余貴媛，金平

·綜述·

子宮內(nèi)膜異位癥新藥開發(fā)的基礎研究

余貴媛，金平△

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是常見的婦科慢性疾病，發(fā)病率高，治療時間長，好發(fā)于生育年齡婦女，可引起慢性盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛和不孕等。目前針對EMs的藥物、手術(shù)治療等方案均有缺陷，藥物治療不良反應大、時間久，手術(shù)治療復發(fā)率高，故如何提高療效成為研究的熱點。目前許多新的治療藥物正處于研究中，如促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）、抗血管生成藥物、抗炎藥物、促凋亡和抗增殖藥物、干細胞相關(guān)療法等，目前為止，這些新藥的基礎研究已經(jīng)有了一些新的進展，其中一些藥物已經(jīng)進入了臨床Ⅲ期試驗，療效正在被觀察中，這些新藥有望成為EMs藥物治療的新里程碑，為EMs患者帶來福音。綜述EMs新藥開發(fā)的基礎研究成果。

子宮內(nèi)膜異位癥；血管生成抑制劑；干細胞移植；藥物療法

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是一種有活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜以外部位的雌激素依賴性疾病。多發(fā)于生育年齡婦女，可引起慢性盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛和不孕。EMs雖屬于良性疾病，但具有典型的惡性行為，臨床表現(xiàn)有浸潤、種植、破壞、遠處轉(zhuǎn)移和易復發(fā)的特點，亦稱為“良性癌”。近年來EMs發(fā)病率呈明顯上升趨勢，且疼痛程度重，持續(xù)時間長，反復發(fā)作，影響生育，給患者和家庭帶來巨大的影響。目前EMs的發(fā)病機制不明確，以減小和消除病灶、減輕和消除疼痛、改善和促進生育、減少和避免復發(fā)［1-2］為治療原則。主要治療方法有手術(shù)和藥物治療，但兩者均有缺陷，因此尋求新的治療措施以及“源頭治療”方案以降低復發(fā)率已成為目前的研究熱點。本文對EMs藥物治療研究進展進行綜述。

1 促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHA）

目前治療EMs普遍使用的藥物之一是GnRH激動劑（GnRHa），GnRHa可以通過持續(xù)作用使GnRH受體顯著減少，產(chǎn)生垂體脫敏作用，對GnRHa或天然GnRH失去反應，導致藥物去勢作用［3］。而GnRHA作用機制是競爭性占有GnRH受體，與GnRHa不同，GnRHA不刺激促性腺激素的釋放，其抑制是及時且可逆的，正因為此，在EMs治療中，GnRHA和GnRHa是一樣有效的，但前者在治療時更容易控制。目前注射型GnRHA（西曲瑞克、加尼瑞克）在輔助生殖技術(shù)（ART）上得到廣泛應用。Carr等［4］研究發(fā)現(xiàn)，惡拉戈利（Elagolix）治療EMs疼痛效果不低于醋酸甲羥孕酮（DMPA），且不需要再添加治療，并且對骨密度影響小。Diamond等［5］同樣證明Elagolix能顯著改善痛經(jīng)和非經(jīng)期骨盆疼痛，并且安全性和耐受性都更好。此外，Kim等［6］研究發(fā)現(xiàn)在已去勢的猴子中，與注射等劑量的Elagolix相比，單一注射SKI2670（新型非肽類GnRHA）降低血清黃體生成激素（LH）水平更強，持續(xù)時間更長。此外，在非去勢猴子中，同等劑量SKI2670能抑制血清促性腺激素和性腺激素水平，但Elagolix僅抑制血清LH水平。其次在EMs大鼠模型中，SKI2670的抑制作用是有效且可逆的，不伴有骨質(zhì)流失?？傊?，GnRHA可能是EMs患者疼痛治療的新制劑，安全性已經(jīng)得到證實，但仍需要更多的試驗研究進一步證實其治療疼痛的有效性。

2 抗血管生成治療

新生血管形成是EMs發(fā)展的必備條件，近年來人們不斷探究新的有效抗血管生成藥物，抗血管生成治療能促進異位內(nèi)膜組織缺氧、生長停滯并凋亡，是非常有前景的EMs治療方法。

2.1 血管生長因子抑制劑在EMs患者異位病灶和腹腔液發(fā)現(xiàn)了多種血管生長因子，研究最多的是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。索拉非尼（Sorafenib）是一種強烈的多重激酶抑制劑，Leconte等［7］的體內(nèi)體外研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，索拉非尼治療組能終止EMs患者異位組織基質(zhì)細胞的胞外信號，調(diào)節(jié)RAF激酶的磷酸化，且索拉非尼能轉(zhuǎn)變由于EMs降低的VEGFR-2磷酸化的比例，發(fā)揮抗血管新生的作用。西地尼布（Cediranib）是一種酪氨酸激酶抑制劑，能強有力地抑制VEGFR-2，Liu等［8］的隨機對照試驗（RCT）發(fā)現(xiàn)，治療組（西地尼布）與對照組（等量生理鹽水）相比，EMs病灶體積、微血管密度（MVD）顯著降低，然而，血清VEGF被負反饋機制上調(diào)，并且治療組（西地尼布）顯著抑制增殖，細胞凋亡更明顯。此外，Hsiao等［9］研究發(fā)現(xiàn)，低氧可能促進白細胞介素8（IL-8）依賴的血管生成，引起雙特異性磷酸酶2抗體（DUSP2）下調(diào)，從而促進EMs異位病灶的增長；應用在EMs鼠類模型中時，IL-8受體阻滯劑Reparixin抑制血管生成的作用顯著，證明IL-8可能是一個新發(fā)現(xiàn)的參與EMs的促血管新生因子。開發(fā)一種更有效的化合物抑制IL-8生成或抑制IL-8信號通路或許可以治療EMs。

2.2 抗血管生成抑制劑血小板反應蛋白1（TSP-1）是一個強有力的病理性血管生成調(diào)節(jié)器，能同時抑制內(nèi)皮細胞遷移和細胞外基質(zhì)VEGF的釋放。Nakamura等［10］探究發(fā)現(xiàn)，ABT-898（第二代TSP-1類似物肽）能抑制EMs異位內(nèi)膜的病理性血管生成，且不影響子宮和卵巢的生理血管生成；重要的是其并不損害生殖狀態(tài)及后代生長。血管內(nèi)皮抑素（ES）是一種強有力的血管生成抑制劑。Ma等［11］構(gòu)建了攜帶ES基因的重組腺病毒Ad-ES，將已建立的EMs裸鼠模型皮下植入Ad-ES、Ad-Track或生理鹽水，結(jié)果顯示：經(jīng)Ad-ES植入的EMs裸鼠模型的EMs異位組織大小、MVD顯著減少，并且細胞凋亡情況顯著增加，表明ES可以顯著抑制新生血管生成，誘導EMs的細胞凋亡及抑制異位子宮內(nèi)膜增長。此外，Tandrasasmita等［12］研究發(fā)現(xiàn)，DLBS1442（一種從印度尼西亞地區(qū)水果中提取的生物活性物質(zhì)）在100μg/mL的劑量時，將sub-G1階段的細胞群從7%增至34%，同時顯著下調(diào)雌激素受體水平和孕激素受體水平。表明DLBS1442能以劑量依賴性的方式抑制血管生成和細胞遷移。

總之，目前抗血管生成藥物已應用在多種疾病包括EMs的治療中，目前仍需要更進一步探究其臨床安全性、不良反應和應用有效性等。

3 抗炎治療

免疫功能紊亂已被廣泛認為是EMs發(fā)病機制的一個潛在因素。Jeung等［13］研究發(fā)現(xiàn)，自然殺傷（NK）細胞胞外分泌的穿孔蛋白和顆粒酶可以作為異位內(nèi)膜細胞的清除物，且NK細胞活性的提高能引起病灶的縮小。使用helixor A（NK細胞調(diào)節(jié)劑）治療后，異位內(nèi)膜細胞CD107a的表達顯著顯加，表明helixor A能調(diào)節(jié)NK細胞功能，抑制異常免疫反應。此外，Palmer等［14］探究了一個c-Jun氨基（N）端激酶的抑制劑bentamapimod（AS602801）抑制免疫通路的作用，結(jié)果顯示異位種植EMs病灶的裸小鼠模型的病變（BWE）在給予AS602801（30mg/kg）處理后29%的病變退縮；而單獨給予甲地孕酮（MPA）和孕激素（P）卻沒有造成病變（BWE）的退縮，但另外給予AS602801和MPA（10mg/kg）后，能引起38%的病變退縮。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，AS602801能增強NK細胞的活性，但并無明顯的子宮負面影響，且AS602801可減少內(nèi)膜異位損傷中炎性細胞因子。Arosh等［15］研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2（PGE2）受體抑制劑EP2和EP4（新的非甾體抗炎藥）能抑制背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元促炎性細胞因子狀態(tài)，減少骨盆疼痛，減少異位病變促炎性細胞因子，減少EMs病變的生長和存活。Taskin等［16］一項RCT研究發(fā)現(xiàn)，在抗IL-6藥物（妥珠單抗）治療前后，EMs移植病灶體積有顯著差異；與對照組比較，妥珠單抗組治療后EMs病變體積、組織學和纖維化評分、異位和在位內(nèi)膜免疫反應性強度顯著降低。抗炎藥物治療EMs病灶的有效性已被學者廣泛接受，但該類藥物的臨床有效性、安全性及不良反應都仍需要進一步研究探討。

4 促凋亡和抗增殖治療

大量研究發(fā)現(xiàn)EMs患者中普遍存在異常細胞凋亡現(xiàn)象，無論在酶體系、血管因素以及干細胞中都存在這種現(xiàn)象，說明抑制異常細胞凋亡的重要性。Taniguchi等［17］一項RCT研究發(fā)現(xiàn)，異位子宮內(nèi)膜中細胞凋亡抑制因子2（cellular inhibitors of apoptosis-2，cIAP-2）的表達顯著高于在位子宮內(nèi)膜。在異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞（ESC）中，核因子κB（NF-κB）抑制劑的預處理或IAP拮抗劑單獨使用可減少cIAP-2和IL-8蛋白表達及核苷（BrdU）嵌入。Uegaki等［18］進一步研究發(fā)現(xiàn)，人類異位子宮內(nèi)膜組織中，細胞凋亡抑制物［c-IAP1，c-IAP2，X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）和存活素］的mRNA和蛋白表達水平高于在位子宮內(nèi)膜組織，且所有IAP蛋白均表達在鼠類EMs病變中；使用BV6（IAP抑制劑）能抑制ESC中的BrdU合成，減少小鼠異位病灶的質(zhì)量、表面積和Ki67陽性細胞數(shù)。Pavone等［19］的一項體外實驗表明，F(xiàn)enretinide（維生素A的類似物）能顯著降低病灶細胞總數(shù)和其生存能力；并且增加標記細胞凋亡的蛋白質(zhì)（聚ADP核糖聚合酶）和減少標記細胞增殖的增殖核抗原含量。體內(nèi)實驗同樣顯著降低了EMs異位病灶的異種移植體積。此外，F(xiàn)enretinide誘導STRA6的表達，從而可能減少有效性類維生素A的病理性丟失；并且細胞毒性顯著降低。Choi等［20］研究發(fā)現(xiàn)，隨著月經(jīng)周期的進展，正常子宮內(nèi)膜上，哺乳動物雷帕霉素（mTOR）抑制劑使子宮內(nèi)膜細胞自噬誘導增強，并與細胞凋亡有關(guān)；然而在EMs子宮內(nèi)膜上，整個月經(jīng)周期中，自噬、mTOR活動和凋亡是不變的，表明自噬水平恒定的原因可能是EMs異位組織月經(jīng)周期中mTOR活動的去抑制，且和細胞凋亡的降低有關(guān)。Choi等進一步使用mTOR抑制劑聯(lián)合（不聯(lián)合）3-methyladenine（3-MA，自噬抑制劑）治療EMs模型發(fā)現(xiàn)，mTOR誘導細胞自噬作用和促進細胞凋亡，且mTOR的促凋亡作用可被3-MA逆轉(zhuǎn)，證明異常mTOR行為的抑制可能是通過細胞自噬作用，最終促進EMs異位組織的細胞凋亡。

5 干細胞相關(guān)療法

成體干細胞（SSC）也稱為成人或組織干細胞，具有胚胎干細胞的兩個基本特征：自我更新能力和大量的分化潛能［21］。大量證據(jù)表明，罕見的子宮內(nèi)膜干細胞（EnSC）包括上皮和間充質(zhì)干細胞（MSC）可能在子宮內(nèi)膜重建和再生中起作用［22-25］。

不同類型的SSC促成了子宮內(nèi)膜相關(guān)的疾病，比如EMs［21］。Pittatore等［22］研究表明，MSC一旦進入腹腔，會增殖、入侵，最終分化成子宮內(nèi)膜細胞，可產(chǎn)生異位移植，MSC促進血管生成也可能發(fā)揮重要作用，如依賴于新血管生成異位組織的生存和增殖。KoippallilGopalakrishnan Nair等［23］研究結(jié)果表明，與在位MSC相比，異位MSC的膠原凝集素、促炎細胞因子、遷移標記物和血管生成均增加，且表現(xiàn)出截然不同的免疫表型。這些獨特的表型解釋異位MSC可能與EMs的發(fā)病機制有關(guān)。同樣Pittatore等［22］的研究也支持這一結(jié)果，且認為直接針對EMs的MSC治療可能是有效的，單獨或與激素共同治療能提高治療的成功率。

也有學者研究證實，骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSC）分化為子宮內(nèi)膜細胞，將BMSC注入宮腔中誘導其分化成具有正常功能的子宮內(nèi)膜細胞，可替代EMs患者子宮內(nèi)膜中非正常的在位子宮內(nèi)膜和受損的子宮內(nèi)膜［24］。Mambelli等［25］據(jù)此開發(fā)了一個新的微創(chuàng)技術(shù)，即將MSC移植到EMs患者子宮中，稱為eATMSC移植術(shù)，并且應用在馬模型上，觀察分析組織病理學以及層黏連蛋白、表面波形蛋白、Ki67抗原，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）等蛋白質(zhì)結(jié)果。結(jié)果證明，eAT-MSC能明確調(diào)節(jié)以上蛋白的表達模式，促進腺上皮細胞的增殖誘導，且子宮內(nèi)膜組織微環(huán)境得到重塑。

此外，Li等［26］研究發(fā)現(xiàn)，人工培育的C57BL/6j小鼠的BMSC以時間依賴的方式分泌雌二醇（E2）。在單次BMSC注射后血清E2水平顯著增加，并在重復注射后出現(xiàn)持續(xù)E2水平升高。在去勢（OVX）小鼠模型中BMSC移植改善由OVX誘導的分泌E2的缺失。相反，在EMs模型中，BMSC移植分泌E2加重異位子宮內(nèi)膜損傷，表明一方面BMSC移植參與E2不足相關(guān)疾病的治療，另一方面BMSC對E2相關(guān)惡性疾病可能是一個有害的因素。Falomo等［27］將在同種異體的脂肪中提取的干細胞（ADSC）移植到母馬子宮內(nèi)膜組織中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)馬ADSC移植后，病變和健康子宮內(nèi)膜組織中白細胞介素1β基因（IL-1B）、IL-10、腫瘤壞死因子α基因（TNFA）、白細胞介素1受體拮抗劑基因（IL-1RN）表達水平普遍降低，但IL-6和IL-8表達水平增加，這些結(jié)果表明馬ADSC在子宮內(nèi)膜炎癥調(diào)節(jié)過程有著正面和負面的影響；同樣，在ADSC移植后兩組中的基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）和基質(zhì)金屬蛋白酶的組織抑制劑2（TIMP-2）的表達減少，而MMP-9的表達水平增加。MMP-2表達減少對治療EMs有積極的作用?？傊壳暗难芯繜o法明確ADSC在馬EMs中的治療效果，但是ADSC治療后子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)了生物反應的差異。因此，目前的研究還未確定干細胞相關(guān)療法的具體療效，是否具有雙面性還不確定，是否能根治EMs仍是未知，未來仍需要大量的研究探討干細胞相關(guān)療法在EMs中的應用。

6 結(jié)語與展望

EMs是育齡女性常見病，雖然是良性病變，但其持續(xù)加重的盆腔粘連、疼痛和不孕對女性生理和心理造成了極大的負擔。多年來學者們一直致力于研究治療EMs的新制劑，渴望能有效緩解疼痛、提高妊娠率、降低復發(fā)率、減少藥物不良反應。目前為止，人們已經(jīng)探究了許多新的治療藥物，如GnRHA、抗血管生成藥物、抗炎藥物、促凋亡和抗增殖藥物，其中GnRHA的最新藥物惡拉戈利已經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗，療效仍在觀察中，而抗血管生成藥物、抗炎治療、促凋亡和抗增殖治療已應用在EMs的治療中，多種藥物已研發(fā)出來，目前的基礎試驗都取得不錯的進展，但是仍然需要更多的試驗探究臨床療效、安全性、不良反應性等。關(guān)于干細胞相關(guān)療法，目前人類仍然沒有得出確切的定論，但是因為其可能的“源頭治療”效果將會成為最熱的研究領(lǐng)域?？傊?，希望在不久的將來我們能攻克這一疾病。

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Research Progress on Endometriosis Drugs Treatment

YU Gui-yuan，JIN Ping.Affiliated Shenzhen Maternity and Child

Healthcare Hospital，Southern MedicalUniversity，Shenzhen 518028，Guangdong province，China

JINPing，E-mail：pingjin66@sina.com

Endometriosis（EMs）is a common chronic gynecologicaldiseasewith high incidence，and long treatment time. A lotof defects have been found within current treatment for EMs，such as drugs and surgical treatments，thatmedication has numerous side-effectswhile surgery has high recurrence rate.Therefore，devoting our effort to improving the curative effectof treatment isbecoming a hotspotof research in this field.Atpresent，many new treatmentsare being in the study，such asGnRH receptor antagonist，anti-angiogenesis drugs，anti-inflammatory drugs，the potentialapplication of stem cell，etc.Some of these drugshave entered clinicalphase of the study.Hence，the new research progress in endometriosis drugs treatment is reviewed in thisarticle.

Endometriosis；Angiogenesis inhibitors；Stem cell transplantation；Drug therapy（J Int Obstet Gynecol，2016，43：581-585）

2016-04-14）

［本文編輯王琳］

2013年深圳市科技計劃項目研發(fā)基金（JCYJ20130402094 134980）；2015年深圳市科技計劃項目基金（JCYJ2015040 2090412995）；2015年深圳市衛(wèi)生計生系統(tǒng)科研項目基金（201501034）

518028廣東省深圳市，南方醫(yī)科大學附屬深圳市婦幼保健院

金平，E-mail：pingjin66@sina.com

△審校者