襲渤人　陳蓓　嚴萍　葉軍

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Fibroscan的臨床應(yīng)用

襲渤人陳蓓嚴萍葉軍

200062上海上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院

肝纖維化是各種病因?qū)е赂螕p傷修復(fù)的結(jié)果，是各類慢性肝病的共同病理演變過程，可進展為肝硬化、肝癌等。早期肝纖維化具有可逆性，所以及早判斷纖維化的有無及分期對整個疾病的發(fā)展和治療極為重要。目前，肝活檢是判斷纖維化程度的的金標準，但因其有創(chuàng)性，取樣誤差，判讀誤差等不足，臨床上亟需可以動態(tài)、重復(fù)、準確判斷肝纖維化程度的無創(chuàng)檢查方法。瞬時彈性成像技術(shù)(Fibroscan)是近年發(fā)展起來的新興診斷新術(shù)，具有可靠、安全、重復(fù)性好，操作簡便等特點，目前已廣泛用于臨床。

一、對慢性乙型肝炎和丙型肝炎肝引起的肝纖維化分期診斷

Cardoso AC等[1]使用Fibroscan測量202名行肝穿刺活檢的慢性乙型肝炎患者的肝臟彈性數(shù)值。結(jié)果表明，F(xiàn)ibroscan可有效評估慢性乙型肝炎患者的纖維化程度。彈性數(shù)值與病理組織學(xué)評分相關(guān)性良好。對F0-F1對 F2-F4、F0-F2 對 F3-F4的受試者工作特征曲線下面積(AUROC)分別為0.82和0.90。該研究同時表明彈性數(shù)值對慢性乙型肝炎肝纖維化分期的診斷效能與對慢性丙型肝炎纖維化分期的診斷效能相當。

Afdhal NH等[2]的研究同樣表明肝臟彈性測量可有效識別F2及以上分期的肝纖維化(AUROC值為0.89)，尤其是對F4的識別(AUROC值為0.92)。當肝臟彈性界值為8.4KPa時，其對F2及以上分期診斷的靈敏性及特異性分別為82%和79%。當肝臟彈性界值為12.8KPa時，其對F4診斷的靈敏性及特異性分別為84%和86%。研究者還在560名患者中檢測上述分界值，發(fā)現(xiàn)當肝臟彈性界值為8.4KPa時，其對F2及以上分期診斷的靈敏性及特異性分別為58%和75%。當肝臟彈性界值為12.8KPa時，其對F4診斷的靈敏性及特異性分別為76%和85%。

然而有研究[3]表明炎癥可以增加彈性數(shù)值,進而導(dǎo)致纖維化程度的高估。對于ALT正常和HBV DNA低水平患者，彈性數(shù)值可有效排除肝纖維化。該研究同樣發(fā)現(xiàn)，在肝活檢纖維化分期為F0-F2，而被Fibroscan診斷為顯著纖維化或肝硬化的患者中，有40%～50%的患者病理組織學(xué)炎癥評分為3級，18.8%～28.1%的患者ALT>112 IU/L。表明在慢性炎癥的低級纖維化(F0-F2)的患者中，炎性壞死水平的增加與彈性數(shù)值確切相關(guān)。

上述結(jié)果表明Fibroscan能準確反映纖維化的程度，對決定慢性乙型或丙型病毒性肝炎肝硬化患者的診療方案有重要作用。Fibroscan可以對慢性乙型及丙型肝炎肝硬化有效分期，但炎癥評估還需進行肝活檢且炎癥分級對肝臟彈性有一定影響?？傊?，F(xiàn)ibroscan可以有效評價病毒性肝炎患者纖維化程度并用于肝硬化的篩查。

二、非酒精性脂肪性肝病

在慢丙肝人群中，脂肪變性在肝纖維化的進展中有重要作用，并且持續(xù)性免疫應(yīng)答率低[4]。因此，脂肪變性及其量化對慢丙肝患者意義重大。

Ledinghen等[5]對71名患者進行了受控衰減參數(shù)(CAP)及超聲檢查，以評估脂肪變性程度。脂肪變性分級由脂肪占肝濕重的百分比決定：S0<10%，S1 11～33%，S2 34～66%，S3>67% 。對于脂肪變性S1的診斷，CAP表現(xiàn)顯著優(yōu)于超聲(P=0.003):敏感性及特異性分別為0.91，0.79；PPV及NPV分別為0.78及0.91。對于脂肪變性S2的診斷，CAP同樣顯著優(yōu)于超聲(P=0.001)：敏感性及特異性分別為0.86及0.86；PPV及NPV分別為0.73及0.93。對于脂肪變性S3的診斷，CAP同樣顯著優(yōu)于超聲(P=0.002)：敏感性及特異性分別為0.67及0.97；PPV及NPV分別為0.80及0.93。

可見，CAP可以用于脂肪變性的探查及半定量并可同時完成對彈性數(shù)值的測量，使得肝纖維化及脂肪變性同時評價成為可能，目前CAP已經(jīng)用于NAFLD和HDV患者的臨床評估。

此外，F(xiàn)ibroscan對于肥胖兒童肝纖維化的篩查也有很大幫助。由于兒童肥胖的日益流行，NAFLD成為發(fā)達國家兒童最常見的慢性肝病，其自然史同成人相似。一項對67名(男46例，女21例)經(jīng)肝穿刺活檢證實NAFLD的年齡從5.5到11.3的兒童進行了連續(xù)研究。彈性數(shù)值低于8.6KPa可對早期肝纖維化(F0，F(xiàn)1)實現(xiàn)100%的預(yù)測，而高于8.6KPa能100%預(yù)測顯著纖維化(F2，F(xiàn)3)，可為臨床醫(yī)生決定是否進行肝活檢提供參考[6]。

除肥胖外，二型糖尿病也是非酒精性脂肪性肝病的一項重要的危險因素，但對于二型糖尿病患者是否有必要進行NAFLD的篩查尚有爭議。Kwok R等[7]的研究表明：女性，BMI指數(shù)，甘油三酯、空腹血糖以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，未使用胰島素治療，與增長的CAP相關(guān)。長期糖尿病，BMI指數(shù)，增高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，尿白蛋白與血尿素氮比值，較低的高密度脂蛋白水平與肝臟彈性指數(shù)相關(guān)。94名行肝穿刺活檢的病人中，56%存在脂肪性肝炎，50%為肝纖維化三期或四期。說明肥胖及血脂異常的二型糖尿病患者存在極高患NAFLD或肝纖維化的風(fēng)險，應(yīng)對二型糖尿病患者進行篩查。

三、彈性數(shù)值與肝細胞癌

近幾年的研究表明，彈性數(shù)值對于肝細胞癌的監(jiān)測有一定幫助。

Masuzaki等[8]的研究表明肝臟彈性數(shù)值與慢性丙型肝炎患者患肝細胞癌的可能性密切相關(guān)。彈性數(shù)值同年齡，性別，甲胎蛋白水平一樣，是患肝細胞癌的獨立預(yù)測因子(P<0.001)。彈性數(shù)值A(chǔ)UROC為0.805，顯著優(yōu)于其他血清學(xué)指標，如AFP，血清白蛋白水平，凝血酶原活動度，APRI以及血小板計數(shù)。

另外一項研究[9]表明，F(xiàn)ibroscan可以識別慢性肝病患者中患肝細胞癌風(fēng)險高的患者。此項研究中，435名患者中，有160名患者患有肝細胞癌。預(yù)測肝細胞癌存在的彈性數(shù)值的AUROC為0.736，優(yōu)于AFP水平，總膽紅素，血小板計數(shù)等血清學(xué)指標。此外，當分界值為12KPa時，彈性數(shù)值可以獨立預(yù)測肝細胞癌的存在(HR：1.07；95%CI：1.05～1.09)。

Feier 等[10]以對照研究的方式評估了彈性數(shù)值與生物標記物對于探查丙肝相關(guān)肝細胞癌的表現(xiàn)(每組72人)。肝細胞癌組彈性數(shù)值顯著高于無肝細胞癌組(42KPa vs 27KPa,P<0.0001),并且彈性數(shù)值同AFP水平，ALT水平一樣，與肝細胞癌的有無獨立相關(guān)。(HR:8.27,P<0.0001)。

四、對HIV感染患者肝纖維化程度的評估

近年來，慢性肝病及HCV聯(lián)合感染成為HIV感染患者發(fā)病率和死亡率上升的重要原因。前瞻性研究表明，HIV-HCV聯(lián)合感染患者相對單純HCV感染，肝纖維化發(fā)展為肝硬化的進程較快[11]。

2010年Sanchez-Conde等[12]對100名確切HIV-HCV聯(lián)合感染患者進行了肝穿刺活檢及TE，依據(jù)AUROC，分別將F1，F(xiàn)3，F(xiàn)4分界值設(shè)定為7KPa,11KPa,14KPa.根據(jù)這些分界值，排除F2的陰性預(yù)測值為81.1%，確定F2的陽性預(yù)測值為70.2%。同理，排除F3，F(xiàn)4的陰性預(yù)測值及確定F3，F(xiàn)4的陽性預(yù)測值為分別為96.3%，100%和60%，57.1%。表明TE可有效用于HIV-HCV聯(lián)合感染患者晚期肝纖維化和肝硬化的排除。

此外，F(xiàn)ibroscan對于HIV的治療用藥也有一定幫助。Sagir A等[13]為了解雞尾酒療法的肝毒性，對153名無飲酒史的乙肝表面抗原和丙肝抗體陰性的患者進行瞬時彈性超聲檢查。發(fā)現(xiàn)肝臟彈性與蛋白酶抑制劑治療時間有顯著相關(guān)性(P=0.026;r=0.18)，表明蛋白酶抑制劑很可能有肝毒性。

五、門脈高壓及食管靜脈曲張

慢性肝病的診斷及治療很大程度上取決于門脈高壓的有無及其并發(fā)癥。肝靜脈壓力梯度(HVPG)可以作為靜脈曲張出血，肝失代償風(fēng)險，術(shù)后肝衰竭及死亡的診斷指標。Bureau等[14]對144名肝活檢患者的彈性數(shù)值與門脈壓力之間的關(guān)系進行了研究，發(fā)現(xiàn)當分界值為21KPa，可以對92%患者的顯著門脈高壓準確預(yù)測。在慢性肝病患者中，彈性數(shù)值與肝靜脈壓力梯度高度相關(guān)，并且能準確預(yù)測有無顯著門脈高壓。

Fibroscan同樣可預(yù)測食管靜脈曲張，一項包含123名肝硬化患者的研究[15]表明Fibroscan對于非病毒性肝硬化患者，食管靜脈曲張的診斷準確性較低(AUROC為0.66)。而對于病毒性肝硬化患者則較高(AUROC為0.704)。對于非病毒性肝硬化患者，當界值為16.9KPa時，診斷食管靜脈曲張的敏感性為83.8%；而對于病毒性肝硬化患者，當界值為19.9KPa時，診斷食管靜脈曲張的敏感性為83.4%。而對于不同級別的食管靜脈曲張，F(xiàn)ibroscan對于一級食管靜脈曲張診斷準確度適中，而對于二級和三級食管靜脈曲張診斷準確度較差。Hu Z[16]等也進行了類似研究，發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張的肝硬化患者肝臟彈性均值(38.3KPa)顯著高于未發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張患者的均值(18.6KPa)(P<0.05)；二、三級食管靜脈曲張的肝硬化患者肝臟彈性均值(33.2KPa)顯著高于一級食管靜脈曲張患者的均值(24.8KPa)(P<0.05)。Fibroscan對于有無判斷食管靜脈曲張的敏感性和特異性分別為86.4%和72.2%，且AUROC為0.84；而對于判斷食管靜脈曲張二、三級敏感性和特異性分別為84%和73%，且AUROC為0.86。而當肝臟彈性與血小板計數(shù)結(jié)合起來后，上述敏感性和特異性分別提高到84%和80%(AUROC=0.88)，84%和75%(AUROC=0.89)。

六、Fibroscan的其他應(yīng)用

彈性數(shù)值同樣用于肝細胞癌患者肝切除的預(yù)后判斷。Cescon[17]的研究表明，26例患者(占28.9%)發(fā)生圍手術(shù)期肝衰竭，當分界值大于等于15.7KPa時，患者圍手術(shù)期肝衰竭風(fēng)險更高；而當分界值低于14.8KPa時，術(shù)后未出現(xiàn)肝衰竭。Li C等[18]對75名乙肝相關(guān)肝細胞癌患者肝切除術(shù)前Fibroscan分界值與術(shù)后腹水的相關(guān)性進行了研究，單變量分析表明，腫瘤大小，術(shù)前乙肝病毒表達量，術(shù)中失血量，肝大部切除術(shù)以及肝臟彈性是術(shù)后腹水的潛在風(fēng)險因素。然而，在多變量分析中，只有Fibroscan分界值表現(xiàn)出了預(yù)測能力，預(yù)測術(shù)后腹水的最優(yōu)分界值是15.6KPa，敏感性及特異性分別為76.9%和98.4%，相關(guān)的AUROC面積為0.902。表明Fibroscan可有效應(yīng)用于乙肝相關(guān)肝細胞癌患者肝切除術(shù)后腹水的預(yù)判。

最近一項包括了17項研究內(nèi)容的7058名肝硬化患者的系統(tǒng)評價[19]表明：彈性數(shù)值測量也許可以有效識別患者有無發(fā)生臨床事件的風(fēng)險。該分析表明彈性數(shù)值測量可以獨立判斷肝病程度及肝功能，并且可以預(yù)測肝病失代償、肝細胞癌風(fēng)險和總體死亡率。彈性數(shù)值每增加一個單位，失代償和肝細胞癌的風(fēng)險就分別增加7%和11%。

七、TE的局限及展望

盡管已經(jīng)證實，TE有可靠的診斷準確性。如優(yōu)越的觀察者自身，觀察者間的一致性。但惡性組織占位，水腫，炎癥，膽汁淤積，充血等，也許會干擾TE，進而影響肝纖維化的診斷[20]。

首先，組織學(xué)炎性壞死程度影響病毒性肝炎患者的TE檢測，導(dǎo)致高估TE值，增加了相應(yīng)的炎性壞死評分[21-24]。在ALT較高的急性病毒性肝炎或慢性病毒性肝炎的患者中同樣存在TE值高估的風(fēng)險[25-30]。因此，在這些患者中，應(yīng)該在ALT水平穩(wěn)定后進行TE檢查。對此進行了多項旨在研究爆發(fā)性患者穩(wěn)定TE值的最優(yōu)階段的研究[29, 31, 32]。即使輕中度的ALT水平也與高估的TE值存在相關(guān)性，進而導(dǎo)致TE值與實際的纖維化程度不符。除了炎性壞死，肝外膽汁淤積[36]和充血性心力衰竭也許同樣會導(dǎo)致TE值增高[34, 35]。

此外，BMI指數(shù)，肋間隙狹窄以及腹水均可影響Fibroscan測量。盡管Fibroscan在同一觀察者和不同觀察者之間有很好的可重復(fù)性，高BMI指數(shù)和腰圍與TE檢測失敗顯著相關(guān)。鑒于此，新型TE探針被引進，以降低TE檢測在肥胖人群中的失敗率。然而，其效果還有待檢測[36]。

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(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-11-30)