仇英燃　梁　棟

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復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究進(jìn)展

仇英燃1梁棟2

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療目的是改善患者生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間，內(nèi)分泌治療以其不良作用小、緩解率相對(duì)較高的優(yōu)點(diǎn)更易被復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者所接受。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)更新了對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療方案，針對(duì)這一最新方案，就卵巢去勢、附加激素藥物治療、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERDs)和芳香化酶抑制劑(AIs)等內(nèi)分泌治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的研究進(jìn)行綜述。

乳腺癌；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；內(nèi)分泌治療

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療首先要考慮的是改善患者的生活質(zhì)量和延長患者的生存時(shí)間，NCCN指南中指出雌激素抗體(ER)和(或)孕激素抗體(PR)陽性的乳腺癌患者適合內(nèi)分泌治療，所以激素受體陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的一個(gè)重要治療手段是內(nèi)分泌治療。2015年3月11日NCCN發(fā)布的《乳腺癌臨床實(shí)踐指南》2015年第2版中，更新了對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的內(nèi)分泌治療方案?！吨改稀分兄赋觯孩俳?年內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療的ER和/或PR陽性的絕經(jīng)前患者，建議卵巢去勢，依照絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療方案進(jìn)行治療；1年內(nèi)未接受過內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前患者，建議卵巢去勢，依照絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療方案進(jìn)行治療，也可給予SERMs(他莫昔芬、托瑞米芬)治療。②近1年內(nèi)接受過內(nèi)分泌治療的ER和/或PR陽性的絕經(jīng)后患者可繼續(xù)原方案治療直至疾病進(jìn)展；1年內(nèi)未接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后患者，建議予AIs(阿那曲唑、來曲唑或依西美坦)或SERMs或SERDs(氟維司群)治療。③在ER/PR均陰性的情況下，患者如不是激素難治性乳腺癌，僅為骨或軟組織的轉(zhuǎn)移或無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移仍可考慮采用內(nèi)分泌治療。

1　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療的藥物、手段與其作用機(jī)制

乳腺癌的內(nèi)分泌治療藥物和手段根據(jù)作用機(jī)制的不同分為卵巢去勢、附加激素藥物治療、SERMs、SERDs和AIs。

1.1卵巢去勢卵巢去勢包括手術(shù)去勢、放療去勢和藥物去勢。手術(shù)去勢因其不可逆性在實(shí)行過程中有一定局限性。藥物去勢因其操作簡單和可逆性等優(yōu)點(diǎn)已基本取代遠(yuǎn)期不良反應(yīng)大的放療去勢。藥物去勢的藥物主要指促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物，戈舍瑞林是GnRH類似物的代表藥物。GnRH類似物能競爭性的結(jié)合垂體上的GnRH受體，來抑制垂體釋放促性腺激素，繼而抑制卵巢雌激素的合成。另外，GnRH類似物還可以通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用來抑制下丘腦釋放GnRH。

1.2附加激素藥物治療附加激素藥物治療包括雌激素、雄激素和孕激素等的治療，但目前臨床上主要在使用的是孕激素治療。孕激素常用藥物為甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮。孕激素主要通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，抑制下丘腦釋放GnRH，繼而抑制卵巢雌激素的合成，孕激素也可通過抑制促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌來抑制腎上腺皮質(zhì)雌激素的分泌。

1.3SERMs和SERDsSERMs包括他莫昔芬(TAM)和托瑞米芬(TOR)，其作用機(jī)制為競爭性地結(jié)合ER，抑制雌激素的作用，從而使癌細(xì)胞的分裂停留在第一個(gè)間期，抑制癌細(xì)胞增殖。SERDs的藥物為氟維司群(FUL)，F(xiàn)UL是一種新型的ER拮抗劑，與ER有很強(qiáng)的親和力，能與內(nèi)源性和外源性的雌激素競爭性地結(jié)合ER，使腫瘤細(xì)胞膜上的ER下調(diào)。

1.4AIsAIs根據(jù)合成時(shí)間分為第一代、第二代和第三代，第三代AIs因其作用顯著、不良反應(yīng)相對(duì)較輕已經(jīng)基本替代第一代和第二代AIs。第三代AIs包括非甾體類的阿那曲唑和來曲唑，甾體類的依西美坦。非甾體類與甾體類AIs通過與芳香化酶可逆與不可逆的結(jié)合來阻斷除卵巢外周圍組織產(chǎn)生雌激素的通路，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。

2　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的研究進(jìn)展

2.1卵巢去勢聯(lián)合用藥2014年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(ASCO)發(fā)布了TEXT和SOFT試驗(yàn)的結(jié)果，和之后圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議發(fā)布的SOFTIII期研究結(jié)果相似的是卵巢去勢聯(lián)合依西美坦的效果好于聯(lián)合TAM。但這兩個(gè)試驗(yàn)都是針對(duì)的絕經(jīng)前、激素受體陽性的早期乳腺癌患者。澳大利亞針對(duì)絕經(jīng)前、雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者的ABCSG-12試驗(yàn)[1]研究結(jié)果提示，戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑的無病生存時(shí)間(DFS)與戈舍瑞林聯(lián)合TAM無明顯差異。對(duì)于絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者是使用卵巢去勢聯(lián)合TAM還是AIs，資料比較有限。王玲等[2]研究顯示戈舍瑞林聯(lián)合三苯氧胺TAM在治療激素受體陽性的絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者方面上療效好，不良作用小。劉洋等[3]的研究是戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦治療絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期晚期乳腺癌的耐受性比較好，療效確切。陳德滇等[4]的研究結(jié)果為68例絕經(jīng)前伴中、高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素乳腺癌患者的DFS為97.1%，OS為98.5%，提示戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑可以作為一線治療藥物，不良反應(yīng)小。姚舒洋等[5]則研究了戈舍瑞林聯(lián)合來曲唑來治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，結(jié)果顯示客觀緩解率為21.1 %，臨床獲益率為71.1 %，中位疾病無進(jìn)展時(shí)間 (PFS) 為10個(gè)月，OS為40個(gè)月，證明此種方案有效安全。

2.2TAM和TOR盧強(qiáng)[6]研究了關(guān)于TAM和TOR治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的療效和出現(xiàn)的肝功能損害方面的問題，結(jié)果顯示在治療12個(gè)月后，兩者在療效和肝功能影響上無顯著差異，TOR具有改善血脂的作用。在經(jīng)濟(jì)學(xué)上林燕等[7]的研究結(jié)果為以三個(gè)月為標(biāo)準(zhǔn)TAM組成本為90.3元，TOR組成本為809.52元，從經(jīng)濟(jì)上考慮TAM明顯優(yōu)于TOR。

2.3第三代AIs程凱等[8～10]分別對(duì)依西美坦、來曲唑、阿那曲唑?qū)τ诮^經(jīng)后婦女乳腺癌的療效進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)顯示對(duì)于絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，依西美坦在近期客觀反應(yīng)率(ORR)上優(yōu)于TAM，與來曲唑、 阿那曲唑相差不大，在遠(yuǎn)期療效上與他莫昔芬相差不大，阿那曲唑在近遠(yuǎn)期療效上與TAM相差不大，來曲唑在遠(yuǎn)期OS、DFS和ORR上均優(yōu)于TAM。張少華等[11]對(duì)于三種AIs是否存在交叉耐性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示三種第三代AIs之間不存在交叉耐藥，使用一種失敗后可以選擇另一種第三代AIs。對(duì)于第三代AIs治療失敗情況下的解救治療，馬焱等[12]回顧性分析了87例孕激素解救第三代AIs治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，其中臨床獲益率為21.8%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為3個(gè)月，最長PFS為14個(gè)月，解救有效率為5.7%。結(jié)果顯示孕激素是第三代AIs治療失敗的解救治療的優(yōu)秀選擇。另外，研究顯示甲羥孕酮和醋酸甲地孕酮這兩種常用孕激素藥物在解救療效上無明顯差異。

2.4FULCONFIRM[13，14]研究結(jié)果示500mgFUL的中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為6.5個(gè)月，總生存期(OS)為26.4 個(gè)月，250mgFUL的TTP為5.5個(gè)月，OS為22.3個(gè)月，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果已被NCCN指南收入。國內(nèi)的某些研究也證實(shí)FUL為治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC)患者的有效內(nèi)分泌治療藥物。如張彥等[15]回顧性地分析了24位受體陽性MBC患者接受FUL治療，直至腫瘤進(jìn)展。其中中位TTP為4.4個(gè)月,ORR為8.3%(2/24)，臨床獲益率為 25.0%。朱雯等[16]回顧性分析了3例男性乳腺癌患者接受術(shù)后FUL治療的情況，其中2例ER、PR陽性,1例陰性,結(jié)果為ER、PR陽性的患者的TTP、OS優(yōu)于ER、PR陰性的患者,研究顯示FUL也可作為激素受體陽性的男性乳腺癌內(nèi)分泌的治療藥物。

2.5依維莫司的聯(lián)合用藥2015年發(fā)布的NCCN指南建議，絕經(jīng)后激素受體陽性、第三代非甾體類AIs治療失敗的乳腺癌患者采用依維莫司聯(lián)合依西美坦以延長生存時(shí)間。依維莫司是新型的口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑，是一種新的靶向治療藥物。2012年的BOLERO-2試驗(yàn)(口服依維莫司治療乳腺癌試驗(yàn)-2)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲三期臨床試驗(yàn)，比較mTOR(10mg/d)聯(lián)合依西美坦(25mg/d)與安慰劑聯(lián)合依西美坦，在治療絕經(jīng)后激素受體陽性、第三代非甾體類AIs治療失敗的乳腺癌患者中的療效。中位隨訪18個(gè)月后，聯(lián)合組為DFS為7.8個(gè)月，依西美坦單藥組為3.2個(gè)月，所以依維莫司聯(lián)合依西美坦，可以顯著提高絕經(jīng)后激素受體陽性、第三代非甾體類AIs治療失敗的乳腺癌患者的DFS。

3　復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究方向

NCCN指南的不斷更新使得轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌的內(nèi)分泌治療更具體化與明確化。隨著新的治療方案不斷被提出，新型低毒藥物的臨床應(yīng)用，相信對(duì)于提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)，延長生存時(shí)間有重大作用。今后的研究方向在于對(duì)1年內(nèi)未接受過內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者卵巢去勢的最佳聯(lián)合藥物、第三代AIs三種藥物之間的平行對(duì)比的具體數(shù)據(jù)。

[1]GnantM，MlineritschB，SchippingerW，etal.Long-termfollow-upinABCSG-12:significantlyimprovedoverallsurvivalwithadjuvantzoledronicacidinpremenopausalpatientswithhormone-receptor-positiveearlybreastcancer.In34thAnnualSanAntonioBreastCancerSymposium(AbstrS1-2)；SanAntonio，TX，2011.

[2]王玲,董桂芝,杜朝暉,等. 藥物性卵巢去勢在絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的應(yīng)用[J]. 實(shí)用藥物與臨床,2015,18(1):9-12.

[3]劉洋,田欣,吳榮. 戈舍瑞林聯(lián)合依西美坦治療絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效分析[J]. 實(shí)用藥物與臨床,2014,17(11):1435-1439.

[4]陳德滇,黃勝,周紹強(qiáng),等. 戈舍瑞林聯(lián)合阿那曲唑作為一線內(nèi)分泌方案治療絕經(jīng)前伴中、高危復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素乳腺癌的臨床研究[J]. 中國癌癥雜志,2011,21(3):225-227.

[5]姚舒洋,徐兵河. 戈舍瑞林聯(lián)合來曲唑治療晚期絕經(jīng)前乳腺癌的臨床療效研究[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(1C):259-261.

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[14]DiLeoA,JerusalemG,PetruzelkaL,etal.Finaloverallsurvival:fulvestrant500mgvs250mgintherandomizedCONFIRMtrial[J].JNatlCancerInst, 2014,106 (1):337

[15]張彥,王軍華,孫紅,等. 氟維司群治療受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效及安全性[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥,2014,9(21):1-3.

[16]朱雯,張曉琳,李娜. 氟維司群在男性乳腺癌中的應(yīng)用探討[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2014,16(4):691-693.

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院碩士研究生七年制2009級(jí)(濟(jì)南 250014)；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺甲狀腺外科(濟(jì)南 250014)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.07.073

1003-8914(2016)-07-1052-03

(本文校對(duì)：李曙遠(yuǎn)2015-06-25)