劉鴻凌　賴榮陶　溫曉玉

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肝細(xì)胞適應(yīng)及再次給藥可能的危險(xiǎn)性

劉鴻凌賴榮陶溫曉玉

100039解放軍第三○二醫(yī)院(劉鴻凌)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科(賴榮陶)；吉林醫(yī)科大學(xué)附屬一院肝膽胰內(nèi)科(溫曉玉)

一、重視藥物再激發(fā)反應(yīng)

近年來，新藥研發(fā)及臨床有效運(yùn)用為許多難治疾病患者帶來曙光，然而隨之而來的藥物不良反應(yīng)，尤其是藥物再激發(fā)反應(yīng)常導(dǎo)致治療中斷、甚至嚴(yán)重后果。如何認(rèn)識(shí)再激發(fā)反應(yīng)危險(xiǎn)、識(shí)別中止治療時(shí)機(jī)、權(quán)衡患者利益/風(fēng)險(xiǎn)等面臨巨大挑戰(zhàn)。與初始肝損傷相比，藥物再激發(fā)所致的肝損傷更為迅速，常伴黃疸(64%)及超敏反應(yīng)的臨床特征(39%)，大部分患者需要住院治療(52%)。藥物再激發(fā)可無臨床癥狀，也可致命。一項(xiàng)前瞻性研究顯示， DILI中可疑藥物再激發(fā)與13%患者死亡率相關(guān)。再激發(fā)DILI需與慢性肝損傷(17%)、中毒性表皮壞死松解征和自身免疫性肝炎等鑒別。因此應(yīng)盡可能避免藥物再激發(fā)，僅在利益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮運(yùn)用。

需要建立包括生化、超敏反應(yīng)特征、基因組學(xué)等的標(biāo)準(zhǔn)化臨床預(yù)警機(jī)制，以進(jìn)行利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，保證臨床用藥的有效性和安全性。人為的藥物再激發(fā)必須滿足包括倫理委員會(huì)/審查委員會(huì)在內(nèi)的機(jī)構(gòu)有充足的解釋理由，并能作為實(shí)踐指南基礎(chǔ)的前提。藥物再激發(fā)可導(dǎo)致嚴(yán)重，甚至致死性的肝損傷。目前在新藥準(zhǔn)入中，可得到的信息仍然較少，具體準(zhǔn)入信息可在FDA網(wǎng)站獲得。異煙肼臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)表明異煙肼在結(jié)核病治療的安全性，無須每月監(jiān)測(cè)血清ALT，如果出現(xiàn)乏力、惡心、納差、黃疸等癥狀，應(yīng)密切隨訪，評(píng)估損傷程度。如出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性，必須停藥。FDA新藥上市前的肝臟安全性指南指出：當(dāng)藥物再激發(fā)反應(yīng)發(fā)生，且ALT水平顯著升高(>5倍ULN)時(shí)建議停用該藥物。停藥前需要認(rèn)真分析以下方面：患者是否從該藥物中獲益，是否有替代藥物；是否有數(shù)據(jù)表明該藥物確實(shí)有潛在的嚴(yán)重肝損傷可能。因此在新藥臨床試驗(yàn)中，密切評(píng)估、綜合判斷、權(quán)衡利弊尤為重要。

二、藥物特征和宿主因素的相關(guān)作用

DILI發(fā)病機(jī)制包括氧應(yīng)激蓄積、反應(yīng)性代謝產(chǎn)物、蛋白加合物免疫損傷、炎癥、細(xì)胞適應(yīng)及再生障礙、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或藥物代謝酶遺傳多態(tài)性、線粒體功能障礙以及ATP能量消耗所致的凋亡、壞死性凋亡或壞死。DILI的發(fā)生和表現(xiàn)可能由藥物和宿主共同作用所致。藥物因素包括理化特性、藥理特性、毒理因素。宿主因素包括遺傳變異、性別、年齡、種族、性激素水平、合并疾病、聯(lián)合用藥及免疫狀態(tài)等?；蚪M學(xué)等最新發(fā)現(xiàn)，機(jī)體針對(duì)藥物性損傷刺激引起的免疫和炎癥反應(yīng)，在DILI的發(fā)病中發(fā)揮顯著作用，很大程度上決定個(gè)體敏感性和發(fā)生嚴(yán)重DILI的可能性。某些藥物明確可誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞反應(yīng)，可能與其免疫表型與藥物相互作用、發(fā)生DILI風(fēng)險(xiǎn)高有關(guān)。組織損傷與修復(fù)平衡也與DILI預(yù)后密切相關(guān)。

三、肝細(xì)胞對(duì)化學(xué)損傷適應(yīng)的機(jī)制

(一)細(xì)胞應(yīng)激適應(yīng)性改變?cè)贒ILI易感性方面的作用藥物引起的細(xì)胞初始應(yīng)激可促進(jìn)細(xì)胞死亡和/或增加其對(duì)先天性或獲得性免疫系統(tǒng)毒性作用的易感性。藥物可通過促進(jìn)ROS產(chǎn)生、化學(xué)修飾蛋白，誘導(dǎo)細(xì)胞應(yīng)激。針對(duì)不同應(yīng)激，可產(chǎn)生許多適應(yīng)反應(yīng)，從而降低毒性，提高生存機(jī)會(huì)。NRF2(調(diào)控抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄因子)可調(diào)控機(jī)體藥物代謝、線粒體損傷和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的ROS。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是共價(jià)結(jié)合通用伴隨物，引發(fā)適應(yīng)反應(yīng)，并向細(xì)胞核發(fā)出信號(hào)，產(chǎn)生保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的伴侶蛋白。其他適應(yīng)性反應(yīng)包括蛋白質(zhì)合成被暫時(shí)抑制，選擇性mRNA被降解，以抑制超量外來蛋白。細(xì)胞器應(yīng)激和ROS激活多種信號(hào)傳導(dǎo)激酶，從而增加毒性或激活防御因子，程序性死亡也可被上述適應(yīng)性反應(yīng)減輕。對(duì)于細(xì)胞應(yīng)激的遺傳和環(huán)境改變的適應(yīng)性反應(yīng)，藥物直接毒性和特異質(zhì)性均為重要因素。應(yīng)激減弱和危險(xiǎn)信號(hào)減少，共同刺激獲得性免疫，產(chǎn)生臨床適應(yīng)，增加肝細(xì)胞對(duì)免疫介導(dǎo)毒性作用的適應(yīng)性，從而最大程度減少損傷。

(二)DILI適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究適應(yīng)性免疫反應(yīng)的臨床特征通常有發(fā)熱、皮疹和/或肝嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；肝臟病變包含單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。毒性可見于1種以上藥物；易感患者循環(huán)內(nèi)可存在針對(duì)藥物或自身蛋白加合物的抗體；易感患者循環(huán)內(nèi)存在藥物代謝產(chǎn)物或藥物特異性T細(xì)胞，DILI導(dǎo)致的適應(yīng)性免疫應(yīng)答與HLA相關(guān)。隨著研究進(jìn)展，在氟烷誘導(dǎo)肝損傷的豚鼠模型也發(fā)現(xiàn)氟烷蛋白質(zhì)加合物釋放入血，既可誘導(dǎo)特異性體液免疫也可誘導(dǎo)T細(xì)胞應(yīng)答，進(jìn)一步證實(shí)了肝臟的耐受性。

有學(xué)者認(rèn)為，肝細(xì)胞微環(huán)境處于“穩(wěn)態(tài)”而化學(xué)物質(zhì)等可造成不可逆的損傷，肝臟可通過再生而保持穩(wěn)態(tài)。當(dāng)發(fā)生不可逆損傷時(shí)，則導(dǎo)致適應(yīng)失敗、細(xì)胞死亡。肝臟微環(huán)境包含一個(gè)廣泛耐受性的先天性免疫系統(tǒng)，如免疫耐受被打破，則肝細(xì)胞就會(huì)成為免疫細(xì)胞的靶細(xì)胞。所有壞死性凋亡細(xì)胞均表達(dá)RIPK3，Caspase8抑制劑也非常必要。關(guān)于壞死性凋亡的小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)死亡受體觸發(fā)，肝細(xì)胞可表現(xiàn)為凋亡或適應(yīng)而存活；APAP所引發(fā)的急性DILI是一種受體相互作用蛋白激酶1(RIPK1)相關(guān)、可導(dǎo)致線粒體膜通透性改變(MPT)的調(diào)節(jié)性壞死形式而非壞死性凋亡。鼠肝細(xì)胞不表達(dá)RIPK3就不發(fā)生APAP誘導(dǎo)DILI的壞死性凋亡。

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2016-04-08)

本次會(huì)議對(duì)藥物性肝損傷(DILI)中肝細(xì)胞適應(yīng)現(xiàn)象、機(jī)制、再次用藥危險(xiǎn)性等高度重視，并由多位專家發(fā)表了專題報(bào)告。