蔣錫麗　魯　宏　陳建強(qiáng)　謝樹才

AQP4基因沉默對腦水腫的影響及影像改變

蔣錫麗1魯宏2*陳建強(qiáng)1謝樹才3

腦水腫的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、自由基損害、細(xì)胞膜Na+,K+-ATP酶活性降低等均與腦水腫的形成相關(guān)，但這些機(jī)制并不能很好地解釋腦水腫的發(fā)生。近年來分子水平上水通道蛋白4（AQP4）的研究為探索腦水腫的發(fā)生機(jī)制帶來了突破性進(jìn)展。AQP4參與腦水腫的形成。AQP4基因沉默降低了AQP4的表達(dá)并能減輕腦水腫的程度。就AQP4基因沉默對腦水腫的影響及影像改變進(jìn)行綜述，以期為腦水腫的診治提供有效的理論依據(jù)。

水通道蛋白4；基因沉默；RNA干擾；腦水腫；磁共振成像

Int J Med Radiol，2016，39（5）:495-499

腦水腫常繼發(fā)于顱腦外傷、腦血管疾病以及顱內(nèi)腫瘤等疾病，是造成顱內(nèi)高壓的直接原因，也是導(dǎo)致臨床高病死率、高致殘率的關(guān)鍵因素。文獻(xiàn)報道腦水腫是急性腦缺血神經(jīng)功能惡化和死亡的最常見病因[1]。因此，對腦水腫的及時診斷和治療是非常重要的臨床課題。實驗證明水通道蛋白（aquaporin，AQP）4與腦水腫的形成密切相關(guān)[2-3]。AQP4基因沉默可以下調(diào)AQP4的表達(dá)并能減輕腦水腫的程度。AQP4基因沉默將為治療腦水腫的新藥開發(fā)帶來新希望。

1　AQP4

AQP是一類廣泛分布于細(xì)胞膜上、調(diào)節(jié)細(xì)胞水代謝的蛋白家族。目前發(fā)現(xiàn)AQP有13種亞型（AQP0～AQP12）。AQP4是腦內(nèi)分布最多的AQP[4]，是星形膠質(zhì)細(xì)胞的雙向水輸送蛋白[5]。Nielsen等[6]研究發(fā)現(xiàn)AQP4廣泛存在于蛛網(wǎng)膜下腔、腦室及血管周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞及下丘腦視上核、穹窿下器等滲透壓感受區(qū)器官。AQP4通過α-肌營養(yǎng)不良蛋白（α-syntrophin）與抗肌萎縮蛋白（dystrophin）固定于星形膠質(zhì)細(xì)胞[7]。有研究[8-9]發(fā)現(xiàn)α-syntrophin缺失或dystrophin缺失會使小鼠星形膠質(zhì)終足及膠質(zhì)界膜處AQP4的表達(dá)顯著下降，從而減輕腦水腫。這些研究表明AQP4與水平衡及腦水腫有關(guān)。另有研究報道AQP4與星形膠質(zhì)細(xì)胞遷移和神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成[10]、星形膠質(zhì)細(xì)胞的Ca2+的釋放[11]及體內(nèi)K+平衡的調(diào)節(jié)[12]等有關(guān)。

2　腦水腫

腦水腫病理上主要分為4種，分別為細(xì)胞毒性水腫、血管源性腦水腫、間質(zhì)性腦水腫和滲透性腦水腫。①細(xì)胞毒性水腫，又稱為細(xì)胞內(nèi)水腫，血腦屏障保持完整，細(xì)胞內(nèi)水鈉潴留，細(xì)胞腫脹，胞外間隙變窄，常見于水中毒、腦缺血。②血管源性腦水腫是由于血腦屏障遭到破壞，血漿膠體滲透壓增高，血管內(nèi)蛋白和液體滲透到細(xì)胞間隙而形成，常見于腦部外傷、腫瘤、局部炎癥、缺血性腦梗死及腦出血晚期。③間質(zhì)性腦積水，又稱為腦積水性腦水腫，是由于腦脊液吸收障礙，腦室內(nèi)壓升高，腦脊液滲透到腦內(nèi)，擴(kuò)散至腦室旁白質(zhì)，常見于梗阻性腦積水。④滲透性腦積水是由于下丘腦下部-垂體軸功能受損，促腎上腺皮質(zhì)激素和抗利尿激素分泌失調(diào)，從而血漿膠體滲透壓降低引起的腦白、灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)水腫。

在腦水腫的過程中，各種類型的腦水腫并不是單一存在的，常以血管源性腦水腫、細(xì)胞毒性水腫多見。魯?shù)萚13]研究報道缺血性腦損傷時在2 h內(nèi)的病理改變?yōu)榧?xì)胞毒性水腫，4～6 h表現(xiàn)為血管源性水腫。張等[14]研究腦挫裂模型發(fā)現(xiàn)，腦挫裂側(cè)24 h內(nèi)出現(xiàn)血管源性水腫，而后出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫；24～72 h主要表現(xiàn)為以細(xì)胞毒性水腫為主的混合性水腫。同時觀察非挫傷側(cè)，6 h出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫，24 h出現(xiàn)血管源性水腫并存的混合性腦水腫，48 h細(xì)胞毒性水腫仍然存在，而血管源性水腫緩解，72 h細(xì)胞毒性水腫仍然很明顯。由此可見，不同原因造成的水腫，甚至同一原因引起的不同部位的水腫，其水腫的病理過程也不相同。

3　AQP4與腦水腫的相關(guān)性

3.1AQP4與細(xì)胞毒性水腫Katada等[15]研究報道，腦缺血時AQP4敲除小鼠神經(jīng)細(xì)胞腫脹顯著減輕，小鼠生存率大大提高。Yao等[16]報道局灶性腦缺血后AQP4缺失能減輕腦水腫程度和梗死體積。Yang等[17]在急性水中毒模型中發(fā)現(xiàn)AQP4的過度表達(dá)會促進(jìn)細(xì)胞性腦水腫的形成，常常導(dǎo)致腦疝和腦死亡的發(fā)生。Rama等[18]研究發(fā)現(xiàn)急性肝功能衰竭導(dǎo)致的腦水腫主要表現(xiàn)為細(xì)胞毒性水腫，隨著AQP4表達(dá)水平的增高腦水腫變得更嚴(yán)重。以上實驗均證實了AQP4與細(xì)胞毒性水腫呈正相關(guān)，AQP4表達(dá)上調(diào)是細(xì)胞內(nèi)水腫的原因[19]。也有研究者得出相反結(jié)果，認(rèn)為AQP4表達(dá)下降是細(xì)胞水腫的主要原因[20]。

3.2AQP4與血管源性水腫Bloch等[21]發(fā)現(xiàn)腦膿腫與血管源性水腫有關(guān)，AQP4基因缺失可增加腦膿腫局部腦水腫的程度。因此誘導(dǎo)AQP4基因的表達(dá)可降低腦感染引起的血管源性水腫。Tait等[22]發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血后6～24 h，AQP4缺失小鼠比野生小鼠的神經(jīng)功能評分低、顱內(nèi)壓高、腦水腫更嚴(yán)重。Papadopoulos等[23]研究在小鼠連續(xù)腦實質(zhì)內(nèi)輸液、凍傷及腦腫瘤發(fā)生的血管源性水腫中，AQP4缺失小鼠比野生小鼠水腫更嚴(yán)重。以上實驗說明了AQP4能促進(jìn)腦內(nèi)水分的清除，從而減輕腦水腫。Lu等[24]還報道AQP4在血管源性水腫時表達(dá)下調(diào)與機(jī)體的防御反應(yīng)有關(guān)。

然而有研究者持不同的觀點，認(rèn)為發(fā)生血管源性腦水腫時AQP4表達(dá)上調(diào)。Taya等[25]發(fā)現(xiàn)AQP4的上調(diào)會導(dǎo)致水的清除功能下降或者血腦屏障的損傷，從而導(dǎo)致血管源性水腫加重。沈等[26]研究報道，人腦挫裂傷24 h內(nèi)AQP4的表達(dá)與血腦屏障指數(shù)變化呈正相關(guān)，24 h后則無明顯關(guān)系，這說明了腦損傷后血腦屏障的損壞是早期腦水腫主要原因。

總之,AQP4表達(dá)上調(diào)或下調(diào)都會影響腦水腫的形成，而AQP4與細(xì)胞毒性腦水腫或血管源性腦水腫的關(guān)系尚無定論。這可能是腦損傷的模型、使用的方法及實驗者觀察的時間有差異造成的。近年針對AQP4基因沉默治療腦水腫的研究日趨升溫。

4　AQP4基因沉默與腦水腫

RNA干擾(RNA interference，RNAi)是由同源雙鏈RNA(double stranded RNA，dsRNA)引起的轉(zhuǎn)錄后基因沉默的過程[27]。它是目前研究特定基因功能的常用方法[28]。小片段干擾RNA（small interfering RNA，siRNA）是由dsRNA分裂成21～23核苷酸長的小RNA分子，經(jīng)人工體外合成，通過轉(zhuǎn)染進(jìn)入人體內(nèi)。siRNA是RNAi過程中的產(chǎn)物，在RNA沉默通路中起重要作用。AQP4 siRNA能與AQP4 mRNA特異性結(jié)合，從而降解AQP4 mRNA，阻止其轉(zhuǎn)錄后翻譯，達(dá)到抑制AQP4蛋白表達(dá)的效果。

大量研究報道AQP4基因沉默能抑制AQP4表達(dá)，從而不同程度地減輕腦水腫。Rao等[29]研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫是早期創(chuàng)傷性死亡的主要原因，siRNA沉默AQP4基因表達(dá)能明顯減輕創(chuàng)傷性膠質(zhì)細(xì)胞水腫。Rama等[30]發(fā)現(xiàn)在急性肝功能衰竭模型中對膠質(zhì)細(xì)胞AQP4基因進(jìn)行沉默能防止氨誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性水腫。楚等[31]研究發(fā)現(xiàn)RNAi抑制AQP4的表達(dá)可以減輕顱腦爆炸傷后細(xì)胞毒性腦水腫，但對血管源性腦水腫的影響程度較小。何等[32]在AQP4基因沉默治療早期腦梗死研究中發(fā)現(xiàn)AQP4基因沉默能有效緩解細(xì)胞毒性水腫，但對血管源性水腫無明顯效果。以上研究表明AQP4基因沉默能有效治療細(xì)胞毒性水腫，但對血管源性水腫是否有效仍存在爭議。AQP4基因沉默是否能緩解血管源性水腫可能與AQP4對血腦屏障的作用有關(guān)。

AQP4是否會引起血腦屏障的破壞，就這一問題仍存在爭議。呂等[33]研究在創(chuàng)傷性腦水腫中RNAi組與創(chuàng)傷性腦損傷組和對照質(zhì)粒組比較，在各時間點測得的腦組織含水量和血腦屏障通透性均小，該實驗說明了RNAi對創(chuàng)傷性腦水腫血腦屏障具有保護(hù)作用。Eilert-Olsen等[34]研究發(fā)現(xiàn)AQP4基因沉默會減少AQP4蛋白的表達(dá)，但并不破壞血腦屏障通透性。然而Zhou等[35]研究發(fā)現(xiàn)AQP4基因敲除小鼠血腦屏障具有較高的通透性。

AQP4基因沉默能減輕腦水腫的程度，但其在治療腦水腫的同時是否會引起正常腦組織結(jié)構(gòu)的改變呢？石等[36]報道在腦組織正常生理狀態(tài)下，單純提高AQP4表達(dá)程度并不影響腦組織結(jié)構(gòu)和代謝情況。這可能是因為只有在病理狀態(tài)下AQP4才起主要的調(diào)節(jié)作用，在正常生理狀態(tài)下除AQP4外還有其他類似功能的蛋白質(zhì)參與腦組織水平衡。這也說明在正常生理狀態(tài)下AQP4的上調(diào)或下調(diào)并不影響正常腦組織功能。Badaut等[37]對正常腦組織進(jìn)行基因沉默研究發(fā)現(xiàn)，注射RNA干擾劑后雙側(cè)皮質(zhì)及紋狀體表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）均顯著降低。雖然AQP4基因沉默導(dǎo)致同側(cè)皮質(zhì)細(xì)胞通透性減弱，但并不改變對側(cè)血腦屏障的通透性。這一實驗證明AQP4 RNA對注射部位周圍及遠(yuǎn)處的正常腦組織影響不大。以上論述為AQP4基因沉默治療腦水腫提供了很好的依據(jù)。

雖然AQP4基因干擾具有高效性和特異性，但仍然存在費用高、操作復(fù)雜、作用時間短等問題。AQP4 RNA干擾劑進(jìn)入機(jī)體的途徑仍存在爭議。目前文獻(xiàn)報道有經(jīng)靜脈、側(cè)腦室、皮質(zhì)及基底節(jié)區(qū)直接注射等多種給藥途徑。血漿中存在siRNA降解酶，將體外合成的RNA干擾片段大劑量經(jīng)靜脈注射，AQP4 mRNA表達(dá)很少且作用時間短。用脂質(zhì)體包裹AQP4短發(fā)夾環(huán)質(zhì)粒經(jīng)側(cè)腦室注入能起到很好的基因沉默效果，作用的穩(wěn)定性也大大提高。因為側(cè)腦室對siRNA的通過性很低，但血腦屏障對脂質(zhì)的通過性很高，所以RNA干擾劑能很快進(jìn)入機(jī)體發(fā)揮作用；但除腦出血、腦腫瘤需行開顱手術(shù)外一般情況不會通過側(cè)腦室或直接皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)給藥，因此何種給藥途徑是最佳途徑仍有待研究。

5　AQP4基因沉默與腦水腫影像學(xué)改變

5.1腦水腫MRI表現(xiàn)擴(kuò)散加權(quán)成像（resonancediffusionweightedimaging，DWI）常用于超早期腦缺血診斷，現(xiàn)在也越來越多地應(yīng)用于腦部疾病的檢查。DWI不僅可以測量局部水分子擴(kuò)散運動的強(qiáng)度，而且能測得水分子擴(kuò)散運動的主方向，從而提供超出形態(tài)描繪的組織信息，可對病理過程進(jìn)行評估[38]。何等[39]研究報道DWI是診斷早期腦缺血的首選成像方法，其次是T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列。DWI高信號主要反映細(xì)胞毒性水腫，DWI高信號面積增大表明細(xì)胞毒性水腫加重；T2FLAIR高信號主要反映混合性腦水腫；T2WI高信號只能反映血管性水腫。細(xì)胞毒性水腫時，DWI高信號，ADC值降低；血管源性水腫時，DWI低信號，ADC值升高。

5.2AQP4基因沉默與腦水腫MRI改變Badaut等[37]在小鼠腦組織中注射AQP4 RNA干擾劑，發(fā)現(xiàn)27%的AQP4基因沉默誘導(dǎo)ADC值降低了50%，實驗表明在正常腦組織中ADC值的大小受膠質(zhì)細(xì)胞AQP4的調(diào)控。Lu等[40]研究在缺血性腦水腫早期，RNA干擾組與對照組比較，在0.5～4 h內(nèi)，ADC值明顯升高，而AQP4及AQP4 mRNA的表達(dá)明顯減弱，細(xì)胞水腫程度顯著減輕。這一實驗證明AQP4表達(dá)上調(diào)是細(xì)胞毒性腦水腫形成的主要分子機(jī)制，也是ADC值降低的分子基礎(chǔ)。He等[41]研究在腦梗死0.5～6 h內(nèi)，T2WI和DWI上高信號區(qū)面積逐漸擴(kuò)大，進(jìn)行AQP4基因沉默后T2WI和DWI上高信號區(qū)面積減少，相對ADC值升高，細(xì)胞水腫顯著緩解。腦梗死后6 h治療組ADC值與模型組比較基本相似，治療組在血管源性水腫中ADC值仍比較高。該實驗表明AQP4基因沉默能有效緩解細(xì)胞水腫，ADC值、T2WI和DWI高信號區(qū)能反映AQP4基因沉默治療細(xì)胞水腫的效果，但AQP4基因沉默對血管源性水腫作用效果不明顯。以上實驗均證實了ADC值能間接反映AQP4的表達(dá)水平，AQP4 mRNA表達(dá)與ADC值呈負(fù)相關(guān)。

6　小結(jié)

綜上所述，AQP4與腦水腫的密切關(guān)系為AQP4基因沉默治療腦水腫提供了理論基礎(chǔ)。AQP4基因沉默能有效地減輕腦水腫，而AQP4基因沉默后MRI影像的改變能間接反映治療效果。然而AQP4基因沉默應(yīng)用于臨床治療仍有一些問題有待解決，如AQP4進(jìn)入人體的最佳途徑尚不明確。此外，AQP4基因沉默作用有時間依賴性[42]，加之不同原因造成的腦水腫病理過程不同，AQP4基因沉默對細(xì)胞水腫及血管源性水腫的作用效果不同，這3個因素使AQP4基因沉默作用需要確定一個最佳治療時間，這樣才能達(dá)到最好的治療效果。

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（收稿2015-12-25）

The effects of AQP4 gene silencing on brain edema and corresponding imaging changes

JIANG Xili1,LU Hong2,

CHEN Jianqiang1,XIE Shucai3.1 Department of Radiology,Affiliated Haikou Hospital Xiangya School of Medicine,Central South University(Haikou People’s Hospital),Haikou 570208,China;2 Department of Radiology,The Seventh People’s Hospital of Chongqing;3 Department of Hepatobiliary Surgery,Affiliated Haikou Hospital Xiangya School of Medicine, Central South University(Haikou People’s Hospital)

The mechanism of cerebral edema is complex.The intracellular Ca2+overload,free radical damage,and reduction of Na+～-K+～-ATPase activity in cell membrane are associated with the formation of brain edema,but these mechanisms hardly explain the occurrence of cerebral edema exactly.In recent years,the study of aquaporin4(AQP4)at molecular level brings a breakthrough to make the mechanism of cerebral edema clear.A number of experimental studies have shown that AQP4 is closely related to the formation of cerebral edema.It has been reported that AQP4 gene silencing which reduces the expression of AQP4 can reduce the extent of brain edema.The purposes of this article were to explore the effects of AQP4 gene silencing on brain edema and corresponding imaging changes and to provide theoretical basis for the diagnosis and treatment of cerebral edema.

Aquaporin-4;Gene silencing;RNA interference;Brain edema;Magnetic resonance imaging

10.19300/j.2016.Z4058

R741.02；R445.2

A

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院（?？谑腥嗣襻t(yī)院）放射科，?？?70208；2重慶市第七人民醫(yī)院放射科；3中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院（?？谑腥嗣襻t(yī)院）肝膽外科

魯宏，E-mail：471739847@qq.com

*審校者

國家自然科學(xué)基金項目（81160181）