yùn)轉(zhuǎn)、膽囊排空，減少食物的消化、吸收，達(dá)到抑制作用的目的。

3　展望

目前，AZM對(duì)胃排空影響的研究注重于單一劑量，胃排空的方法較單一。因此，研究不同劑量AZM對(duì)胃排空的影響以及采用放射性核素法行胃排空檢測(cè)可能是未來研究的方向。

［1］王輝.阿奇霉素序貫治療支原體肺炎現(xiàn)狀［J］.中國藥師雜志，2008，11（5）:586-588.

［2］MazzeiT，MiniE，NovelliA，etal.Chemistry andmode ofaction ofmacrolides［J］.JAntimicrob Chemother，1993，31（SupplC）:1-9.

［3］李娟，朱玉云，王德才，等.阿奇霉素對(duì)胃排空和胃平滑肌條收縮活動(dòng)的影響［J］.中華消化雜志，2002，22（5）:312-313.

［4］王海生，王海燕.阿奇霉素不良反應(yīng)及預(yù)防分析［J］.臨床合理用藥，2009，2（1）:53.

［5］陸英杰，連致誠.胃腸激素對(duì)胃動(dòng)力的影響［J］.免疫學(xué)雜志，2002，22（zl）:94-96.

［6］劉萍萍.阿奇霉素聯(lián)合654-2序貫治療小兒支原體肺炎的療效觀察［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23（20）:3042-3043.

［7］鄧益斌，潘攀，肖玉榮，等.多潘立酮預(yù)防阿奇霉素胃腸道反應(yīng)的療效觀察［J］.兒科藥學(xué)雜志，2013，19（8）:27-28.

［8］傅利民，張錫沛，耿榮.磷酸鋁凝膠治療靜脈用阿奇霉素的胃腸反應(yīng)療效觀察［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2008，28（增刊1）:157-158.

［9］倪海霞.思密達(dá)與維生素B6聯(lián)合應(yīng)用減輕阿奇霉素副作用的療效觀察［J］.河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2008，25（2）:49-50.

［10］阮仙利，林金仙.思密達(dá)防止紅霉素反應(yīng)38例臨床觀察［J］.中國實(shí)用兒科雜志，2001，16（8）:479.

［11］刑麗梅，陳碧霞，刑孔庚.阿齊霉素的藥動(dòng)學(xué)特性及臨床療效比較［J］.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2002，15（1）:52-53.

［12］高茂玲.甲氰咪胍消除小兒阿奇霉素致胃腸道反應(yīng)的療效觀察［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（29）:85.

［13］林敏，郁立菲，徐克群，等.胃排空檢測(cè)方法的研究進(jìn)展［J］.國際消化病雜志，2011，31（1）:13-15.

［14］Indireshkumar K，Brasseur JG，F(xiàn)aas H，etal.Relative contributions of "pressure pump"and"peristaltic pump"to gastric emptying［J］.Am J PhysiolGastrointest Liver Physiol.2000，278（4）:604-616.

［15］Suzuki H，Kito Y，Hashitani H，et al.Factorsmodifying the frequency of spontaneous activity in gastric muscle［J］.J Physiol，2006，576（Pt3）: 667-674.

A

1004-2725（2016）06-0417-03

730060甘肅 蘭州，蘭州石化總醫(yī)院消化科

作者：張梅，E-mail：2050141944@qq.com