劉振興，李紅

抗苗勒管激素在女性生育力評估的臨床應用

劉振興，李紅△

卵子的數(shù)量和質量隨年齡的增加而下降，在同齡女性中生育力的差異也很大。目前已發(fā)現(xiàn)多種方法預測卵巢刺激后的反應性和生殖潛能?？姑缋展芗に兀ˋMH）是一種由小的生長卵泡內的顆粒細胞分泌的糖蛋白，可以間接反映始基卵泡池內的卵泡數(shù)量，進而反映卵巢的儲備。AMH已經被用于預測體外受精（IVF）周期中卵巢刺激的反應性，預測絕經年齡，評估醫(yī)源性損傷后的卵巢儲備，替代竇卵泡計數(shù)（AFC）用于診斷多囊卵巢綜合征（PCOS）等。

抗苗勒管激素；生殖技術，輔助；卵巢功能早衰；卵巢腫瘤；多囊卵巢綜合征

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：241-244）

抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）是由2個相對分子質量為72 000的亞單位通過二硫鍵連接構成的二聚體糖蛋白[1]。與抑制素（inhibins）、活化素（activins）、骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）以及生長分化因子（growth and differentiation factors，GDFs）等同屬于轉化生長因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）超家族成員，具有調節(jié)生長和分化的作用。AMH具有良好的穩(wěn)定性，一般情況下在整個月經周期中無明顯波動，但是仍有一些因素影響AMH的分泌水平，這些變化在臨床中有著重要的意義和價值。

1 AMH的功能及生理特點

男性AMH由睪丸支持細胞產生，從胚胎形成期開始分泌AMH，促使苗勒管退化，形成男性生殖系統(tǒng)正常結構。在過去10年中，隨著一些實驗室檢測方法的發(fā)展，對AMH的認知也更加深入，AMH在女性生殖功能中的臨床意義逐漸受到關注。近幾年，AMH的檢測已經用于多種常規(guī)的臨床診療，尤其在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中應用廣泛。

女性卵巢中包含了一定數(shù)目的始基卵泡，始基卵泡耗竭預示卵巢功能的衰竭。因此卵泡池內的剩余始基卵泡數(shù)是卵巢儲備的標志，在整個生育期，始基卵泡離開始基卵泡池進入生長卵泡池，其中大部分卵泡會發(fā)生閉鎖，直至始基卵泡池耗竭。研究證實AMH參與了卵泡發(fā)育的2個調節(jié)過程即：①抑制始基卵泡的募集，阻止其由靜止階段進入生長卵泡池。②降低竇卵泡對卵泡刺激素（FSH）的敏感性[2]。事實上，通過對人類卵巢的組織學研究，研究者已經發(fā)現(xiàn)原始卵泡的數(shù)量與AMH之間存在確定的聯(lián)系[3]。

迄今為止，AMH用于預測IVF中卵巢刺激的反應性、提供個體化治療及刺激方案的可能性是最受關注的。同時AMH能夠用于評估醫(yī)源性操作對卵巢

儲備的損害，如骨盆放射治療、化學藥物治療、子宮動脈栓塞術以及卵巢手術，通過AMH或許能夠在選擇保留生育功能的策略上找到可行的方法避免上述損害。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)分析看出，AMH在不同年齡段的表達水平及其與更年期年限的關系，提供了個體化預測生育年限的方法。

2 AMH與卵巢儲備功能

血清AMH的對數(shù)值在新生兒期短暫上升，進入兒童期及青春期后緩步上升，20歲左右達到峰值，20歲后逐步下降，24歲后AMH水平與始基卵泡數(shù)均開始下滑，絕經后AMH表達水平顯著降低[4]。隨著年齡的上升，卵巢中始基卵泡數(shù)逐漸下降，而AMH水平與卵巢中始基卵泡數(shù)呈正相關[5]。

絕經年齡對于想要推遲生育的女性來說至關重要，準確預測絕經年齡能避免年齡因素導致的不孕以及一些更年期相關的癥狀。一項長期隨訪研究表明AMH能夠預測絕經年齡[6-7]，最近一項包含27 563名女性的大樣本研究同樣證實了上述觀點[8]。一些學者認為將體質量指數(shù)（BMI）和吸煙作為附加變量預測絕經年齡，能提高AMH預測的準確性[9]。一項為期10年、包含1 015名生育期婦女的前瞻性隊列研究對比了實際的絕經年齡與AMH預測的絕經年齡，結果證實AMH能夠預測絕經年齡[10]。

腫瘤治療方法的改進總體上提高了兒童和年輕的惡性腫瘤患者的長期生存率，同時學者們開始更多地關注腫瘤治療后患者的生活質量，包括生育力以及生殖功能的保留。常見的治療方法包括化學藥物治療以及放射治療。治療過程中大多數(shù)患者由于生長卵泡池的耗竭而發(fā)生閉經。然而，如果治療后仍有充足的始基卵泡剩余意味著可以恢復月經。隨著始基卵泡池的耗竭，卵巢功能早衰以及閉經會在接下來的一段時間內發(fā)生。目前尚無可靠的方法預測發(fā)生卵巢功能早衰以及閉經的確切時間，但是AMH能夠作為一種篩查方法，用于腫瘤患者治療后隨訪過程中卵巢儲備功能的早期評估，從而能夠預測哪些患者有卵巢功能早衰的風險[11-12]。此外，檢測AMH可以使青春期前的腫瘤患者在早期發(fā)現(xiàn)性腺衰退，使其在合適的生理階段通過性甾體激素進行青春期誘導，促進青春期的正常發(fā)育[13]。最近的一項前瞻性研究測量了一組兒科腫瘤患者確診時、完成治療時、隨訪6個月之后的AMH水平，發(fā)現(xiàn)AMH能反映卵巢在化療后的損害，同時卵巢的損害能在青春期前以及傳統(tǒng)的卵巢功能早衰的證據(jù)［例如升高的FSH水平以及低雌二醇（E2）水平］證實之前被檢測出來[14]。另一項研究同樣認為與血清FSH水平相比，AMH能更加準確地識別患者青春期延滯的風險[15]。此外，青少年和年輕女性如果在化療前的AMH水平較低，則其在化療后很有可能發(fā)生閉經。有研究表明，治療前的AMH水平能夠幫助臨床醫(yī)生制定合理的治療策略，更好保護患者的生殖功能[13-14]。

卵巢外科手術有造成卵巢損害以及始基卵泡池減少的風險。作為卵巢儲備的敏感指標，AMH已經用于評估患者卵巢手術后的卵巢損害?，F(xiàn)有的證據(jù)表明患有卵巢子宮內膜異位囊腫的患者行腹腔鏡卵巢囊腫切除術后患者的AMH水平下降，這種下降既是直接的也是持久的[16]。兩項最近的Meta分析，一項包括8個符合條件的研究，237例子宮內膜異位囊腫患者，另一項包括11個符合條件的研究，結果證實手術后AMH水平的下降能夠作為證據(jù)證實子宮內膜異位囊腫切除術后，手術相關的損傷對卵巢儲備功能的損害確實存在[17-18]。附件區(qū)的手術是卵巢儲備的另一個關注點，因為輸卵管與卵巢的血管及神經分布在解剖結構上鄰近，手術操作過程中有無法預測的損傷營養(yǎng)卵巢的血管及神經的風險。由此推測輸卵管切除術在一定程度上會影響卵巢功能，但是這方面的證據(jù)并不明確，并且只有少數(shù)的研究嘗試用AMH去評估輸卵管切除術后對卵巢功能的損害[19-20]。所以，輸卵管切除術對卵巢儲備功能的影響還有待研究及探討。

3 AMH與輔助生殖技術（ART）

在過去10年中，研究已證實血清AMH水平在IVF周期中對預測卵巢反應性有著巨大的臨床價值[21]。能夠在IVF周期刺激治療前預測卵巢的儲備是很有價值的，這能夠讓卵巢刺激更加溫和有效。在卵巢刺激之前單獨檢測AMH水平能夠辨別哪些女性有可能表現(xiàn)為卵巢低反應性，從而加大刺激起始劑量，達到預期治療效果[22]。相反，AMH同樣能夠辨別哪些女性存在卵巢高反應以及有發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的風險[23]。然而AMH的檢測并不能夠用于決定是否進行IVF治療，即使患者的血清AMH水平很低甚至檢測不出來，仍有一定概率能夠懷孕[24]。與其他評估卵巢儲備的內分泌指標相比，F(xiàn)SH和AMH被認為是目前IVF周期中預測卵巢反應性最有效的指標[20]。

除了讓臨床醫(yī)生能夠向患者告知更多關于IVF治療預期結果的準確信息之外，準確預測卵巢的反

應性，能夠讓醫(yī)生制定個體化的治療方案。在IVF周期中的個體化治療，主要是為了獲取最好的妊娠率，使OHSS發(fā)生率以及周期取消率降至最低。一項系統(tǒng)性綜述認為，AMH在制定個體化治療方案中與竇卵泡計數(shù)（AFC）一起發(fā)揮重要作用，且在兩項試驗中兩者在確定FSH的起始劑量上無差異[25]。但與AFC相比，AMH的內循環(huán)可變性更小，因此AMH的預測結果可能更可靠[26]。通過AMH在ART中的預測作用，可對患者進行正確的評估，制定理想的個體化治療方案，在一定程度上提高妊娠率，降低并發(fā)癥發(fā)生率[27]。

4 AMH與多囊卵巢綜合征（PCOS）

PCOS是育齡女性及排卵障礙性不孕患者中最常見的一種內分泌紊亂病癥。其主要表現(xiàn)為月經稀發(fā)或閉經、高雄激素表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變，此外，PCOS患者經常表現(xiàn)出代謝紊亂，包括肥胖和胰島素抵抗，同時這些患者的血AMH水平顯著升高[28]，反映卵巢中小卵泡數(shù)增加。一項系統(tǒng)性綜述及Meta分析證實，AMH可作為首選方法用于鑒別PCOS[29]。一項包含419例PCOS患者及151名正常女性的橫斷面研究顯示，AMH能作為一項新的指標診斷PCOS，同時建議用AMH取代超聲下AFC診斷PCOS[30]。此外，AMH可能與PCOS的嚴重程度有關，因此,血清AMH水平可能是預測PCOS嚴重程度和評估治療效果的有效指標[31]。

5 結語

準確預測卵巢儲備功能對生殖醫(yī)學有著巨大的幫助，同時能夠提高女性的生殖健康水平。AMH是目前為止評估卵巢功能最可靠和最穩(wěn)定的內分泌指標，在臨床上有著廣泛的應用價值。更為重要的是AMH檢測可以使治療前的咨詢更加準確，并且能幫助醫(yī)生在IVF周期中制定個體化治療策略，以達到最佳治療效果；能夠使患者在進行腫瘤藥物治療以及卵巢手術治療前獲得更全面的評估，制定最佳的方案，從而更好地保護生殖功能。AMH還可能幫助診斷月經過少或者閉經，當AMH水平較高時表明可能存在PCOS，同時與PCOS的嚴重程度有關。未來對AMH的研究需要闡明，年輕女性中AMH水平下降導致的確切結果以及在自然妊娠中AMH的預測價值。

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The Clinical Application of Anti-Müllerian Hormone in Female Reproduction

LIU Zhen-xing，LI Hong. Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China（LIU Zhen-xing）;Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Suzhou 215002，Jiangsu Province，China（LI Hong）

The number and quality ofoocyte decline with age.However,the fertility varies significantly even among women ofthe same age.Many measures have been developed to predictthe response to ovarian stimulation and the reproductive potential.Anti-Müllerian hormone(AMH),a glycoprotein secreted by the granulosa cells ofsmall growing follicles,can indirectly reflect the number of follicles in the primordial follicle pool and thus reflect the ovarian reserve.AMH as a practicalindicatorhas been used to predictthe ovarian response in IVF cycles,to predict the age ofmenopause,and to assess the ovarian reserve after iatrogenic injury as well.Ithas also been proposed as a surrogate forantralfollicle count(AFC)in the diagnosisofpolycystic ovary syndrome(PCOS).

Anti-Mullerian hormone；Reproductive techniques，assisted；Ovarian failure，premature；Ovarian neoplasms；Polycystic ovary syndrome

2015-11-12）

[本文編輯王琳]

江蘇省省級科技創(chuàng)新與成果轉化（重大科技支撐與自主創(chuàng)新）專項引導資金項目（BE2012653）

210029南京醫(yī)科大學（劉振興）；南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院（李紅）

李紅，E-mail：hongliszivf@163.com

△審校者