王廣嬌，楊欣，郝敏

血管內(nèi)皮生長因子A在宮頸癌發(fā)病機制中的研究進展

王廣嬌，楊欣，郝敏△

血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）是促進血管形成的特異性調(diào)節(jié)因子。在宮頸病變及宮頸癌的惡性轉(zhuǎn)化中，VEGF-A通過誘導腫瘤血管生成為腫瘤細胞提供營養(yǎng)物質(zhì)和轉(zhuǎn)移途徑。在VEGF-A活化的血管生成通路中，各類關(guān)鍵分子參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，其中人乳頭瘤病毒（HPV）感染產(chǎn)生的E6、E7蛋白及激活免疫模式識別受體和調(diào)節(jié)細胞脂肪酸代謝的過氧化物酶增殖體激活受體（PPARs）等均參與VEGF-A上游信號通路的調(diào)控，而且多種微小RNA（miRNA）也參與VEGF-A轉(zhuǎn)錄后及下游信號通路的調(diào)控。VEGF-A與VEGF受體2（VEGFR-2）結(jié)合激活下游信號通路，通過促進內(nèi)皮細胞增殖、存活、遷移和增加血管通透性等誘導宮頸癌血管生成。此外VEGF-A還能激活Delta樣配體（DLL）/Notch信號通路，其在內(nèi)皮細胞分化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。綜述VEGF-A的結(jié)構(gòu)和功能及其相關(guān)的信號通路分子在宮頸癌發(fā)病機制及靶向治療的研究，為明確宮頸癌的發(fā)病機制、尋找治療靶點提供新思路。

血管內(nèi)皮生長因子A；宮頸腫瘤；腫瘤治療方案；血管生成抑制劑

宮頸癌（cervical cancer）是婦科最常見的惡性腫瘤之一，國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）2012年公布的數(shù)據(jù)表明，全球每年新增宮頸癌病例約528 000例，死亡人數(shù)達267 000人。腫瘤新生血管（angiogenesis）是以現(xiàn)有血管為基礎(chǔ)形成的新生毛細血管，為腫瘤細胞提供發(fā)生、生長必需的氧氣和營養(yǎng)，并且為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移提供途徑，在宮頸癌病變發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。血管內(nèi)皮生長因子家族（vascularendothelial growth factor family，VEGF family）能夠促進血管新生，其中VEGF-A在血管生成中的功能最明確，占有最重要的地位。因此，研究VEGF-A表達調(diào)控及相關(guān)信號分子對明確宮頸癌的發(fā)病機制、尋找治療靶點十分重要。

1 VEGF-A及其受體

VEGF-A是發(fā)現(xiàn)最早，功能最直接，促進血管新生作用最強的信號蛋白。VEGF-A發(fā)現(xiàn)于20世紀80年代，其基因位于染色體6p21，全長28 kb，編碼VEGF-A的基因全長約14 kb，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，非還原狀態(tài)下分子質(zhì)量約46 ku，還原狀態(tài)下分子質(zhì)量約23 ku。VEGF-A在體內(nèi)是一種與類血小板衍生生長因子蛋白區(qū)域（platelet-derived growth factor-like domain）結(jié)構(gòu)相似的二聚體的糖蛋白，擁有8個完全保守、相隔排列、以二硫鍵維持二聚體三維空間結(jié)構(gòu)的半胱氨酸殘基結(jié)構(gòu)。因轉(zhuǎn)錄水平的剪切不同分為6種不同的單體，據(jù)氨基酸數(shù)目命名VEGF121，VEGF145，VEGF165，VEGF183，VEGF189，VEGF206，其中正常宮頸和宮頸癌組織中主要表達VEGF121［1］，VEGF165［2］。VEGF受體1（VEGFR-1）與VEGFR-2是VEGF-A的受體，是一種主要表達于血管內(nèi)皮細胞的膜鑲嵌蛋白。VEGFR-1、VEGFR-2與VEGF-A結(jié)合同時催化相應靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，使后者發(fā)生磷酸化激活，進而激活多條細胞內(nèi)信號通路，導致血管內(nèi)皮細胞發(fā)生增殖、分化、遷移等一系列重要反應。

2 VEGF-A在宮頸癌中的表達及功能

生理情況下，VEGF-A及其受體表達量很低，僅在血供豐富、代謝旺盛的組織中表達量較高，如增殖期子宮內(nèi)膜、胚胎組織，血管內(nèi)皮細胞等。VEGF-A及其受體也被發(fā)現(xiàn)存在于包括宮頸癌在內(nèi)的多種腫瘤中。來源于腫瘤細胞和髓細胞或其他基質(zhì)細胞的VEGF-A發(fā)揮旁分泌作用，促進腫瘤血管分支增多使其異常化，而來源于內(nèi)皮細胞的VEGF-A，發(fā)揮自分泌作用，維持新生血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。VEGF-A與其受體結(jié)合后，激活下游信號通路，促進血管基底膜水解，血管內(nèi)皮細胞的增殖遷移形成新生血管，同時原有的成熟血管的通透性增加，為血管新生提供所需原料，為內(nèi)皮細胞、成纖維細胞植入提供必要基質(zhì)環(huán)境，并且漏出的某些血漿蛋白還發(fā)揮著促進血管形成的作用。新生的腫瘤血管不僅為腫瘤組織提供生存生長必需的營養(yǎng)和氧氣，也為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移擴散提供了途徑。Jach等［3］研究表明，在宮頸癌及癌前病變的宮頸組織中均能檢測到VEGF-A基因和蛋白的表達，并且隨著宮頸病變程度的升級，其表達量顯著增加，而VEGF-A在正常宮頸上皮無表達。Hammes等［4］研究證明，當正常宮頸上皮VEGF-A合成與分泌增加時，可誘導宮頸上皮發(fā)生癌前病變甚至癌變，并使宮頸癌細胞數(shù)量逐漸增加。Chen等［5］在宮頸癌細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制VEGF-A和其受體的信號通路能夠誘導腫瘤細胞的凋亡，使腫瘤血管生成受到抑制，腫瘤細胞的增殖也受到抑制。此外，VEGF-A在腫瘤患者體內(nèi)還發(fā)揮免疫抑制作用［6］，使白細胞介素12（IL-12）分泌減少，抑制樹突細胞成熟，自然殺傷（NK）細胞數(shù)量減少，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）數(shù)量增加。由此可見，VEGF-A在促進腫瘤血管生成、腫瘤細胞發(fā)生、生長過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3 VEGF-A的表達調(diào)控與宮頸癌的發(fā)病機制

許多組織的環(huán)境因素，包括低氧，低pH值，激素（如孕酮，雌激素），生長因子［如內(nèi)皮生長因子，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），成纖維細胞生長因子（FGF），血小板衍生生長因子（PDGF），胰島素樣生長因子1（IGF-1）］和細胞因子（如IL-1，IL-6），能夠促進VEGF-A的表達。除了外源性原因，許多腫瘤導致的基因突變也是導致VEGF-A表達上調(diào)的原因，包括癌基因（如src，ras）和抑癌基因（如p53，p73）。近些年，VEGF-A在宮頸癌發(fā)病過程中的表達調(diào)控及與宮頸癌發(fā)病機制間的關(guān)系取得了新的研究進展。

3.1 人乳頭瘤病毒（HPV）與VEGF-A宮頸癌主要生物學病因是高危型人乳頭瘤病毒（high-risk HPV）感染。HPV的致病性主要和E6、E7癌蛋白相關(guān)，E6、E7蛋白分別使抑癌基因p53和pRb功能下降或失活，從而促進腫瘤細胞產(chǎn)生VEGF-A，激活血管新生。E6在p53信號通路中通過Sp-1反應元件特異性激活VEGF-A啟動子，E7則通過AP-1反應元件激活VEGF-A啟動子。另有一些研究表明HPV也許能夠誘導缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor1 alpha，HIF-1α）依賴途徑的血管生成，促進HPV感染細胞分泌VEGF-A。正常氧條件下，HIF-1α蛋白在脯氨酰羥化酶作用下發(fā)生羥化，在VHLE3泛素連接酶復合體的作用下很快發(fā)生降解。HPV16E7能競爭VHLE3復合體中VHL作用，抑制VHL發(fā)揮降解HIF-1α蛋白的作用，這一過程是E7上調(diào)下游基因核糖核酸還原酶小亞基M2（RRM2），并通過活性氧簇（ROS）-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）-HIF-1α-VEGF-A信號通路誘導血管新生，促進宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（CIN）進展及宮頸癌的發(fā)生［7］。Li等［8］最新研究發(fā)現(xiàn)，HPV癌蛋白通過促進端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶和端粒酶活性增加使VEGF-A的表達增加，這可能是誘發(fā)宮頸癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵機制。此外，有研究發(fā)現(xiàn)E5蛋白在參與調(diào)節(jié)炎癥過程中激活VEGFR-2，并通過調(diào)節(jié)VEGF-A誘導血管生成［9］。

3.2 Toll樣受體（TLRs）與VEGF-A近年來，宮頸癌發(fā)病的免疫機制越發(fā)引起人們的重視。TLRs不僅在免疫細胞有表達，在腫瘤細胞也有表達，且與VEGF-A關(guān)系緊密。TLRs是果蠅toll蛋白的同源物，通過產(chǎn)生內(nèi)生性危險信號啟動免疫反應，在早期固有反應中發(fā)揮重要作用，參與病毒核酸識別。Hasan等［10］研究發(fā)現(xiàn)，HPV16陽性宮頸癌細胞中TLR9的表達下降，抑制TLR9相關(guān)通路，降低了機體固有免疫識別清除HPV的能力，HPV持續(xù)感染促進腫瘤形成。Kumar等［11］研究顯示，宮頸癌組織中TLR9表達減少，TLR8、TLR7、TLR9功能失活，不能識別相應配體，造成HPV逃避免疫監(jiān)視。VEGF-A本質(zhì)上是由腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞等骨髓來源細胞分泌的一種細胞因子，如上所述，在腫瘤患者體內(nèi)發(fā)揮著一定的免疫功能。Zhang等［12］發(fā)現(xiàn)，VEGF-A是TLR8的下游信號分子，人宮頸癌組織和HeLa細胞中VEGF-A和TLR8mRNA表達水平增加，且TLR8與VEGF-A表達呈正相關(guān)，在TLR8興奮劑CL075處理下，HeLa細胞的G2/（M+S）和VEGFmRNA表達量增加。HeLa細胞還表達TLR7，Li等［13］研究發(fā)現(xiàn)TLR7的配體Gardiquimod能夠使VEGF mRNA的表達量達到原來2倍，并且Gardiquimod能夠激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ ERK和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路。但是，TLR7、TLR8與VEGF-A之間的信號分子尚不清楚，需要進一步研究。

3.3 過氧化物酶增殖體激活受體（PPARs）與VEGF-A PPARs是一種核類固醇激素受體家族中的配體激活受體，按功能不同可分為3個亞型：PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，具有調(diào)節(jié)細胞增殖、分化、炎癥、應激、代謝和能量平衡等多種功能。PPARβ的配體包括脂肪酸及衍生物和高效合成激動劑，現(xiàn)被認為在血管生成發(fā)展和VEGF的表達調(diào)節(jié)中也發(fā)揮重要作用。PPARβ及其配體能夠調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞中VEGF-A的表達，使腫瘤細胞中VEGF-A的表達量增加。研究發(fā)現(xiàn)，PPARβ激動劑L-165041可誘導HPV陽性的宮頸癌細胞中VEGF121、VEGF165和VEGF189的表達，并通過進一步激活p38絲裂原激活的蛋白激酶（p38MAPK）信號轉(zhuǎn)導通路和mRNA穩(wěn)定因子HuR對VEGF mRNA進行轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控［14］。PPARγ在宮頸癌細胞中也呈過表達，通過MAPK（ERK1/2）激酶信號通路調(diào)控VEGF-A的表達［15］。在對宮頸癌細胞ME180的研究中，PPARγ抑制劑可增強細胞的凋亡、G2/M期阻滯、有絲分裂障礙，并能提高宮頸癌細胞對放療的敏感性［16］。PPARα主要在細胞脂類代謝中發(fā)揮作用，如貝特類降脂藥是一種PPARα的合成配體，現(xiàn)缺乏PPARα與VEGF在宮頸癌變血管新生中的作用的相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

3.4 微小RNA（miRNA）與VEGF-A miRNA是真核生物中一類內(nèi)源性具有調(diào)控功能的小片段非編碼RNA，通過堿基互補配對識別靶mRNA并調(diào)節(jié)靶mRNA表達。miRNA是細胞增殖、浸潤、遷移、代謝等生物過程的重要調(diào)節(jié)因子，miRNA在多個方面參與VEGF的調(diào)控，包括轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、VEGF上下游信號轉(zhuǎn)導調(diào)控，但是在宮頸癌中miRNA參與的VEGF-A信號通路的研究尚不全面。VEGF-A是miR-203的靶基因之一，miR-203在轉(zhuǎn)錄后水平下調(diào)VEGF-AmRNA表達。在宮頸癌細胞中miR-203啟動子區(qū)高甲基化，miR-203直接結(jié)合于VEGF-A 3’非翻譯區(qū)，使VEGF-A在RNA和蛋白水平的表達均降低，而miR-203在宮頸癌中的表達較正常宮頸上皮顯著降低［17］，因此可以認為宮頸癌中miR-203表達下降減弱了miR-203對VEGF-A的抑制作用，VEGF-A在宮頸癌中的表達增加，促進了宮頸癌病變的發(fā)生發(fā)展。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌、乳腺癌中miR-203通過調(diào)節(jié)VEGF-A表達來抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）［18］。EMT是上皮細胞實體瘤發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移的重要途徑，已有報道發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌細胞發(fā)生EMT過程中VEGFA分泌增加［19］，推測宮頸癌的浸潤和轉(zhuǎn)移是由下調(diào)宮頸癌細胞系中的miR-203而使VEGF-A表達增加，促進宮頸上皮組織向間葉組織轉(zhuǎn)化導致的，此猜想仍需進一步的實驗證明。miR-196b表達下調(diào)也與宮頸癌的發(fā)生和進展密切相關(guān)。研究證實，轉(zhuǎn)染miR-196b可使宮頸癌細胞增殖與遷移能力下降，體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)腫瘤血管和癌細胞的增殖能力下降。How等［20］進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-196b參與了VEGFA上游信號通路的調(diào)控，miR-196b通過調(diào)節(jié)其靶基因HOXB7表達，進一步激活下游VEGF-A信號通路促進宮頸癌的發(fā)生，并且miR-196b表達下調(diào)與宮頸癌5年無病生存率降低有相關(guān)性。此外，有實驗初步發(fā)現(xiàn)了miR-455在宮頸癌中表達下調(diào)與VEGF-A和微血管密度（MVD）的相關(guān)性，提示miR-455低表達可能通過VEGF-A信號通路促進宮頸癌內(nèi)微血管形成。

3.5 Delta樣配體4（DLL4）與VEGF-A DLL4/ Notch信號系統(tǒng)在血管內(nèi)皮細胞分化過程中發(fā)揮重要作用的。DLL4是哺乳動物中Notch信號系統(tǒng)5個信號配體中唯一存在于內(nèi)皮細胞表面的配體，DLL4/ Notch信號系統(tǒng)調(diào)控了內(nèi)皮細胞分化為頂端細胞和莖細胞，促進血管芽形成。DLL4有利于頂端細胞增殖，缺乏DLL4誘導形成的新生血管缺乏有效的血流灌注［21］。DLL4是VEGF-A下游基因，VEGF-A激活VEGFR2后，尖端細胞中的DLL4表達增加，DLL4激活Notch同時使VEGFR-2下調(diào)，血管內(nèi)皮細胞對VEGF-A血管出芽作用的敏感性下降但對其他生長因子作用較為敏感［如胎盤生長因子（PlGF）等］［22］。近年有研究報道，敲除DLL4可降低新生血管功能，表現(xiàn)為腫瘤血管密度增加但是血管灌注量明顯下降［21］。Yang等［23］研究首次發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中DLL4蛋白表達均較癌旁組織顯著增加，DLL4蛋白表達量增加與宮頸癌高FIGO分期、淋巴血管間隙侵犯、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及復發(fā)相關(guān)，并且DLL4是宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素。DLL4在卵巢癌、乳腺癌等其他腫瘤轉(zhuǎn)移和預后中發(fā)揮關(guān)鍵作用已得到證實，Yang等［23］的研究發(fā)現(xiàn)了DLL4在宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，說明DLL4高表達可能會導致早期宮頸癌不良預后和早期術(shù)后復發(fā)。由于目前缺乏預測早期宮頸癌淋巴轉(zhuǎn)移的有效標志物，DLL4可能是個潛在標志物。DLL4/Notch是VEGF-A激活下游信號通路外的其他通路之一，目前DLL4/ Notch在宮頸癌中的研究較少，尚需要進一步研究確定DLL4/Notch在宮頸癌疾病進展過程中發(fā)揮的作用，揭示DLL4在宮頸癌進展、轉(zhuǎn)移過程中的相關(guān)分子機制。

3.6 VEGF-A下游信號通路VEGF-A主要通過與血管內(nèi)皮細胞表面的VEGFR-2結(jié)合激活下游信號通路促進血管新生。VEGF-A誘導VEGFR-2的二聚作用使其磷酸化激活，VEGFR-2的Tyr1175與磷脂酶Cγ（PLCγ）相互作用使其激活，依次激活蛋白激酶C（PKC）及下游級聯(lián)反應；Raf-MEK-p42/ 44MAPK促進血管內(nèi)皮細胞的增殖；VEGFR-2激活可誘導p38MAPK活化，使絲狀肌動蛋白（F-Actin）聚合調(diào)節(jié)分子和熱休克蛋白27（HSP27）發(fā)生磷酸化，引起肌動蛋白骨架重組，使得血管內(nèi)皮細胞發(fā)生遷移，同時，VEGFR-2還可激活PI3K-Rac，使支架蛋白IQGAP1表達量增加促進內(nèi)皮細胞遷移；VEGF-A與VEGFR-2結(jié)合后，PI3K發(fā)生磷酸化生成磷脂酰肌醇3磷酸（PIP3），進一步誘導蛋白激酶B（Akt/PKB）磷酸化而抑制了BAD和半胱氨酸天冬氨酸酶9（Caspase9）活性，發(fā)生內(nèi)皮細胞的增生和移行，也可通過激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）產(chǎn)生一氧化氮（NO），提高血管的通透性；血管通透性的增強主要是通過VEGF-A與VEGFR-2結(jié)合后活化PLCγ，PIP2水解為三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油（DAG），IP3誘導細胞內(nèi)Ca2+釋放，促使前列腺素（PGs）生成。因而，VEGF-A與VEGFR-2結(jié)合激活的下游信號通路發(fā)揮了調(diào)控血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、存活，引起血管通透性改變等作用，促進新生血管生長為宮頸癌發(fā)生進展供應營養(yǎng)物質(zhì)及排泄代謝物等。

4 VEGF-A作為宮頸癌治療靶點

目前抗血管生成的分子靶向治療受到極大關(guān)注和深入研究。多項研究認為VEGF家族及其相應受體可作為抗血管生成的靶向分子，Avastin（VEGF-A單克隆抗體，貝伐單抗），Macugen（VEGF-165反義核酸）已被美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準應用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非鱗狀細胞非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、復發(fā)性多形性膠質(zhì)母細胞瘤和轉(zhuǎn)移性腎細胞癌臨床治療。在宮頸癌治療的研究中，貝伐單抗對VEGF-A所有亞型均有高度特異性的親和力，具有中和VEGF-A活性的作用，因此，貝伐單抗能夠抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖和血管形成。貝伐單抗是第1種被發(fā)現(xiàn)能提高婦科腫瘤總生存期（overall survival，OS）的靶向治療藥物［24］。在早期臨床試驗中，單獨應用抗血管靶向治療表現(xiàn)出較弱的抗腫瘤效應，然而與化療聯(lián)合后，抗血管靶向治療與化療的局限性均被克服［25］。因此兩種療法聯(lián)合成為了當今癌癥研究的熱點?；熉?lián)合貝伐單抗使復發(fā)性宮頸癌患者提高了近4個月的中位OS［26］，具有重大臨床意義。輻射可以誘導VEGF-A表達量增加［27］，因此，抗VEGF-A療法也許在提高放療療效方面也發(fā)揮著重要作用，但目前對抗VEGF-A療法是否能提高腫瘤放療敏感性的研究較少，結(jié)論尚不明確。抗VEGF-A療法在宮頸癌治療中的有效性進一步說明VEGF-A在宮頸癌發(fā)病和進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，進一步研究宮頸癌中VEGF-A信號通路及相關(guān)信號分子對宮頸癌發(fā)病機制和臨床治療意義重大。

5 展望

VEGF-A在腫瘤血管新生過程中發(fā)揮著不可或缺的作用，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色，目前對VEGF-A在宮頸癌發(fā)病過程中的作用機制的相關(guān)研究較少，研究參與VEGF-A活化的血管生成通路中的各類關(guān)鍵分子，一方面有利于進一步揭開宮頸癌的發(fā)病機制，細化抗VEGF-A療法的適用患者和臨床應用；另一方面有助于發(fā)現(xiàn)宮頸癌治療新靶點或與貝伐單抗、Macugen等抗血管藥物聯(lián)合應用治療宮頸癌的有效藥物。這將為晚期宮頸癌和復發(fā)性宮頸癌患者的治療提供新思路，提高宮頸癌患者的生存期和生存質(zhì)量。此外，VEGFA在CIN中的研究尚少，若能發(fā)現(xiàn)VEGF-A在宮頸癌前病變發(fā)生發(fā)展中的作用，將對宮頸癌的預防和治療更有意義。

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Research Progressof Vascular EndothelialGrowth Factor-A in the Pathogenesisof CervicalCancer

WANGGuang-jiao，

YANGXin，HAOMin.The Second HospitalofShanxiMedicalUniversity，Taiyuan 030001，China

HAOMin，E-mail：2yuanhaomin@163.com

Vascularendothelialgrowth factor-A（VEGF-A）isa specific regulatorofangiogenesis.In the transition from cervical lesions to cervical cancer，VEGF-A provides tumor cellswith nutrientsand transfer pathwaysby inducing angiogenesis. A variety of molecules that play a crucial role in VEGF-A activated angiogenesis signaling pathways participate in the development of cervical cancer.E6，E7 proteins and immune Toll-like receptors induced by HPV infection and peroxisome proliferator-activated receptors（PPARs）thathave been reported to regulate the cellular fatty acidmetabolism participate in the regulation of VEGF-A upstream signaling pathway.A variety ofmicoRNAsare also involved in the regulation of VEGF-A posttranscription and downstream signaling pathways，then induces angiogenesis in cervical cancer by promoting endothelial cell proliferation，survival，migration，and increasing vascular permeability.In addition，VEGF-A also can activate the DLL/Notch signaling pathway，which plays a key role in the process of endothelial cell differentiation.This article will do a review in the structure and function of VEGF-A and its related signal pathways in the pathogenesis of cervical carcinoma and targeted therapy，whichmay provide new ideas foranalysing the pathogenesisofcervicalcancerand searching for its therapeutic targets.

Vascular endothelial growth factor A；Uterine cervical neoplasms；Antineoplastic protocols；Angiogenesis inhibitors（J IntObstetGynecol，2016，43：519-523）

2016-01-29）

［本文編輯王琳］

國家衛(wèi)生和計劃生育委員會2014年度公益性衛(wèi)生行業(yè)科研專項項目（201402010）

030001太原，山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院

郝敏，E-mail：2yuanhaomin@163.com

△審校者