李　曉　劉曉晟*

局部血流動力學(xué)與頸動脈斑塊相關(guān)性的影像技術(shù)研究

李曉劉曉晟*

頸動脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要發(fā)病原因之一。局部血流動力學(xué)對頸動脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展、破裂起到至關(guān)重要的作用，如低切應(yīng)力促進(jìn)斑塊形成，高切應(yīng)力誘發(fā)斑塊破裂等?；贒SA、CTA及MRI獲得的三維影像數(shù)據(jù)的計算流體力學(xué)分析及MR相位對比法可獲得血管的血流動力學(xué)各參數(shù)指標(biāo)。綜合斑塊的形態(tài)、成分特征及斑塊周圍的血流動力學(xué)特征可為臨床提供更有價值的信息。

頸動脈；動脈粥樣硬化；計算流體力學(xué)；磁共振相位對比法

Int J Med Radiol，2016，39（5）：535-538

缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作是最常見的腦血管病類型，我國腦卒中亞型中，近70%為缺血性腦卒中[1]。頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis,CAS）是引起缺血性腦卒中的主要原因之一。CAS斑塊引起的管腔狹窄及CAS易損斑塊破裂、脫落引起腦血管栓塞均可致大腦供血不足，引發(fā)缺血性腦卒中[2]。因此明確CAS的形成、發(fā)展以及易損斑塊破裂的主要影響因素對缺血性腦卒中的預(yù)防、治療具有重要意義。

CAS作為全身動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）的一部分受系統(tǒng)性危險因素的影響，如高血壓、糖尿病、高脂蛋白血癥、吸煙等,但這些因素并不能說明為何CAS斑塊易發(fā)生于頸動脈分叉等特定部位。目前認(rèn)為，斑塊的位置特異性與局部血流動力學(xué)因素密切相關(guān)。醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展及流體力學(xué)軟件的開發(fā)為測量在體血管的局部血流動力學(xué)情況提供了技術(shù)支持。如計算流體力學(xué)（computational fluid dynamics,CFD）及MR相位對比法（phasecontrast MR,PC-MR）已應(yīng)用到對血管流體力學(xué)各因素的檢測分析中并已取得一定的成果。本文就局部血流動力學(xué)對CAS的影響及影像技術(shù)在該方面的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1　局部血流動力學(xué)與CAS斑塊

在血流動力學(xué)的諸多參數(shù)中，壁面剪切力（wall shear stress,WSS）是目前公認(rèn)的在CAS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用的參數(shù)。WSS是血液流動對血管壁產(chǎn)生的切線方向張力，即血流對管壁的摩擦力。WSS大?。é樱┡c管腔半徑（R）的立方成反比，與單位面積血流量（Q）和血液黏滯系數(shù)（μ）成正比，即τ=4μ Q/R3。生理范圍的WSS為0.5～1.2 Pa，低于或高于這個范圍的稱之為低WSS和高WSS。方向不恒定、與時間平均WSS矢量不一致的WSS稱之為震蕩WSS。

1.1CAS斑塊形成與局部血流動力學(xué)CAS斑塊好發(fā)于頸動脈分叉處。在頸動脈分叉處，血流由頸總動脈分流至頸內(nèi)動脈及頸外動脈，且在頸總動脈末端及頸內(nèi)動脈起始處形成局部膨大區(qū)域，即頸動脈竇，致使血流在頸動脈分叉區(qū)域形成流動分離及流動循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致該區(qū)域形成低WSS及震蕩WSS[3]。AS斑塊是由炎性細(xì)胞、脂質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)和其他物質(zhì)在血管壁上堆積形成。目前主要從分子層面及大體形態(tài)兩個方面觀察WSS與斑塊的關(guān)系。在分子層面，“切應(yīng)力理論”認(rèn)為血流通過產(chǎn)生的機(jī)械力影響血管生理功能從而誘發(fā)AS的發(fā)生發(fā)展。一方面，功能紊亂的內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥和病變血管的分布與WSS的大小和模式密切相關(guān)：暴露于低WSS和震蕩WSS下的動脈內(nèi)皮細(xì)胞具有高表達(dá)炎癥因子、高細(xì)胞凋亡和衰老率及低細(xì)胞增殖的特征[4]，這些都是引發(fā)血管內(nèi)膜發(fā)生AS的因素。另一方面，湍流區(qū)形成的低WSS通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間的縫隙連接而改變管腔的通透性，促使生物活性物質(zhì)（低密度脂蛋白等）從血液中析出并沉積到血管壁，形成早期的AS斑塊[5]?？梢姡瑑?nèi)皮細(xì)胞可以探測到WSS大小和方向的變化并做出相應(yīng)的反應(yīng)。而在大體層面，有研究者用特殊的模型將實驗鼠一側(cè)頸動脈構(gòu)建成包含高WSS、低WSS及震蕩WSS 3個區(qū)域的血管，并喂以高脂飲食。在對實驗鼠的隨訪期間發(fā)現(xiàn)，處于低WSS及震蕩WSS區(qū)域的血管壁形成斑塊，而作為對照的另一側(cè)正常頸動脈并未發(fā)現(xiàn)斑塊。處于低WSS環(huán)境中的斑塊擴(kuò)大較處于震蕩WSS環(huán)境中的斑塊擴(kuò)大明顯[6]。由此可見，低WSS、震蕩WSS是誘發(fā)CAS形成的重要因素。

1.2CAS斑塊發(fā)展與局部血流動力學(xué)低WSS和震蕩WSS誘發(fā)CAS斑塊形成，而斑塊反過來又改變局部的WSS促使下一個斑塊的形成和發(fā)展。Steinman等[7]認(rèn)為在管腔狹窄的區(qū)域，由于同樣體積的血流通過較小橫截面積的血管，血流速度加快導(dǎo)致該區(qū)域的WSS升高，而狹窄下游的血管則暴露在低WSS和震蕩WSS下。斑塊下游的低WSS和震蕩WSS誘發(fā)新的斑塊形成。同樣的，新形成的斑塊下游又形成低WSS和震蕩WSS區(qū)。因此在狹窄的下游易形成多發(fā)斑塊，造成血管狹窄[8]。然而，導(dǎo)致狹窄下游形成低WSS和震蕩WSS區(qū)的管腔狹窄界值還有待確定。

1.3CAS斑塊破裂與局部血流動力學(xué)眾所周知，斑塊可引起管腔狹窄，但其成分及形態(tài)卻是誘發(fā)腦血管事件的決定因素，其中頸動脈易損斑塊的破裂、脫落是致病的主要形式。易損斑塊在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為豐富的炎性細(xì)胞浸潤，斑塊內(nèi)出血、薄纖維帽（＜65 μm），大脂質(zhì)核心（大于斑塊總體積的40%）[9]。目前MRI已可以對CAS斑塊的出血、纖維帽、脂質(zhì)壞死核等不同成分進(jìn)行觀察并進(jìn)行區(qū)分，并根據(jù)美國心臟病協(xié)會提出的AS病理分型標(biāo)準(zhǔn)對斑塊進(jìn)行MRI分型，從而綜合評定斑塊的易損性。

近期研究發(fā)現(xiàn)，只有5%的易損斑塊最終發(fā)生斑塊破裂[5]，此現(xiàn)象提示僅僅以斑塊的形態(tài)特征及斑塊組成來預(yù)測斑塊的破裂并不充分，而血流動力學(xué)可作為預(yù)測斑塊破裂的一個補(bǔ)充因素[10]。Groen等[5]隨訪了1例頸動脈斑塊病人，分別于首次發(fā)現(xiàn)該病人CAS斑塊及10個月后斑塊破裂行MRI檢查，并根據(jù)首次的MR影像重建含斑塊的三維頸動脈模型用于斑塊周圍血流動力學(xué)分析，將斑塊周圍的WSS分布及斑塊破裂的位置進(jìn)行配準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)斑塊破裂發(fā)生于高WSS的斑塊上游。Lovett等[11]對421例含破潰斑塊的血管進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)破潰主要發(fā)生在斑塊的近心端，而斑塊的近心端表面WSS較高。分子生物學(xué)研究進(jìn)一步支持了高WSS能夠促使斑塊破裂的觀點。研究發(fā)現(xiàn)，高WSS會上調(diào)促炎癥性因子表達(dá)[12]。曾有研究者通過動物實驗得出低WSS與斑塊破裂有關(guān)的結(jié)論[13-14]：低WSS會誘導(dǎo)血管局部發(fā)生炎癥而引起纖維帽厚度和強(qiáng)度的改變。但Peiffer等[15]指出，這些實驗研究是基于未發(fā)育成熟的血管，低估了機(jī)械力的多樣性在AS破裂中的作用。綜上可見，高WSS誘發(fā)斑塊破裂，然而誘發(fā)CAS斑塊破裂的WSS危機(jī)界值目前還存在爭議，有待進(jìn)一步研究。

2　頸動脈血流動力學(xué)的影像研究技術(shù)

多年來，研究者們致力于血流動力學(xué)在CAS發(fā)生、發(fā)展方面的基礎(chǔ)和臨床研究。臨床觀察、動物實驗、體外模型實驗等多種方法相繼被引入到研究當(dāng)中，為CAS的血流動力學(xué)機(jī)制研究做出了貢獻(xiàn)，但是這些研究的局限性顯而易見：臨床在體測量非常困難并增加了斑塊脫落的危險；動物模型操作復(fù)雜，隨機(jī)性大，建模周期長，與人類組織形態(tài)上存在差異[16]；體外理想化的動脈模型實驗（如用硅玻璃管模擬血管等）昂貴、費(fèi)時且受實驗設(shè)備性能限制，無法獲得真實的血流動力學(xué)各種參數(shù)[17]。近年來CFD及PC-MR的迅猛發(fā)展為人們提供了有效的血流動力學(xué)研究手段。

2.1CFD是針對各種復(fù)雜流動的物理現(xiàn)象，利用計算機(jī)和數(shù)值方法獲得流體運(yùn)動規(guī)律和解決流體問題的專門學(xué)科，現(xiàn)已深入運(yùn)用到與流體有關(guān)的各個領(lǐng)域中。如今采用DSA、CTA和MRI等影像手段獲得人體血管三維各向同性數(shù)據(jù)已可用于重組圖像進(jìn)而用于CFD分析。

2.1.1DSA一直被作為檢測管腔狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)。其通過對血管造影來清晰、動態(tài)地顯示管腔是否狹窄，狹窄的部位及程度，且DSA獲取的圖像可用于CFD三維重建以獲取血流動力學(xué)各參數(shù)信息。Schirmer等[18]利用DSA圖像構(gòu)建CFD分析模型，發(fā)現(xiàn)在頸動脈狹窄處WSS大小為（107±73）dyn/cm2，在斑塊中央可達(dá)（1 425±1 012）dyn/cm2，而在再循環(huán)區(qū)，WSS則低至（19±14）dyn/cm2。可見，基于病變血管的CFD分析，可為進(jìn)一步探索AS發(fā)展過程中的血流動力學(xué)因素發(fā)揮的作用提供技術(shù)支持。但DSA在檢查過程中也暴露出一定的劣勢，如DSA只能獲得血管腔內(nèi)的情況而無法觀察到血管壁及斑塊的成分，無法一站式地將斑塊形態(tài)特征與血流動力學(xué)特征相統(tǒng)一。

2.1.2CTA相比于基于MR重建的三維模型，CTA重建的模型具有分辨率高的優(yōu)點。Hayase等[19]利用CTA重建的血管模型發(fā)現(xiàn)CAS病人經(jīng)內(nèi)膜剝脫術(shù)或支架成形術(shù)后血流動力學(xué)發(fā)生變化，如血管經(jīng)內(nèi)膜剝脫術(shù)后其血流速度最大值僅為支架成形術(shù)后的2/3等。這為CAS病人手術(shù)的選擇提供了另一條思路。但CTA重建影像在血流動力學(xué)處理中需要去除骨骼，且CTA分析斑塊成分的能力有限，使其應(yīng)用受限。

2.1.3MRIMRI三維重建主要依靠對比增強(qiáng)MR血管成像（contrast enhanced-MRA,CE-MRA)及時間飛躍法（time of flight，TOF）技術(shù)[20]。Sui等[21]應(yīng)用CEMRA重建三維頸動脈模型，分析不同狹窄程度的頸動脈，發(fā)現(xiàn)輕、中、重3種不同狹窄程度的血管，斑塊周圍壓力分別為（-259.34±320.10）Pa、（-954.39± 967.05）Pa、（-2 026.66±2 512.18）Pa，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表示隨著血管狹窄度增大，壓力增高。由此可見壓力隨血管狹窄程度變化明顯。此外，TOF亦可用于血管的三維重建，與TOF相比，CE-MRA的優(yōu)勢在于其受血流狀態(tài)的影響小，而TOF易受血流狀態(tài)影響造成重建的血管形態(tài)失真。但MRI的 TOF序列可使病人無需對比劑即可獲得血管的三維影像用于血流動力學(xué)分析。此外，MRI的優(yōu)勢在于可以利用不同的序列獲得血管形態(tài)、斑塊形態(tài)及所含成分的信息，實現(xiàn)斑塊形態(tài)學(xué)與局部血流動力學(xué)的結(jié)合。

2.2PC-MR除CFD可用于CAS的血流動力學(xué)研究外，PC-MR在血流動力學(xué)研究方面也日益重要[22]?，F(xiàn)今PC-MR已由原來的2D PC-MR發(fā)展到4D PC-MR，能夠提供更豐富的血流信息。自20世紀(jì)80年代2D-PC磁共振問世以來，PC-MR就作為心血管MRI檢查的常規(guī)檢查部分。而今發(fā)展的三維速度編碼及三維空間編碼（4D PC-MR）進(jìn)一步促進(jìn)PCMR在心血管血流動力學(xué)方面的應(yīng)用。4D PC-MR較2D PC-MR的優(yōu)勢在于其可回顧性分析空間上任意點的血流信息，獲得速度、WSS、壓力等信息。相較于CFD，4D-PC可根據(jù)檢測到的速度自動分析出管壁上及管腔內(nèi)的血流動力學(xué)各參數(shù)值，免去繁雜的血管建模工作，但其對高WSS檢測的敏感性較低。此外，在應(yīng)用PC-MR技術(shù)時需注意速度編碼敏感度的設(shè)定，即PC-MR可以捕獲的最大血流速度。當(dāng)實際速度超過設(shè)定的編碼速度時，速度值發(fā)生翻轉(zhuǎn)，即超過閾值的速度由原來的大速度轉(zhuǎn)變?yōu)樾∷俣取Ｈ欢?，若編碼速度設(shè)定過大，則速度噪聲也會相應(yīng)增大。因此，選取合適的速度編碼敏感度對血流動力學(xué)研究的準(zhǔn)確性至關(guān)重要。

醫(yī)學(xué)影像技術(shù)是研究血流動力學(xué)的重要手段，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，基于三維影像數(shù)據(jù)運(yùn)用CFD進(jìn)行血流模擬及4D PC-MR這兩種方法所獲得的血流動力學(xué)參數(shù)信息可與斑塊的形態(tài)學(xué)信息結(jié)合，為診斷CAS斑塊及判斷斑塊的預(yù)后提供更有意義的信息，并有望成為臨床、科研工作中可靠的新工具和新方法。

3　總結(jié)與展望

頸動脈的特殊解剖結(jié)構(gòu)決定了該處特殊的血流動力學(xué)特征，而局部血流動力學(xué)與CAS斑塊的形成、發(fā)展及破裂密切相關(guān)。隨著技術(shù)的進(jìn)步，采用三維動脈成像與CFD相結(jié)合的方法及4D PC-MR技術(shù)可綜合斑塊的形態(tài)特征及局部血流動力學(xué)信息，更好地評價局部血流動力學(xué)因素在CAS斑塊的形成、發(fā)展及破裂中的作用。導(dǎo)致CAS斑塊破裂的WSS危機(jī)界值、WSS與斑塊內(nèi)成分的關(guān)系以及局部血流動力學(xué)因素與血管重塑關(guān)系等尚需進(jìn)一步研究。

[1]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48:258-273.

[2]Habersberger J,Brott TG,Roubin GS.Carotid artery stenting[J]. Curr Opin Cardiol,2012,27:565-571.

[3]Sousa LC,Castro CF,António CC,et al.Computational simulation of carotid stenosis and flow dynamics based on patient ultrasound data—A new tool for risk assessment and surgical planning[J].Adv Med Sci,2016,61:32-39.

[4]Zhou M,Xu H,Liu W,et al.Rosiglitazone modulates collagen deposition and metabolism in atherosclerotic plaques of fat-fed ApoE-knockout mice[J].Exp Ther Med,2015,10:1265-1270.

[5]Stone GW,Maehara A,Lansky AJ,et al.A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis[J].N Engl J Med,2011,364:226-235.

[6]Cheng C.Atherosclerotic lesion size and vulnerability are determined by patterns of fluid shear stress[J].Circulation,2006,113:2744-2753.

[7]Steinman DA.Simulated pathline visualization of computed periodic blood flow patterns[J].J Biomech,2000,33:623-628.

[8]Filardi V.Carotid artery stenosis near a bifurcation investigated by fluid dynamic analyses[J].Neuroradiol J,2013,26:439-453.

[9]Mughal MM,Khan MK,DeMarco JK,et al.Symptomatic and asymptomatic carotid artery plaque[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2011, 9:1315-1330.

[10]Maldonado N,Kelly-Arnold A,Vengrenyuk Y,et al.A mechanistic analysis of the role of microcalcifications in atherosclerotic plaque stability:potential implications for plaque rupture[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2012,303:H619-H628.

[11]Lovett JK,Rothwell PM.Site of carotid plaque ulceration in relation to direction of blood flow:an angiographic and pathological study[J]. Cerebrovasc Dis,2003,16:369-375.

[12]Kwak BR,B?ck M,Bochaton-Piallat M,et al.Biomechanical factors in atherosclerosis:mechanisms and clinical implications[J].Eur Heart J,2014,35:3013-3020.

[13]Assemat P,Siu KK,Armitage JA,et al.Haemodynamical stress in mouse aortic arch with atherosclerotic plaques:Preliminary study of plaque progression[J].Comput Struct Biotechnol J,2014,10:98-106.

[14]Koskinas KC,Sukhova GK,Baker AB,et al.Thin-capped atheromata with reduced collagen content in pigs develop in coronary arterial regions exposed to persistently low endothelial shear stress[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013,33:1494-1504.

[15]Peiffer V,Sherwin SJ,Weinberg PD.Does low and oscillatory wall shear stress correlate spatially with early atherosclerosis?A systematic review[J].Cardiovasc Res,2013,99:242-250.

[16]van Bochove GS,Straathof R,Krams R,et al.MRI-determined carotid artery flow velocities and wall shear stress in a mouse model of vulnerable and stable atherosclerotic plaque[J].MAGMA,2010, 23:77-84.

[17]Kefayati S,Milner JS,Holdsworth DW,et al.In vitro shear stress measurements using particle image velocimetry in a family of carotid artery models:effect of stenosis severity,plaque eccentricity,and ulceration[J].PLoS One,2014,9:e98209.

[18]Schirmer CM,Malek AM.Computational fluid dynamic characterization of carotid bifurcation stenosis in patient-based geometries[J]. Brain Behav,2012,2:42-52.

[19]Hayase H,Tokunaga K,Nakayama T,et al.Computational fluid dynamics of carotid arteries after carotid endarterectomy or carotid artery stenting based on postoperative patient-specific computed tomography angiography and ultrasound flow data[J].Neurosurgery, 2011,68:1096-1101.

[20]Etesami M,Hoi Y,Steinman DA,et al.Comparison of carotid plaque ulcer detection using contrast-enhanced and time-of-flight MRA techniques[J].Am J Neuroradiol,2013,34:177-184.

[21]Sui B,Gao P,Lin Y,et al.Hemodynamic pa rameters distribution of upstream,stenosis center,and downstream sides of plaques in carotid artery with different stenosis:a MRI and CFD study[J].Acta Radiol,2015,56:347-354.

[22]Stankovic Z,Allen BD,Garcia J,et al.4D flow imaging with MRI[J]. Cardiovasc Diagn Ther,2014,4:173-192.

（收稿2015-10-16）

Imaging study on correlation between carotid atherosclerosis and focal hemodynamics

LI Xiao,LIU Xiaosheng.

Department of Radiology,Ren Ji Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200127,China

Carotid atherosclerosis is believed to be one of the major causes for ischemic stroke.Focal hemodynamics is closely associated with carotid atherosclerosis,in aspects of formation,development,and rupture.For example,low wall shear stress promotes the formation of plaque and high wall shear stress induces the rupture of plaque. Both computational fluid dynamics derived from three-dimensional images obtained from DSA,CTA,and MRI,and phase contrast MR can be used to obtain hemodynamic parameters.Combining the morphology,composition of plaque,and the hemodynamic around plaque will provide more valuable information to clinic.

Carotid artery;Atherosclerosis;Computational fluid dynamics;Phase contrast MR

10.19300/j.2016.Z3637

R445;R543.4

A

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海200127

劉曉晟，E-mail：miaxiaosheng@gmail.com

*審校者

國家自然科學(xué)基金（81271575）