孟躍進(jìn)，楊金金

宮腔疾病與不孕癥

孟躍進(jìn)，楊金金

女性不孕癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，宮腔疾病和輸卵管病變是導(dǎo)致女性不孕的兩大主要因素，不論自然受孕亦或采用輔助生殖技術(shù)，宮腔正常是成功妊娠最基本的條件。然而，臨床在診治不孕癥時(shí)，相當(dāng)數(shù)量的醫(yī)生更多地關(guān)注輸卵管通暢情況的檢查及治療，而對(duì)宮腔因素引起不孕癥的關(guān)注則相對(duì)不足。導(dǎo)致不孕癥的常見宮腔疾病包括子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、子宮畸形、子宮肌瘤等。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的主要宮腔疾病的病因基本相似，所不同的是主要病因的前后順序。宮腔鏡檢查作為一種新的、微創(chuàng)性婦科診療技術(shù)，可以直觀地了解宮內(nèi)情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不孕的宮腔疾病，同時(shí)可手術(shù)處理宮腔的異常情況，已經(jīng)成為不孕癥檢查和治療的首選方法。

不育，女（雌）性；子宮疾??；合子；宮腔鏡

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：261-264）

女性不孕癥的發(fā)病率為3.5%～11.3%[1]，呈逐年上升趨勢(shì)，給患者及家庭帶來極大的經(jīng)濟(jì)和心理壓力。宮腔疾病和輸卵管疾病是導(dǎo)致女性不孕的兩大主要因素，其中宮腔因素約占34.8%，輸卵管因素占25%～35%[2]。不論自然受孕亦或采用輔助生殖技術(shù)，宮腔正常是成功妊娠的最基本條件。然而，臨床工作中，相當(dāng)數(shù)量的醫(yī)生在診治不孕癥時(shí)關(guān)注更多的是對(duì)輸卵管通暢情況的檢查及治療，而對(duì)宮腔因素引起不孕癥的關(guān)注則相對(duì)不夠。導(dǎo)致不孕的常見宮腔疾病包括子宮內(nèi)膜息肉（endometrialpolyp，EP）、宮腔粘連、子宮畸形、黏膜下子宮肌瘤、部分肌壁間子宮肌瘤，而宮腔內(nèi)異物殘留（如妊娠組織殘留）、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜增生癥、子宮腺肌病等相對(duì)少見。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的不孕女性中主要的宮腔病變以及宮腔鏡下宮腔病變的檢出率存在很大差異。Hucke等[3]報(bào)道經(jīng)宮腔鏡診斷因?qū)m腔疾病導(dǎo)致不孕的女性占20%，最多見的是子宮畸形。張文香等[4]對(duì)180例不孕婦女行宮腔鏡檢查，宮腔異常檢出率61.7%，以宮腔粘連最常見，其次是EP。李紅英等[5]分析2 003例不孕癥患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，因?qū)m腔疾病導(dǎo)致的不孕癥約占37.8%，主要病因是EP及宮腔粘連。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的不孕女性的主要宮腔病因基本相似，所不同的是主要病因的前后順序，推測(cè)可能與國(guó)內(nèi)外生育政策不一致、國(guó)內(nèi)沒有不孕與宮腔疾病的大樣本調(diào)查有關(guān)。

1 EP與不孕

EP是基底層子宮內(nèi)膜局灶性的過度增生，逐漸突向?qū)m腔，由管壁較厚的血管、子宮內(nèi)膜腺體和致密的結(jié)締組織組成的間質(zhì)構(gòu)成。國(guó)外學(xué)者報(bào)道EP的總發(fā)病率是16%～34%，35歲以下女性僅有3%的發(fā)病率，35歲以上女性的發(fā)病率高達(dá)23%，發(fā)病率隨年齡的增加而增長(zhǎng)，患病高峰年齡是50歲。由于所采用的檢查方法不同，很難確定EP在不孕婦女中的確

切發(fā)病率，據(jù)報(bào)道為15%～24%[6]。

EP是否為導(dǎo)致不孕的原因，結(jié)論尚未統(tǒng)一，多數(shù)研究認(rèn)為EP與不孕存在一定關(guān)系。Seyam等[7]2006—2013年對(duì)200例不孕婦女行宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，20%的女性患有EP。EP在不孕女性中的高發(fā)病率表明EP與不孕存在一定的因果關(guān)系。另外有研究發(fā)現(xiàn)，將擬行宮腔內(nèi)人工授精（IUI）經(jīng)彩色超聲發(fā)現(xiàn)EP的患者，隨機(jī)分為宮腔鏡下息肉切除組和未切除組，術(shù)后隨訪觀察IUI結(jié)局，結(jié)果顯示息肉切除組妊娠率達(dá)63%，而未切除組的妊娠率僅為28%。此研究也間接說明EP是導(dǎo)致不孕的原因之一[8]。

但目前尚不清楚EP影響女性受孕的具體機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，在卵泡期和圍排卵期，EP患者的宮腔沖洗液及血漿中Glycodelin水平較正常對(duì)照組明顯升高[9]。Glycodelin是人類發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)可阻斷受精過程的內(nèi)源性糖蛋白，通過抑制精子與卵子透明帶的結(jié)合造成不孕。有文獻(xiàn)報(bào)道，EP通過以下幾方面影響妊娠：①EP導(dǎo)致的宮腔占位及異常子宮出血干擾精子輸送和胚胎著床；②通過改變宮腔微環(huán)境，降低子宮內(nèi)膜容受性，影響受精卵種植；③增強(qiáng)芳香化酶的表達(dá)，促進(jìn)局部雌激素合成，導(dǎo)致雌、孕激素受體異常表達(dá)，進(jìn)而影響子宮內(nèi)膜蛻膜化[10]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，HOXA10與HOXA11在EP患者中的表達(dá)下降，這2種分子標(biāo)記物代表子宮內(nèi)膜的容受性，說明EP可能使子宮內(nèi)膜容受性降低，導(dǎo)致不孕[11]。

EP的生長(zhǎng)部位特別是位于輸卵管開口處的息肉可干擾受孕過程。Yanaihara等[12]對(duì)230例患有EP的不孕女性行宮腔鏡下EP電切術(shù)（TCRP）或刮除術(shù)，發(fā)現(xiàn)子宮后壁是EP最常見的部位，約占32%，輸卵管開口處僅占8%，但切除位于輸卵管開口處的息肉后，妊娠率高達(dá)57.4%，可能是輸卵管開口處的息肉阻礙精子運(yùn)行及精卵結(jié)合，從而影響受孕。

B型超聲（B超）、子宮輸卵管造影（HSG）是診斷EP的傳統(tǒng)方法，但均存在局限性，結(jié)果僅供參考。Vitner等[13]報(bào)道應(yīng)用宮腔鏡診斷EP的敏感度65.5%，特異度89.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值70.4%，陰性預(yù)測(cè)值87.3%，是診斷EP的金標(biāo)準(zhǔn)。所以，對(duì)不孕女性，若彩色超聲檢查提示子宮內(nèi)膜增厚、宮腔占位或HSG顯示宮腔充盈缺損，均應(yīng)行宮腔鏡檢查明確診斷，并手術(shù)切除息肉。在宮腔鏡直視下從根部切除息肉，且不傷及周邊正常內(nèi)膜，是治療EP的最佳術(shù)式。但對(duì)于有生育要求的患者，特別是多發(fā)性EP患者，切除深度不能達(dá)內(nèi)膜基底層，大面積、多部位深達(dá)基底層的切除可能導(dǎo)致該部位永久性內(nèi)膜缺失，繼發(fā)宮腔粘連和月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)。而未達(dá)基底層的切除術(shù)后復(fù)發(fā)將明顯增加，故應(yīng)重視術(shù)后EP復(fù)發(fā)的預(yù)防。大量臨床研究提示，口服避孕藥、孕激素對(duì)預(yù)防EP術(shù)后復(fù)發(fā)有效。有報(bào)道，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂）對(duì)預(yù)防EP術(shù)后復(fù)發(fā)有良好的療效[14]。

2 宮腔粘連（intrauterine adhesion）與不孕

宮腔粘連是因子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致宮腔部分或全部封閉，從而引起月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)、不孕或周期性腹痛等癥狀，又稱為Asherman綜合征。近年來宮腔粘連的發(fā)病率有上升趨勢(shì)。Evans-Hoeker等[15]報(bào)道，繼發(fā)性不孕患者最常見的病因是宮腔粘連，占不孕癥發(fā)病原因的8%。

宮腔粘連造成宮腔形態(tài)異常，子宮內(nèi)膜功能降低，干擾受精卵著床及植入。另外，若粘連堵塞輸卵管口，則阻礙精卵結(jié)合。有研究發(fā)現(xiàn)，宮腔粘連患者的刮宮內(nèi)膜中，呈分泌期改變、增生期改變、萎縮性改變的內(nèi)膜分別占80%、12%和5%，宮腔粘連患者子宮肌壁的50%～80%為纖維組織，顯著高于正常組（13%～20%），推測(cè)子宮內(nèi)膜損傷導(dǎo)致的纖維瘢痕使子宮內(nèi)膜的容受性降低，影響胚胎著床[16]。

宮腔粘連形成的病因目前還不清楚，可能導(dǎo)致宮腔粘連的因素包括與宮內(nèi)操作有關(guān)的醫(yī)源性損傷、感染、年齡及遺傳等。有研究報(bào)道，90%以上的宮腔粘連與刮宮有關(guān)[17]。任何破壞子宮內(nèi)膜功能層甚至基底層的損傷，均可導(dǎo)致宮腔粘連。

診斷宮腔粘連主要依靠病史及輔助檢查，如B超、HSG及宮腔鏡等。B超對(duì)宮腔粘連的診斷不具特征性。HSG對(duì)大多數(shù)重度宮腔粘連有較高的檢出率，但常常漏診輕度稀疏的粘連帶；宮腔的血凝塊、氣泡、子宮內(nèi)膜碎片等造成的充盈缺損可增加假陽(yáng)性率，并且HSG不能提示粘連的類型和子宮內(nèi)膜纖維化的程度。宮腔鏡檢查可彌補(bǔ)HSG的不足，能夠排除35%的異常HSG檢查結(jié)果[7]，并可在直視下明確粘連的范圍、部位、性質(zhì)及程度，并分離粘連，達(dá)到診療一體化。宮腔鏡檢查及宮腔鏡手術(shù)已成為宮腔粘連診斷和治療的標(biāo)準(zhǔn)方法。術(shù)后月經(jīng)量反映子宮內(nèi)膜修復(fù)的好壞，是輔助生殖預(yù)后良好的重要指標(biāo)，輕度宮腔粘連因子宮內(nèi)膜破壞程度較輕，恢復(fù)正常月經(jīng)后，建議盡早妊娠。重度宮腔粘連者子宮內(nèi)膜破壞嚴(yán)重，只要有殘存的正常子宮內(nèi)膜且對(duì)雌激素的治療有效果，宮腔就有可能恢復(fù)正常。術(shù)后促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)修復(fù)的方法很多，但仍存爭(zhēng)議。多數(shù)認(rèn)為雌激素有促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的作用。鄭州大學(xué)第

二附屬醫(yī)院對(duì)采用雌激素口服（戊酸雌二醇）、陰道給藥（17β-雌二醇）和經(jīng)皮給藥（17β-雌二醇）3種不同給藥方式下患者血中雌激素濃度進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果表明，相同給藥劑量下經(jīng)皮給藥血中雌激素濃度最高，提示經(jīng)皮給藥的吸收利用度更好[18]。另外，在促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)的同時(shí)，應(yīng)重視子宮內(nèi)膜供血的改善，沒有良好的血供，再好的藥物也無法正常到達(dá)內(nèi)膜而奏效。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用山莨菪堿（654-2）可明顯改善冠脈的微循環(huán)灌注[19]?；谏捷馆袎A解除血管痙攣，改善微循環(huán)的機(jī)制，鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院首次將其應(yīng)用于宮腔粘連術(shù)后改善內(nèi)膜血供，進(jìn)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)修復(fù)，獲得了明顯的療效。目前尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

3 子宮畸形與不孕

有研究報(bào)道，先天性子宮畸形的患病率在0.06%～38%之間，按不同的融合障礙程度，常見的子宮畸形有雙角子宮、雙子宮、弓形子宮、中隔子宮、單角子宮等類型，其中中隔子宮約占35%最常見[20]。張麗丹等[21]報(bào)道子宮畸形在不孕女性中的發(fā)病率為2.4%。

Zabak等[22]認(rèn)為中隔子宮可能不是導(dǎo)致女性不孕的原因，但是中隔子宮在不明原因的繼發(fā)性不孕者中的發(fā)病率高達(dá)40%，因此不能排除中隔子宮是導(dǎo)致這類患者不孕的因素。有報(bào)道，中隔子宮的血供不足，阻礙子宮及其內(nèi)膜的發(fā)育，這可能是其妊娠率低的原因[8]。但是，中隔子宮影響受孕的確切機(jī)制至今尚不明確。

子宮畸形的診斷方法主要有B超、HSG和宮腔鏡檢查等。超聲檢查可以同時(shí)了解宮腔和子宮形態(tài)；HSG可以了解宮腔的異常形態(tài)；宮腔鏡檢查可明確宮腔內(nèi)部的解剖變異，結(jié)合彩色超聲和HSG檢查基本上能夠判斷出子宮畸形的類型。如果仍不能明確診斷，可宮腔鏡聯(lián)合腹腔鏡檢查，這已成為判斷子宮畸形的“金標(biāo)準(zhǔn)”。宮、腹腔鏡聯(lián)合不僅可準(zhǔn)確判斷子宮的外部形態(tài)，而且可明確宮腔內(nèi)部的異常解剖，同時(shí)可手術(shù)矯正子宮畸形。有研究報(bào)道，宮腔鏡下切除子宮中隔后隨訪2年，妊娠率達(dá)到73.91%[23]。因此，建議有生育要求的中隔子宮患者行手術(shù)矯正。

4 子宮肌瘤與不孕

子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，在不孕的女性中發(fā)病率較高，合并子宮肌瘤的亞裔不孕女性占5%～10%，其中僅因子宮肌瘤造成不孕的占2%～3%[24]。

在解剖結(jié)構(gòu)方面，子宮肌瘤引起宮腔變形，堵塞宮頸口或壓迫輸卵管開口，影響精子通過及運(yùn)動(dòng)、胚胎移植（ET）或受精卵的著床。在功能方面，子宮肌瘤可影響子宮肌纖維的正常分布，改變子宮收縮的極性，使精子運(yùn)輸及受精卵著床受到影響；子宮肌瘤還可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜血流分布不均，部分區(qū)域內(nèi)膜供血不足，可致內(nèi)膜炎癥、潰瘍、萎縮，破壞受精卵著床和發(fā)育；并且子宮肌瘤伴隨的高雌激素環(huán)境，導(dǎo)致血管壁通透性增強(qiáng)，蛋白質(zhì)和黏多糖沉積，肌瘤周圍內(nèi)膜表現(xiàn)出腺體增生甚至形成息肉，影響受孕。

子宮肌瘤的位置不同，對(duì)生育的影響不同。有學(xué)者分析了11項(xiàng)體外受精（IVF）-ET方面的研究，發(fā)現(xiàn)黏膜下子宮肌瘤患者的妊娠率、種植率和分娩率均明顯低于無子宮肌瘤的不孕癥患者，并且肌瘤切除術(shù)后妊娠率會(huì)顯著上升[25]。子宮漿膜下肌瘤基本不影響受孕[26]。目前對(duì)肌壁間肌瘤與不孕的關(guān)系尚無統(tǒng)一意見。肌壁間肌瘤對(duì)妊娠的影響主要與肌瘤的大小及肌瘤是否影響宮腔形態(tài)有關(guān)。一項(xiàng)回顧性分析認(rèn)為，肌壁間肌瘤的部位和數(shù)目對(duì)IVF-胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）結(jié)局無相關(guān)影響；肌瘤直徑＜4 cm且未壓迫宮腔的肌壁間肌瘤患者在接受IVF、ICSI前可不予治療；對(duì)于肌壁間肌瘤直徑＞4 cm的患者則應(yīng)在接受輔助生殖技術(shù)前給予治療；距離子宮內(nèi)膜＜5 mm的子宮肌瘤，即使不影響宮腔形態(tài)，也影響輔助生殖結(jié)局[24]。

目前，子宮肌瘤引起不孕的具體機(jī)制尚不清楚，但子宮黏膜下肌瘤經(jīng)宮腔鏡切除后，妊娠率確有提高，間接證實(shí)了子宮肌瘤與不孕的關(guān)系。

對(duì)單純因子宮肌瘤導(dǎo)致不孕的患者，處理措施有手術(shù)、藥物、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（UAE）等。宮腔鏡手術(shù)可切除大多數(shù)的黏膜下肌瘤。術(shù)前宮腔鏡檢查和超聲檢查對(duì)子宮肌瘤的位置、大小、數(shù)量及突向?qū)m腔程度的評(píng)估非常重要。術(shù)中應(yīng)避免對(duì)子宮肌瘤表面內(nèi)膜的過度切除。對(duì)有生育要求且宮腔內(nèi)多發(fā)黏膜下子宮肌瘤的患者，為最大程度地減少術(shù)中水中毒及術(shù)后宮腔粘連的發(fā)生概率，可能需要多次手術(shù)切除。較大的肌壁間肌瘤可經(jīng)腹或經(jīng)腹腔鏡下剔除，目前尚無剔除肌壁間肌瘤對(duì)妊娠有利的證據(jù)，臨床上可根據(jù)子宮肌瘤的數(shù)量、大小、位置及是否影響宮腔形態(tài)等綜合因素判斷是否處理及手術(shù)方式。另外，肌壁間肌瘤剔除后受孕有子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)。藥物治療在有生育要求婦女中的價(jià)值有限。UAE

對(duì)生育的影響還不清楚，但手術(shù)可能導(dǎo)致卵巢功能早衰等并發(fā)癥。

綜上所述，正常宮腔對(duì)妊娠及妊娠結(jié)局至關(guān)重要，宮腔鏡檢查作為一種新的、微創(chuàng)性婦科診療技術(shù)，可以直觀了解宮內(nèi)情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致不孕的宮腔疾病，同時(shí)可手術(shù)處理宮腔的異常情況，已經(jīng)成為不孕癥檢查和治療的首選方法。

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Uterine Cavity Disease and Infertility

MENG Yue-jin，YANG Jin-jin.Department of Obstetrics and Gynecology,the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450014，China

The incidence of female infertility is increasing year by year.Uterine cavity disease and fallopian tube lesion are two main factors of female infertility.The normal uterine cavity is the basic condition of successful pregnancy in both natural conception and assisted reproductive technology.However,a considerable number of doctors pay more attention to the examination and treatment of tubal patency,and not enough attention to the uterine cavity factors causing infertility,in their clinical diagnosis and treatment of infertility.The common uterine diseases causing infertility include endometrial polyps,intrauterine adhesion,uterine abnormalities,uterine fibroids,and so on.At home and abroad，the etiology of uterine diseases are basically similar，the different is the main cause of the order.Hysteroscopy,as a new and minimally invasive gynecological diagnosis and treatment technology,can be used to observe intuitively the uterine cavity,to understand whether there is a uterine cavity disease related to infertility,and to treat synchronously the abnormalities of uterine cavity.Hysteroscopy has become one of the preferred methods for examination and treatment of infertility.

Infertility,female;Uterine diseases;Zygote;Hysteroscopes

2016-02-26）

[本文編輯王昕]

450014鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科