茅益民

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DILI臨床研究和實(shí)踐面臨的挑戰(zhàn)

茅益民

200001上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科，上海市消化疾病研究所

美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)第16屆藥物性肝損傷(DILI)專題研討會(huì)于2015年3月23至24日在美國(guó)華盛頓馬里蘭大學(xué)順利召開，今年的主題為“如何在臨床試驗(yàn)中檢測(cè)、評(píng)估藥物導(dǎo)致的肝損傷和肝功能不全，并付諸實(shí)踐”。包括中國(guó)專家在內(nèi)的全球數(shù)百名學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)專家、FDA審評(píng)官員及來自制藥企業(yè)的新藥研發(fā)人員聚焦近年DILI領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，展開了充分、熱烈的討論。

一、肝細(xì)胞適應(yīng)和再激發(fā)

藥物再激發(fā)后肝損傷迅速再現(xiàn)，去激發(fā)后肝損傷逐漸恢復(fù)，是臨床上診斷DILI的重要依據(jù)之一。本次會(huì)議的第一個(gè)議題，即從正、反兩方面討論并闡述再激發(fā)后可能引發(fā)的巨大臨床風(fēng)險(xiǎn)，甚至是致命的不良臨床結(jié)局。在回顧近期臨床試驗(yàn)中發(fā)生的再激發(fā)陽性的患者中，很多是由于免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)所致。盡管對(duì)某些患者可能是救命的治療方案，再激發(fā)陽性也有助于確立DILI診斷，但鑒于再激發(fā)可能導(dǎo)致潛在的巨大風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA建議無論是在臨床試驗(yàn)還是在臨床實(shí)踐中，原則上應(yīng)盡可能避免。對(duì)于確需再激發(fā)的患者，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估系統(tǒng)性的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，包括治療中是否觀察到患者療效上的獲益、是否有其他變更治療方案、去激發(fā)后肝損傷是否恢復(fù)、與藥物安全相關(guān)的人類白細(xì)胞抗原(HLA)生物標(biāo)記和過敏反應(yīng)史、是否對(duì)患者治療中可能出現(xiàn)的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行知情同意等。

肝臟在受到外界病因(包括藥物)作用后的適應(yīng)性反應(yīng)，是近年關(guān)注的熱點(diǎn)，尤其是在DILI領(lǐng)域。損傷因素和適應(yīng)性反應(yīng)之間的平衡或失衡，是導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡或存活的關(guān)鍵。既往研究更多集中在探討肝損傷的機(jī)制，但對(duì)于適應(yīng)性反應(yīng)的機(jī)制，則研究較少。本次會(huì)議中，前美國(guó)肝病學(xué)會(huì)主席Neil Kaplowitz教授專門作了“肝細(xì)胞對(duì)化學(xué)損傷的適應(yīng)性機(jī)制”的專題報(bào)告。其團(tuán)隊(duì)中的Lily Dara教授也介紹了肝細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)機(jī)制中的一些最新研究數(shù)據(jù)，指出肝細(xì)胞受死亡受體激發(fā)后既可導(dǎo)致細(xì)胞死亡、凋亡，也可使細(xì)胞適應(yīng)而最終存活；(對(duì)乙酰氨基酚)APAP導(dǎo)致的急性DILI，是受體相互作用蛋白激酶(RIPK1)參與的導(dǎo)致線粒體膜通透性改變(MPT)的調(diào)節(jié)性壞死形式，而非壞死凋亡形式，原因是大鼠肝細(xì)胞中并不表達(dá)RIPK3。這些機(jī)制的研究，對(duì)更全面、深入了解DILI的發(fā)生、進(jìn)展和預(yù)后，具有重要的意義。

二、慢性肝病中DILI的識(shí)別和處理

由于至今尚缺乏DILI診斷的特異性生物標(biāo)志物，因此，無論在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中，在有慢性肝病背景患者中，仔細(xì)甄別可能的DILI，建立診斷，都是極具挑戰(zhàn)性的問題。由于在美國(guó)慢性丙型肝炎(CHC)是重要的肝臟疾病，針對(duì)CHC的新藥研發(fā)非?；钴S，大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)或正在開展，而且直接抗病毒藥物(DAA)治療中報(bào)道的潛在肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，使得在CHC抗病毒治療的新藥臨床試驗(yàn)中DILI的識(shí)別、評(píng)價(jià)顯得尤為重要。NASH作為目前全球范圍內(nèi)最主要的肝臟疾病，除了針對(duì)NASH和NASH相關(guān)肝硬化的新藥臨床試驗(yàn)外，事實(shí)上，在肥胖、糖尿病、高脂血癥等的藥物臨床試驗(yàn)中，也不乏潛在的NASH人群，在NASH人群中如何識(shí)別、評(píng)價(jià)潛在的DILI也成為一個(gè)突出的問題。因此，針對(duì)CHC、NASH這2個(gè)特殊人群中DILI的篩查策略，以及慢性肝病臨床試驗(yàn)中基線和治療中的評(píng)估方法，如MELD/CTP的價(jià)值等，本屆年會(huì)設(shè)立了專門的議題進(jìn)行討論。在針對(duì)此類人群中生化指標(biāo)異常的認(rèn)定、與基線相比生化指標(biāo)異常的幅度、肝臟并發(fā)癥的出現(xiàn)等問題，到底是歸因于原有疾病進(jìn)展還是藥物導(dǎo)致，盡管尚未達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)，但這樣的討論也為在慢性肝病中DILI的識(shí)別和處理，提出了框架性的指導(dǎo)方向，這些均有待進(jìn)一步研究的更多數(shù)據(jù)支撐，以最終提出科學(xué)、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)。

三、單克隆抗體導(dǎo)致的免疫介導(dǎo)的DILI

大量治療自身免疫性疾病的單克隆抗體和相應(yīng)生物制劑以及針對(duì)腫瘤的免疫治療等，在有效治療原發(fā)疾病的同時(shí)，其導(dǎo)致的不良反應(yīng)，尤其是DILI，也屢見報(bào)道。針對(duì)這一問題，在本屆年會(huì)上同樣進(jìn)行了專門的討論和回顧。如TNF拮抗劑，可導(dǎo)致所有類型DILI，通常以伴隨自身免疫現(xiàn)象的肝細(xì)胞損傷型為主，潛伏期長(zhǎng)短不一，短者使用1劑后出現(xiàn)肝損傷，長(zhǎng)者156周后才出現(xiàn)，中位數(shù)潛伏期為16～18周。此類藥物中，Infliximab發(fā)生肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)最高。應(yīng)用此類藥物一旦發(fā)生肝損傷，應(yīng)及時(shí)停用，并且不建議進(jìn)行再激發(fā)。當(dāng)換用其它TNF拮抗劑時(shí)，應(yīng)密切觀察。對(duì)特異質(zhì)型肝損傷而言，多數(shù)是免疫介導(dǎo)的損傷，如果機(jī)體對(duì)損傷出現(xiàn)適應(yīng)，通常伴隨免疫耐受的機(jī)制。除患者的遺傳易感性是肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增高的重要因素外，其它因素，如患者的免疫狀態(tài)，可能也是重要的因素。盡管，免疫反應(yīng)和DILI的關(guān)聯(lián)是近年關(guān)注的熱點(diǎn)，但迄今仍有很多問題未被闡明，需要更多的針對(duì)性研究以幫助更好的認(rèn)知。

四、新的研究熱點(diǎn)

本屆年會(huì)的最后部分，對(duì)一些近年來新的研究熱點(diǎn)進(jìn)行了討論。如eDISH的長(zhǎng)期應(yīng)用價(jià)值以及是否也可作為DILI的一種生物標(biāo)記；圍繞DILI新型生物標(biāo)記HMGB1的最新研究結(jié)果及討論；嬰幼兒肝病患者胃腸外營(yíng)養(yǎng)和DILI問題；藥物誘導(dǎo)的脂毒性模型；用于毒性和療效檢測(cè)的3D、4細(xì)胞型、微流體人肝臟模型的開發(fā)和應(yīng)用等。

總之，本屆年會(huì)中討論的DILI熱點(diǎn)和難點(diǎn)問題，無論對(duì)于新藥研發(fā)中的臨床試驗(yàn)，還是對(duì)于臨床實(shí)踐，都具有重要的意義。但應(yīng)該清楚地意識(shí)到，DILI領(lǐng)域目前未解決的問題還很多，一些新的研究進(jìn)展離臨床真正的轉(zhuǎn)化尚有距離。

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2016-04-08)

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