馬欽海，邢學(xué)鋒，羅佳波

(南方醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥學(xué)院/廣東省中藥制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510515)

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綜述

清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒研究進(jìn)展

馬欽海，邢學(xué)鋒，羅佳波

(南方醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥學(xué)院/廣東省中藥制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510515)

從中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對呼吸道病毒感染性疾病的認(rèn)識、清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用3方面論述近年來國內(nèi)外中藥及其復(fù)方抗呼吸道病毒的研究概況，總結(jié)國內(nèi)外學(xué)者從體內(nèi)外探討清熱藥中的清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒所取得的成果，并提出了其今后應(yīng)研究的方向，為中醫(yī)藥抗呼吸道病毒的研究提供參考。

清熱解毒類中藥； 呼吸道病毒； 研究進(jìn)展

據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%以上急性呼吸道感染由病毒引起，尤其以上呼吸道感染為常見和多發(fā)[1]。近年來，病毒感染性疾病周期暴發(fā)，表現(xiàn)為一些原本“絕跡”的病種又重新復(fù)出，但面對不斷變異的病毒，西醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)藥物微生物單靶點(diǎn)作用，存在藥物、疫苗研制速度滯后于病原體變化，或已有藥物價(jià)格昂貴、毒副作用大、耐藥性強(qiáng)、“治標(biāo)”不“治本”，甚至“傷本”的弊端。

中醫(yī)通過辨證論治，多成分、多靶點(diǎn)治療不斷變異的病毒感染性疾病，在現(xiàn)代醫(yī)療實(shí)踐中取得顯著成績，其中尤以清熱解毒類中藥臨床療效顯著，近年來，國內(nèi)外研究者已從中藥中篩選出了大量抗病毒藥物，在臨床上的應(yīng)用也越來越多[2]。本文擬從清熱藥中的清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒的理論研究、實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，旨在為清熱解毒類中藥的深入研究作鋪墊。

1 中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對呼吸道病毒感染性疾病的認(rèn)識

早在《傷寒論》、《溫?zé)嵴摗放c《溫病條辨》等經(jīng)典古籍中已有防治呼吸道(疹、發(fā)熱、咳嗽)傳染病的記載。雖然中醫(yī)學(xué)中無細(xì)菌、病毒等微生物一說，但根據(jù)病毒感染性疾病的高熱、口干、汗出、煩躁、神昏譫語等臨床癥狀，加之高傳染性、高致死率和流行性等特點(diǎn)，將之歸于溫病中“疫病”的范疇[3]。

“疫病”與病毒性傳染疾病異曲同工，“戾氣”與現(xiàn)代病原體不謀而合：“疫病”所呈現(xiàn)的“證”與病毒感染性疾病所出現(xiàn)的臨床癥狀趨同；“疫病”具有明顯的季節(jié)性，如呼吸系統(tǒng)疾病多發(fā)于冬春季節(jié)，而消化系統(tǒng)疾病則在夏秋季節(jié)，與病毒性傳染病的周期暴發(fā)相吻合；疫病之邪“戾氣”尚有種屬選擇性，但因?yàn)槭澄镦湹拇嬖?，病毒在人類及動物之間的爆發(fā)肆無忌憚[2]。中醫(yī)治疫歷來注重清熱解毒：溫病毒寓于邪，毒隨邪入，熱由毒生，觀歷代治疫名方，多以清熱藥中的清熱解毒類中藥為基原[4]?！办钚胺稣迸c藥理作用能有效對接：清熱解毒類中藥在臨床防治多種病毒感染性疾病療效確切，與廣譜抗病毒、改善臨床癥狀(解熱、抗炎)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等藥理作用密切相關(guān)[5]。

2 清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒的基礎(chǔ)研究

國內(nèi)外關(guān)于清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒的基礎(chǔ)研究始于20世紀(jì)70年代，主要集中于藥物篩選、藥效學(xué)及作用機(jī)制、化學(xué)成分等方面的研究。

2.1 清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒的藥物篩選

清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒的研究主要是從體內(nèi)外層面進(jìn)行篩選藥物——細(xì)胞實(shí)驗(yàn)(CPE法、MTT法等)[6]、動物(如小鼠、雞胚等)實(shí)驗(yàn)[7-8]，以抗病毒相關(guān)的量化指標(biāo)篩選藥物，從復(fù)方、單味藥到有效成分群、有效單體逐層深入，多以獲取單體成分為主要目標(biāo)。此外，Wang 等[9]還采用了循證醫(yī)學(xué)的方法對比了麻杏石甘湯與銀翹散的組合方和奧司他韋在臨床上治療H1N1的效果差異，從而指導(dǎo)其臨床應(yīng)用。

對板藍(lán)根成分體外抗呼吸道病毒的研究發(fā)現(xiàn)，其11個單體成分抗FM1的作用要強(qiáng)于抗RSV的作用，其中靛玉紅和異牡荊苷抗FM1的效果最好[10]。楊溢[11]篩選出蒲公英、穿心蓮、大青葉、野菊花、連翹等13味中藥具有抗流感病毒的作用，且作用機(jī)制有所不同。另外，通過對體外抗呼吸道病毒藥效學(xué)評價(jià)，篩選出了3種清熱解毒類藏藥的提取物具有一定的抗腺病毒作用[12]。除對單味藥物抗病毒活性的篩選外，對中藥復(fù)方的研究也不少，如周雪夢等[13]篩選評價(jià)清開靈和雙黃連口服液體內(nèi)抗禽流感病毒藥效，得出了這兩個方面均具有顯著的抗禽流感病毒作用。

2.2 清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒的藥效學(xué)及機(jī)制研究

現(xiàn)代藥理研究表明，清熱解毒類中藥具有抗病毒、抗炎、解熱、抗毒素、調(diào)節(jié)免疫功能等作用[5]，其抗病毒作用機(jī)制主要是通過阻斷病毒復(fù)制過程中的某個環(huán)節(jié)來達(dá)到抑制病毒繁殖生長的目的。另外，其抗病毒作用主要是通過直接和間接兩大途徑來發(fā)揮作用的，即祛邪兼扶正。

“祛邪”系指藥物直接作用于病毒，阻斷病毒繁殖過程的吸附、穿入、復(fù)制、成熟中的某一環(huán)節(jié)，繼而殺滅病毒或抑制病毒復(fù)制，從而達(dá)到抗病毒的目的；研究證實(shí)，很多中藥具有直接抗病毒活性：如大青葉、板藍(lán)根、貫眾、紫花地丁等。又如金銀花、連翹提取物能直接通過抑制病毒蛋白的增殖表達(dá)而達(dá)到抗病毒的作用[14]。

除了單味中藥具有直接抗病毒作用，中藥復(fù)方也同樣具有直接抗病毒作用。如蓮花清瘟膠囊對流感病毒有直接滅活作用，能阻斷病毒吸附細(xì)胞和抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞之后的復(fù)制增殖[15]；復(fù)方穿心蓮在一定濃度下能抑制流感病毒、腺病毒等多種呼吸道病毒且具有直接殺滅甲I型流感病毒的作用[16]；復(fù)方金柴抗病毒膠囊也可干預(yù)流感病毒與MDCK細(xì)胞受體結(jié)合，降低病毒引起的胞內(nèi)酸化程度、干預(yù)病毒細(xì)胞膜融合，阻止病毒感染細(xì)胞；還可以通過影響病毒轉(zhuǎn)錄、復(fù)制過程達(dá)到抗病毒的作用[17]。另外，防感煎劑在治療流感病毒方面也發(fā)揮一定的作用，其對甲I型流感病毒感染的治療作用主要是通過直接殺滅病毒、以及抑制病毒吸附及膜融合作用來阻止流感病毒進(jìn)入宿主體內(nèi)增殖復(fù)制而產(chǎn)生的[18]。

“扶正”則為間接抑制病毒，即藥物通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，通過促進(jìn)或者抑制機(jī)體的特異性和非特異性免疫功能而達(dá)到抑制病毒的目的；或通過誘生、促進(jìn)誘生干擾素(IFN)的作用達(dá)到抗病毒的目的[19]。如中藥大青葉、馬齒莧等藥組成的方劑可通過降低TNF-α的含量以減輕病毒對宿主細(xì)胞的免疫病理損傷，并通過促進(jìn)IFN-γ、IL-2等的分泌以提高機(jī)體的抗病毒能力[20]；穿心蓮內(nèi)酯能夠增強(qiáng)流感病毒存在時免疫細(xì)胞的活性，下調(diào)免疫細(xì)胞模式識別受體RLH信號通路相關(guān)因子的表達(dá)，尤其是能降低RIG-1、IPS-1、IRF-7、IRF-3和NF-kB的表達(dá)量，其抗流感病毒的作用機(jī)制與RLH通路有關(guān)[21]；熱毒平注射液則是通過恢復(fù)流感病毒感染小鼠的脾臟T、B淋巴細(xì)胞的增殖活性，調(diào)節(jié)肺組織中TLR3和PKR的表達(dá)水平來抗流感病毒的作用[22]。

2.3 清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒化學(xué)成分的研究

清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒有效成分涉及生物堿、黃酮類、苷類、揮發(fā)油、酚類等化合物[5]；不同藥物活性成分質(zhì)、量有所差異，導(dǎo)致臨床適用范圍、作用機(jī)理各有側(cè)重。金銀花主要有效成分綠原酸在一定濃度下可抑制合胞病毒、腺病毒7型、腺病毒3型等多種呼吸道病毒[23]；麻葉千里光揮發(fā)油對流感病毒FMI和副流感病毒的致細(xì)胞病變作用有一定程度的抑制作用，其中高含量的萜烯和脂肪酸類可能是其中的主要活性成分[24]；穿心蓮內(nèi)酯對甲型H1N1流感病毒、呼吸道合胞病毒等具有抑制作用[25]；半邊蓮醇提物及其氯仿萃取物均表現(xiàn)出較好的抗H9N2流感病毒作用，其中生物堿很可能是其抗病毒活性成分[26]；單味魚腥草[27]揮發(fā)油內(nèi)非揮發(fā)部分能干擾病毒包膜而殺滅病毒，而銀翹散[28]中黃酮類和木質(zhì)素類有效部位群能抑制流感病毒唾液酸酶活性和抑制膜融合實(shí)現(xiàn)抗病毒作用。

3 清熱解毒類中藥在防止呼吸道病毒感染性疾病的臨床應(yīng)用

隨著清熱解毒類中藥臨床適用范圍不斷擴(kuò)大，其防治病毒性疾病譜從過去常見的流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、皰疹病毒等擴(kuò)展到HIV、SARS、鼻病毒等感染性疾病[29]。

3.1 單味中藥

某些中草藥具有較強(qiáng)的抗病毒作用，目前抗呼吸道病毒藥物的臨床用藥，以清熱解毒類藥物居多，如板藍(lán)根、連翹、魚腥草、白花蛇舌草、敗醬草、綠豆、胖大海等均具有抗呼吸道病毒的作用。如單味中藥金銀花具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱的作用；其具有抑制合胞病毒、腺病毒等呼吸道病毒的作用[30]。又如臨床上常用的穿琥寧注射液，具有抗病毒、解熱、消炎等作用，常用于病毒性肺炎、上呼吸道感染等疾病，尤其對嬰幼兒肺炎效果更佳[31]。而腫節(jié)風(fēng)對治療小兒上呼吸道感染療效顯著，具有抗呼吸道病毒、抗菌等作用[32]。不僅單獨(dú)使用中藥可以發(fā)揮抗病毒療效，中西藥聯(lián)合應(yīng)用更能發(fā)揮顯著療效。研究對H1N1流感患者進(jìn)行臨床療效的觀察，得出磷酸奧司他韋聯(lián)合板藍(lán)根治療甲型H1N1流感臨床療效明顯優(yōu)于單用磷酸奧司他韋[33]。

3.2 中藥復(fù)方

復(fù)方與單味藥相比，具有療效確切、不良反應(yīng)低、多途徑治療等特點(diǎn)，其臨床適用范圍更為廣泛，但由于其藥物配伍后成分復(fù)雜繁多，其發(fā)展遇到了一定的瓶頸。目前普遍使用一些經(jīng)典方或經(jīng)驗(yàn)方，療效不一，故中藥復(fù)方抗呼吸道病毒尚有較大的發(fā)展空間。

研究發(fā)現(xiàn)蓮花清瘟膠囊對流行性上呼吸道感染的治療具有較好的臨床療效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[34]。對86例病毒性肺炎患者進(jìn)行臨床療效的觀察研究發(fā)現(xiàn)，雙黃連注射液聯(lián)合抗病毒藥物治療病毒性肺炎具有較好的療效[35]。另外，谷旭放等[36]研究得出熱毒寧注射液在治療流行性感冒方面具有較好的療效，且效果與磷酸奧司他韋膠囊療效相當(dāng)，但熱毒寧注射液起效更快，療程短，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。薛曉鳳[37]對抗病毒口服液治療336例上呼吸道感染患者的療效進(jìn)行觀察，結(jié)果表明其對上呼吸道感染具有較好的治療作用。莫丕成[38]臨床研究發(fā)現(xiàn)喜炎平注射液對由呼吸道合胞病毒導(dǎo)致的病毒性肺炎的患兒治療效果顯著，且無不良反應(yīng)。臨床上用復(fù)方板藍(lán)根顆粒劑對60例上呼吸道感染的患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，應(yīng)用板藍(lán)根顆粒劑治療上呼吸道感染，用藥安全，起效快且效果佳，病程縮短[39]。再者銀翹解毒片、清開靈、痰熱清、大青葉口服液等中成藥，經(jīng)過臨床驗(yàn)證也具有較好的抗病毒作用，多用于上呼吸道感染性疾病的治療。

4 不足與展望

近年來，中藥被運(yùn)用于臨床抗呼吸道病毒的治療越來越多，療效顯著。中藥抗呼吸道病毒的研究日益受到重視，尤其針對清熱解毒類中藥。

然而，目前清熱解毒類中藥抗呼吸道病毒的研究主要集中于單味中藥或復(fù)方能否抑制病毒增殖或調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答方面，作用機(jī)理尚不明確；研究思路多以西藥模式為主導(dǎo)，缺乏中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)；部分實(shí)驗(yàn)研究與新藥開發(fā)及臨床用藥相脫節(jié)，使中藥在呼吸道病毒傳染性疾病方面的運(yùn)用難以得到突破性的進(jìn)展。

因此，筆者認(rèn)為清熱解毒類中藥乃至中藥抗呼吸道病毒的研究應(yīng)著重從以下方面開展：(1)加強(qiáng)清熱解毒類中藥有效部位或有效成分的篩選與提取，富集中藥的有效部位或有效成分，為研究抗病毒機(jī)制和劑型的研制提供前提條件；(2)清楚清熱解毒類中藥及其復(fù)方的劣勢，改變藥物劑型，使其作用靶點(diǎn)更明確，有效成分吸收更充分，使用更方便等；(3)加強(qiáng)清熱解毒類中藥的配伍和組方規(guī)律的研究，探討其在抗呼吸道病毒乃至其他病毒方面的協(xié)同作用；(4)認(rèn)清清熱解毒類中藥及其復(fù)方抗病毒的特殊性，調(diào)整抗病毒機(jī)理研究方向(如以含藥血清進(jìn)行研究，模擬藥物代謝的體內(nèi)過程，使結(jié)果更符合臨床特點(diǎn))，對中藥的抗病毒作用機(jī)制進(jìn)行深入的研究，為快速、有效的尋找新的抗病毒藥物作出貢獻(xiàn)。

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(責(zé)任編輯：王昌棟)

Progress on the traditional Chinese medicine of Qingre Jiedu against respiratory viruses

MA Qinhai,XING Xuefeng,LUO Jiabo

(KeyLaboratoryofChineseDrugsPharmaceuticsofGuangdongProvince,SchoolofTraditionalChineseMedicine,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

The development of the theory of traditional Chinese medicine against respiratory viruses,the experimental studies of Chinese medicinal herbs and its application in clinical researches in recent years are reviewed here. The achievements against respiratory viruses from different experimentsinvivoandinvitroare summarized,which may offer a reference for anti-respiratory virus study of traditional Chinese medicine.

traditional Chinese medicine of Qingre Jiedu; respiratory viruses; the research progress

2016-03-20

廣東省產(chǎn)學(xué)研重點(diǎn)資助項(xiàng)目(2010A090200076)

馬欽海，男，2015級在讀研究生,主要從事中藥新藥研發(fā)工作，電話：020-62789112，Email:630336477@qq.com；通信作者：羅佳波，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事中藥新藥研究工作，電話：020-62648266，Email: ljb214@ 126.com。

時間：2016-06-12 10:06:10

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160612.1006.001.html

R285

A

1006-8783(2016)05-0658-04

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016032001