王甜甜，張蓉

林奇綜合征與婦科腫瘤

王甜甜，張蓉△

林奇綜合征（Lynch syndrome）又稱為遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征（HNPCC），屬于常染色體顯性遺傳性疾病，是最常見(jiàn)的結(jié)直腸癌遺傳形式。林奇綜合征患者常會(huì)患有多種腫瘤，其中子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌與其關(guān)系最為密切，可以視為林奇綜合征的“前哨”腫瘤。在診斷患有林奇綜合征的女性中，其患子宮內(nèi)膜癌的終生風(fēng)險(xiǎn)（60%）會(huì)高于患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合臨床表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤分子學(xué)評(píng)估可以對(duì)其進(jìn)行高效的診斷。在林奇綜合征的女性患者中，應(yīng)每1～2年（而不是每年）進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，在生育結(jié)束后行預(yù)防性手術(shù)可以起到有效的篩查及預(yù)防作用。對(duì)林奇綜合征及其相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌不斷有新的研究進(jìn)展，主要對(duì)林奇綜合征的診斷、相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌進(jìn)行綜述。

林奇綜合征；結(jié)直腸腫瘤；子宮內(nèi)膜腫瘤；卵巢腫瘤；基因；篩查

林奇綜合征（Lynch syndrome）又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC），是由DNA錯(cuò)配修復(fù)基因突變引起的遺傳性疾病。林奇綜合征作為最常見(jiàn)的結(jié)直腸癌遺傳形式，在所有確診的結(jié)直腸癌患者中占2%～5%［1］，而在子宮內(nèi)膜癌患者中占2.3%。近年研究表明其在非選擇性的子宮內(nèi)膜癌患者中可達(dá)4.6%［2-7］。通常，林奇綜合征的患者會(huì)患有多種腫瘤，包括結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系統(tǒng)腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、消化系統(tǒng)腫瘤（膽囊、膽道、胰腺、小腸），這些腫瘤可以同時(shí)出現(xiàn)，也可以非同時(shí)出現(xiàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，在首發(fā)腫瘤確診后，10年內(nèi)患有另一種腫瘤的概率是25%，15年內(nèi)的概率是50%。而以子宮內(nèi)膜癌為首發(fā)腫瘤的患者，并發(fā)另一種腫瘤的中位時(shí)間是11年；以卵巢癌為首發(fā)腫瘤的患者，并發(fā)另一種腫瘤的中位時(shí)間是5.5年。因此，在患有林奇綜合征的家族中，子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌可以視為“前哨”腫瘤，提示患者存在并發(fā)更多腫瘤的可能。目前關(guān)于林奇綜合征的發(fā)病機(jī)制、分子生物學(xué)特點(diǎn)的研究較多，林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌也不斷有新的研究報(bào)道，但還沒(méi)有對(duì)其與相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌關(guān)系的系統(tǒng)分析。鑒于林奇綜合征與子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的各種相關(guān)性，本文就林奇綜合征的診斷及其相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的病因及發(fā)病率、臨床及組織學(xué)特點(diǎn)、篩查及預(yù)防進(jìn)行綜述。

5 林奇綜合征概述

林奇綜合征分為兩型：1型（典型）和2型（非典型）。1型的重要特征包括：常染色體顯性遺傳，腫瘤發(fā)病年齡早（平均年齡45歲），近端結(jié)腸侵襲，同時(shí)性或異時(shí)性表達(dá)的結(jié)直腸癌大量出現(xiàn)，一些結(jié)腸外的惡性腫瘤過(guò)度出現(xiàn)，低分化的病理學(xué)表現(xiàn)（包括類黏液和印戒細(xì)胞為特征的結(jié)腸癌，Crohn樣的反應(yīng)，腫瘤侵及淋巴細(xì)胞），結(jié)腸癌的生存率改善，亞臨床腺癌的加速惡性轉(zhuǎn)移。2型以結(jié)腸外的腫瘤為重要特征。另外還包括2種亞類的林奇綜合征：Muir-Torre綜合征和Turcot綜合征，前者合并有皮脂腺瘤和角化棘皮瘤，后者主要合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤［8］。林奇綜合征的病因是錯(cuò)配修復(fù)基因突變，常見(jiàn)突變基因是MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，它們主要位于2p、3p、2q和7p染色體上。當(dāng)錯(cuò)配修復(fù)基因功能喪失時(shí)，重復(fù)編碼基因片段或非編碼基因片段可能發(fā)生突變，從而產(chǎn)生“微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象”。90%的林奇綜合征相關(guān)的結(jié)腸癌患者以及15%的散發(fā)結(jié)腸癌患者會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象；75%～85%的林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌患者會(huì)出現(xiàn)高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象［9-10］。在非選擇性的子宮內(nèi)膜癌患者中，基因突變率達(dá)到5.9%［11］。在林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌中，其MSH2、MLH1、MSH6基因突變的概率分別是50%～66%，24%～40%，10%～13%［12］。另外，在診斷患有林奇綜合征的女性中，其患子宮內(nèi)膜癌的終生風(fēng)險(xiǎn)（60%）會(huì)高于患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)［12-15］。因此，從臨床的角度來(lái)說(shuō)，確定患者的子宮內(nèi)膜癌與林奇綜合征的關(guān)系有利于其他相關(guān)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、篩查和預(yù)防。

對(duì)于林奇綜合征的診斷，根據(jù)家族史、腫瘤的臨床病理學(xué)特征，需要考慮林奇綜合征存在的可能性。當(dāng)患者滿足阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)［16］（至少有3個(gè)親屬患有結(jié)直腸癌或其他林奇綜合征相關(guān)的腫瘤；一個(gè)親屬是另外兩個(gè)的一級(jí)親屬；至少影響了連續(xù)兩代人；在50歲之前至少診斷有1種腫瘤；在結(jié)直腸癌患者中，需排除家族性腺瘤性息肉??；腫瘤已通過(guò)組織病理學(xué)檢測(cè)得到了證實(shí)）或者改良的貝塞斯達(dá)指南［16］（患者診斷為結(jié)直腸癌的年齡＜50歲；任何年齡段，結(jié)直腸癌或其他林奇綜合征相關(guān)的腫瘤同時(shí)或非同時(shí)發(fā)生；診斷為高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定表現(xiàn)型的結(jié)直腸癌患者年齡＜60歲；患有結(jié)直腸癌，而一級(jí)親屬患有林奇綜合征相關(guān)的腫瘤，并且任一腫瘤的確診年齡＜50歲；任何年齡段，患有結(jié)直腸癌，且2個(gè)以上的一級(jí)或二級(jí)親屬患有林奇綜合征相關(guān)的腫瘤）時(shí)，就需要對(duì)患者進(jìn)行基因咨詢。研究表明，在普通人群中新確診的結(jié)直腸癌患者中使用改良的貝塞斯達(dá)指南，其敏感度可達(dá)72%～100%［17-18］，能夠幫助識(shí)別錯(cuò)配修復(fù)基因惡性突變的攜帶者，從而用于篩選出可疑的林奇綜合征患者，以進(jìn)行腫瘤分子學(xué)評(píng)估。

腫瘤分子學(xué)評(píng)估包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測(cè)和免疫組織化學(xué)。具體來(lái)說(shuō)，微衛(wèi)星不穩(wěn)定是指通過(guò)全基因測(cè)序和大的重排研究發(fā)現(xiàn)可能存在的突變。由于林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌中MSH6基因突變常表現(xiàn)為低度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定或微衛(wèi)星穩(wěn)定，因此這種檢測(cè)方式可能會(huì)延誤MSH6基因突變介導(dǎo)的子宮內(nèi)膜癌的診斷。與微衛(wèi)星不穩(wěn)定相比，免疫組織化學(xué)是一種相對(duì)較快速和簡(jiǎn)單的方式，可以比較直觀地了解錯(cuò)配修復(fù)基因的表達(dá)情況，其診斷林奇綜合征的敏感度和特異度分別為91%與83%［19］。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)同時(shí)檢測(cè)4種錯(cuò)配修復(fù)基因蛋白的表達(dá)情況時(shí)，免疫組織化學(xué)與微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測(cè)結(jié)果的一致性可達(dá)93%［17］。因此推薦把免疫組織化學(xué)作為首要的篩查手段。

5 林奇綜合征與子宮內(nèi)膜癌

一般人群中，女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的終生風(fēng)險(xiǎn)是3%，而因基因突變患有林奇綜合征的女性，發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)是27%～71%［20］。與患子宮內(nèi)膜癌女性的平均發(fā)病年齡（大于60歲）相比，患有林奇綜合征的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的年齡多在46～54歲，小于40歲女性中有20%診斷患有林奇綜合征［20］。就臨床表現(xiàn)來(lái)說(shuō)，林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌與常見(jiàn)的散發(fā)子宮內(nèi)膜癌的表現(xiàn)是相似的。但是就組織學(xué)特點(diǎn)來(lái)說(shuō)，林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌有顯著的自身特點(diǎn)，總的來(lái)說(shuō)包括以下3點(diǎn)：①組織學(xué)上呈現(xiàn)多樣化，包括子宮內(nèi)膜樣與非子宮內(nèi)膜樣的組織類型。其中透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜漿液性癌、未分化癌、癌肉瘤屬于非子宮內(nèi)膜樣的林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌［21-23］，但子宮內(nèi)膜漿液性癌較少見(jiàn)［24］。相反，那些由于MLH1甲基化引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定而導(dǎo)致的散發(fā)子宮內(nèi)膜癌多是子宮內(nèi)模樣的組織類型，尤其是國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期中的Ⅱ期和Ⅲ期，發(fā)生率可達(dá)96%［22］。②由于高度的微衛(wèi)星不穩(wěn)定，其微觀特點(diǎn)包括分化差、黏液樣分化、印戒細(xì)胞樣分化、混雜的腫瘤組織、腫瘤細(xì)胞以骨髓膠質(zhì)類型生長(zhǎng)、腫瘤易于浸潤(rùn)淋巴結(jié)、腫瘤在向周圍及深部進(jìn)展時(shí)表現(xiàn)出Crohn樣的炎癥浸潤(rùn)［25］。③林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌多位于子宮下段。研究表明發(fā)生于子宮下段的腫瘤，34%都表現(xiàn)為較高的微衛(wèi)星不穩(wěn)定水平，而這其中29%證實(shí)是來(lái)自患有林奇綜合征的女性［26］。從基因?qū)W角度分析，多是由于hMSH2基因突變引起［12］。另外，在林奇綜合征患者中，單純?cè)錾c伴有或不伴有不典型增生的復(fù)雜增生都屬于子宮內(nèi)膜癌的癌前病變［27］。

基于對(duì)篩查費(fèi)用問(wèn)題的考慮，在權(quán)衡了可能的費(fèi)用和效益的情況下，文獻(xiàn)報(bào)道形成了4種篩查策略：①對(duì)符合阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)的女性進(jìn)行全基因測(cè)序；②對(duì)所有患子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行全基因測(cè)序；③對(duì)60歲以下患有子宮內(nèi)膜癌的女性進(jìn)行全基因測(cè)序；④對(duì)所有女性進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，如果蛋白表達(dá)缺失，就進(jìn)行單基因測(cè)序。其中第4種策略是成本效果最高的方案［11］?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)以子宮內(nèi)膜癌為首發(fā)腫瘤的林奇綜合征患者，免疫組織化學(xué)分析是一種簡(jiǎn)易、快速、節(jié)約的初篩手段。

5 林奇綜合征與卵巢癌

在所有的卵巢癌患者中，大約5%～15%卵巢癌的產(chǎn)生具有一定的遺傳易感性。其中65%～85%是由于乳腺癌易感基因1（BRCA1）和BRCA2突變引起的，其余是由于林奇綜合征相關(guān)的錯(cuò)配修復(fù)基因突變引起的。林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌與散發(fā)的卵巢癌在臨床和組織學(xué)上主要有以下幾方面的不同：①診斷患有林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌患者的年齡較小，多在43～45歲，而普通人群中診斷患有散發(fā)卵巢癌多在59歲［28-29］。②林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌中，非漿液性組織類型比例較多，漿液性與非漿液性的比值多是1∶2～3。而散發(fā)卵巢癌中，漿液性與非漿液性的比值多是2∶1［28-30］。林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌在確診時(shí)很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，82%～84%都處于Ⅰ期或Ⅱ期（散發(fā)卵巢癌往往只有30%）［28，30］。③林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌的生存率高度依賴分期［28］。一項(xiàng)調(diào)查表明，Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌中林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌5年生存率是59%，散發(fā)卵巢癌是28%。林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌10年生存率也達(dá)53%［31］。

5 林奇綜合征篩查及預(yù)防

針對(duì)什么人群應(yīng)考慮林奇綜合征，除了上文中提到的阿姆斯特丹臨床標(biāo)準(zhǔn)和貝塞斯達(dá)臨床標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）還提出了自己的意見(jiàn)：①患有子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌，并且滿足改良的阿姆斯特丹臨床標(biāo)準(zhǔn)；②同時(shí)或非同時(shí)患有子宮內(nèi)膜癌及結(jié)直腸癌，并且初次確診時(shí)間＜50歲；③同時(shí)或非同時(shí)患有卵巢癌及結(jié)直腸癌，并且初次確診時(shí)間＜50歲；④患有結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌，并且有錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷的證據(jù)；⑤已知患者的一級(jí)或二級(jí)親屬具有錯(cuò)配修復(fù)基因突變。在這個(gè)推薦意見(jiàn)中不僅包括阿姆斯特丹臨床標(biāo)準(zhǔn)，該協(xié)會(huì)還建議所有診斷為子宮內(nèi)膜癌的患者都需要進(jìn)行臨床篩查和分子學(xué)篩查。

對(duì)于已經(jīng)明確的林奇綜合征患者，針對(duì)可能出現(xiàn)的各種相關(guān)腫瘤，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）提出了及早發(fā)現(xiàn)林奇綜合征相關(guān)腫瘤的篩查意見(jiàn)［32］。①結(jié)腸：從20～25歲或任意首發(fā)腫瘤確診的最早年齡前的2～5年起，每1～2年行結(jié)腸鏡檢查。②子宮：并沒(méi)有確鑿的關(guān)于篩查林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌的證據(jù)。但是臨床醫(yī)生可以考慮在林奇綜合征患者中每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，或者使用經(jīng)陰道超聲來(lái)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。③卵巢：盡管有些情況下，臨床醫(yī)生認(rèn)為篩查對(duì)發(fā)現(xiàn)卵巢癌是有效的，但是并沒(méi)有數(shù)據(jù)支持林奇綜合征相關(guān)的卵巢癌的篩查。④胃：可使用十二直腸鏡進(jìn)行篩查，并且可延伸至遠(yuǎn)端十二指腸甚至到回腸；30～35歲發(fā)現(xiàn)的息肉，間隔2～3年需要切除。⑤中樞神經(jīng)系統(tǒng)：不需要額外的篩查，只需每年進(jìn)行體格檢查。⑥胰腺：目前數(shù)據(jù)有限，并沒(méi)有有效的篩查方法。

2011年西班牙腫瘤醫(yī)學(xué)會(huì)（SEOM）對(duì)遺傳性腫瘤的臨床指南指出［33］，對(duì)于林奇綜合征患者：①自20～25歲起，應(yīng)每1～2年進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。彩色結(jié)腸鏡顯像及窄帶成像技術(shù)能改善息肉的發(fā)現(xiàn)情況。對(duì)于結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)的不可切除的腺癌或其他腫瘤患者及不能保證常規(guī)檢查的患者，可以考慮部分結(jié)腸切除術(shù)。②自30～35歲起，應(yīng)每年進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢及經(jīng)陰道的卵巢超聲檢查。但事實(shí)上并沒(méi)有有效的證據(jù)證明，這種方式能夠早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌并降低死亡率。對(duì)于35歲以上或不需要保留生育能力的女性，可考慮行全子宮加雙側(cè)附件切除的預(yù)防性手術(shù)。③其他不常見(jiàn)的林奇綜合征相關(guān)的腫瘤篩查主要依靠具體的家族史，通常都是經(jīng)驗(yàn)性的，有效性不高。當(dāng)發(fā)現(xiàn)泌尿系腫瘤時(shí)，自25～35歲開(kāi)始，應(yīng)該每1～2年行尿流細(xì)胞分析及腎臟超聲檢查。如果在家族中發(fā)現(xiàn)胃部腫瘤，應(yīng)定期進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查，在一些情況下也可以考慮腹部成像。

在當(dāng)前的臨床實(shí)踐工作中，臨床工作者對(duì)于篩查的最佳年齡、最佳方式及預(yù)防性手術(shù)治療的有效性并沒(méi)有達(dá)成共識(shí)。林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌與散發(fā)的子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的篩查方式是一致的，具體來(lái)說(shuō)，包括經(jīng)陰道超聲、子宮內(nèi)膜活檢、血漿CA125水平。經(jīng)陰道超聲是一種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)的篩查手段，但是單獨(dú)使用敏感度有限。對(duì)林奇綜合征患者子宮內(nèi)膜的厚度進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)膜活檢異常的患者中，80%的患者經(jīng)陰道超聲提示內(nèi)膜的厚度是正常的［34］。Nebgen等［34］的研究結(jié)果表明：在林奇綜合征的女性患者中，每1～2年（而不是每年）進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢能夠有效地早期發(fā)現(xiàn)癌變或癌前病變。如果在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下，先進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢，再進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，可以提高患者的耐受性，有效地發(fā)現(xiàn)早期的子宮內(nèi)膜病變及結(jié)腸息肉，長(zhǎng)期隨訪率達(dá)88%［34］。目前還沒(méi)有有效的證據(jù)證明超聲及CA125能有效地篩查出卵巢癌。

針對(duì)林奇綜合征的預(yù)防，Yang等［35］從社會(huì)整體的角度，針對(duì)應(yīng)在林奇綜合征的女性中實(shí)施預(yù)防性手術(shù)還是婦科的隨訪進(jìn)行了成本效果分析，以分析這2種措施的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)影響，結(jié)果表明：降低風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防性手術(shù)費(fèi)用最低，能獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年最長(zhǎng)，因而是最有優(yōu)勢(shì)的措施。隨著實(shí)施措施的起始年齡的增長(zhǎng)，各種措施的效果會(huì)降低，但是并沒(méi)有一個(gè)年齡點(diǎn)顯示婦科隨訪篩查或常規(guī)檢查會(huì)成為一個(gè)優(yōu)勢(shì)措施。而選擇在30歲還是在40歲進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，本質(zhì)上都取決于個(gè)人。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的林奇綜合征相關(guān)的婦科惡性腫瘤都發(fā)生于絕經(jīng)前女性，而臨床上多數(shù)患者都希望能保留生育能力，因此在生育結(jié)束后再考慮預(yù)防性手術(shù)是較為推薦的措施。在進(jìn)行手術(shù)前，臨床工作者仍需要進(jìn)行評(píng)估，包括：子宮內(nèi)膜活檢、血漿CA125水平的檢測(cè)、經(jīng)陰道的超聲檢查和結(jié)直腸癌篩查，這些都有助于發(fā)現(xiàn)隱藏的惡性腫瘤。此外，在行全子宮及雙附件切除的同時(shí)也需要進(jìn)行治療性和預(yù)防性的結(jié)直腸癌手術(shù)。值得注意的是：雖然通過(guò)預(yù)防性的手術(shù)，相關(guān)腫瘤的發(fā)生率會(huì)降低，但是也會(huì)因手術(shù)絕經(jīng)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)絕經(jīng)期的不良反應(yīng)，包括：潮熱、情緒激動(dòng)、陰道干燥、性交不適和潛在的心血管及認(rèn)知方面的影響。但因?yàn)榛加辛制婢C合征的女性并不常出現(xiàn)乳腺癌，所以從理論上講，對(duì)進(jìn)行全子宮和雙側(cè)附件切除的女性使用激素替代治療并不會(huì)增加其患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，可以推薦使用這種方式來(lái)避免絕經(jīng)期不良反應(yīng)的發(fā)生。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，林奇綜合征是一種涉及多個(gè)系統(tǒng)的遺傳性疾病，其有自身的特點(diǎn)，但也有規(guī)律可循。對(duì)林奇綜合征的診斷、篩查及預(yù)防，需要婦科腫瘤醫(yī)生、病理學(xué)醫(yī)生、基因?qū)W家、腫瘤學(xué)醫(yī)生等多學(xué)科專業(yè)人員的協(xié)作。應(yīng)該將林奇綜合征患者及其家族成員組織起來(lái)，以便于更好地進(jìn)行預(yù)防性篩查及治療。目前，預(yù)防性的手術(shù)被認(rèn)為是最好的阻止婦科惡性腫瘤發(fā)生的手段，因此對(duì)于已經(jīng)完成生育的女性，進(jìn)行預(yù)防性的子宮和雙附件的切除是非常合適的方法。未來(lái)化學(xué)預(yù)防（如口服避孕藥、醋酸甲羥孕酮）及抗炎治療的有效性也可能會(huì)得到證實(shí)。此外，關(guān)于林奇綜合征相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制、如何根據(jù)病理特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的問(wèn)題，也有待于進(jìn)一步研究。

［1］Vasen HF，M?slein G，Alonso A，et al.Guidelines for the clinical managementof Lynch syndrome（hereditary non-polyposis cancer）［J］.JMed Genet，2007，44（6）：353-362.

［2］Salovaara R，Loukola A，Kristo P，et al.Population-basedmolecular detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2000，18（11）：2193-2200.

［3］Hampel H，F(xiàn)rankel WL，Martin E，et al.Screening for the Lynch syndrome（hereditary nonpolyposis colorectal cancer）［J］.N Engl J Med，2005，352（18）：1851-1860.

［4］Hampel H，Panescu J，Lockman J，etal.Comment on:Screening for Lynch Syndrome（Hereditary Nonpolyposis ColorectalCancer）among EndometrialCancer Patients［J］.Cancer Res，2007，67（19）：9603.

［5］Leenen CH，van Lier MG，van Doorn HC，et al.Prospective evaluation of molecular screening for Lynch syndrome in patients with endometrial cancer≤70 years［J］.Gynecol Oncol，2012，125（2）：414-420.

［6］Moline J，MahdiH，Yang B，etal.Implementation of tumor testing for lynch syndrome in endometrial cancers at a large academicmedical center［J］.GynecolOncol，2013，130（1）：121-126.

［7］Egoavil C，Alenda C，Castillejo A，et al.Prevalence of Lynch syndrome among patientswith newly diagnosed endometrial cancers［J］.PLoSOne，2013，8（11）：e79737.

［8］Backes FJ，Cohn DE.Lynch syndrome［J］.Clin Obstet Gynecol，2011，54（2）：199-214.

［9］Kuismanen SA，Moisio AL，Schweizer P，et al.Endometrial and colorectal tumors from patients with hereditary nonpolyposis colon cancer display different patternsofmicrosatellite instability［J］.Am J Pathol，2002，160（6）：1953-1958.

［10］Ferreira AM，Westers H，Wu Y，et al.Do microsatellite instability profiles really differ between colorectal and endometrial tumors？［J］. GenesChromosomesCancer，2009，48（7）：552-557.

［11］Ferguson SE，Aronson M，Pollett A，et al.Performance characteristics of screening strategies for Lynch syndrome in unselected women with newly diagnosed endometrial cancer who have undergone universal germline mutation testing［J］.Cancer，2014，120（24）：3932-3939.

［12］Bonadona V，Bona?ti B，Olschwang S，et al.Cancer risks associated with germlinemutations in MLH1，MSH2，and MSH6 genes in Lynch syndrome［J］.JAMA，2011，305（22）：2304-2310.

［13］Barrow E，Hill J，Evans DG.Cancer risk in Lynch Syndrome［J］.FamCancer，2013，12（2）：229-240.

［14］National Comprehensive Cancer Network.National Comprehensive Cancer Network（NCCN）Clinical Practice Guidelines.Colorectal Cancer Screening［S］.Version 2.FortWashington，National Comprehensive Cancer Network，2013.

［15］Baglietto L，Lindor NM，Dowty JG，et al.Risks of Lynch syndrome cancers forMSH6mutation carriers［J］.JNatlCancer Inst，2010，102（3）：193-201.

［16］Umar A，Risinger JI，Hawk ET，et al.Testing guidelines for hereditary non-polyposis colorectal cancer［J］.Nat Rev Cancer，2004，4（2）：153-158.

［17］Hampel H，F(xiàn)rankelWL，Martin E，et al.Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer［J］.JClin Oncol，2008，26（35）：5783-5788.

［18］Pi?ol V，Castells A，Andreu M，et al.Accuracy of revised Bethesda guidelines，microsatellite instability，and immunohistochemistry for the identification of patientswith hereditary nonpolyposis colorectal cancer［J］.JAMA，2005，293（16）：1986-1994.

［19］Modica I，Soslow RA，Black D，etal.Utility of immunohistochemistry in predictingmicrosatellite instability in endometrial carcinoma［J］. Am JSurg Pathol，2007，31（5）：744-751.

［20］Barrow E，Robinson L，Alduaij W，et al.Cumulative lifetime incidenceofextracolonic cancers in Lynch syndrome:a reportof121 familieswith provenmutations［J］.Clin Genet，2009，75（2）：141-149.

［21］Carcangiu ML，Radice P，CasaliniP，etal.Lynch syndrome--related endometrial carcinomas show a high frequency of nonendometrioid types and of high FIGO grade endometrioid types［J］.Int J Surg Pathol，2010，18（1）：21-26.

［22］Broaddus RR，Lynch HT，Chen LM，et al.Pathologic features of endometrial carcinoma associated with HNPCC:a comparison with sporadic endometrial carcinoma［J］.Cancer，2006，106（1）：87-94.

［23］South SA，Hutton M，F(xiàn)arrell C，et al.Uterine carcinosarcoma associated with hereditary nonpolyposis colorectal cancer［J］.Obstet Gynecol，2007，110（2Pt2）：543-545.

［24］Pennington KP，Walsh T，Lee M，et al.BRCA1，TP53，and CHEK2 germline mutations in uterine serous carcinoma［J］.Cancer， 2013，119（2）：332-338.

［25］Wong A，Ngeow J.Hereditary SyndromesManifestingas Endometrial Carcinoma:How Can Pathological Features Aid Risk Assessment？［J］. Biomed Res Int，2015，2015:219012.

［26］Westin SN，Lacour RA，Urbauer DL，et al.Carcinoma of the lower uterine segment:a newly described association with Lynch syndrome［J］.JClin Oncol，2008，26（36）：5965-5971.

［27］Huang M，Djordjevic B，Yates MS，et al.Molecular pathogenesis of endometrial cancers in patients with Lynch syndrome［J］.Cancer，2013，119（16）：3027-3033.

［28］Grindedal EM，Renkonen-Sinisalo L，Vasen H，et al.Survival in women with MMRmutationsand ovarian cancer:amulticentre study in Lynch syndrome kindreds［J］.JMed Genet，2010，47（2）：99-102.

［29］Baldwin LA，Huang B，Miller RW，et al.Ten-year relative survival forepithelialovarian cancer［J］.ObstetGynecol，2012，120（3）：612-618.

［30］Watson P，Bützow R，Lynch HT，etal.The clinical featuresofovarian cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer［J］.Gynecol Oncol，2001，82（2）：223-228.

［31］Grindedal EM，Renkonen-Sinisalo L，Vasen H，et al.Survival in women with MMRmutationsand ovarian cancer:amulticentre study in Lynch syndrome kindreds［J］.JMed Genet，2010，47（2）：99-102.

［32］Burt RW，Barthel JS，Dunn KB，et al.NCCN clinical practice guidelines in oncology.Colorectalcancer screening［J］.JNatlCompr Canc Netw，2010，8（1）：8-61.

［33］Gra?a B，Lastra E，Llort G，et al.SEOMclinical guidelines for hereditary cancer［J］.Clin TranslOncol，2011，13（8）：580-586.

［34］Nebgen DR，Lu KH，Rimes S，et al.Combined colonoscopy and endometrial biopsy cancer screening results in women with Lynch syndrome［J］.GynecolOncol，2014，135（1）：85-89.

［35］Yang KY，Caughey AB，Little SE，etal.A cost-effectivenessanalysis of prophylactic surgery versus gynecologic surveillance for women from hereditary non-polyposis colorectal cancer（HNPCC）Families［J］.Fam Cancer，2011，10（3）：535-543.

Lynch Syndrome and Gynecologic Oncology

WANG Tian-tian，ZHANGRong.DepartmentofGynecologic Oncology，National

Cancer Center/Cancer Hospital，Chinese Academy ofMedicalSciencesand Peking Union MedicalCollege，Beijing100021，China Correspondingauthor：ZHANGRong，E-mail：super0078888@sina.com

Lynch syndrome，an autosomal dominant inherited cancer susceptibility syndrome，also known as hereditary non-polyposis colorectal cancer（HNPCC），is themost prevalent hereditarymodality of colorectal cancer.Patientwith Lynch syndrome are often diagnosedmore than one kind ofcancer，such asendometrial cancerorovarian cancer，which can function as a"sentinel"cancer in Lynch syndrome.Forwomen with Lynch syndrome，the lifetime risk ofendometrial carcinoma（EC，up to 60%）may exceed their risk of colorectal cancer（CRC）.It is an efficient strategy to combine clinical criteria with immunohistochemistry assessment.Bymeansofendometrialbiopsy（1 to 2 years，notevery year）and risk-reducing surgery after delivery，womenwith Lynch syndromewillgetefficientscreeningand prevention.And we are continually getting new discoveries of Lynch syndrome and Lynch syndrome related endometrial cancer and ovarian cancer.In this review，we summarized the clinical criteria of screening the Lynch syndrome and the characteristics of Lynch syndrome related endometrial cancer and ovarian cancer.

Lynch syndrome；Colorectalneoplasms；Endometrialneoplasms；Ovarian neoplasms；Genes；Screening（JInt Obstet Gynecol，2016，43：497-501）

2016-03-25）

［本文編輯秦娟］

100021北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科

張蓉，E-mail：super0078888@sina.com

△審校者