陳醒，周應(yīng)芳，白文佩

絕經(jīng)期激素替代治療的相關(guān)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)研究進(jìn)展

陳醒，周應(yīng)芳，白文佩△

絕經(jīng)期激素替代治療（MHT）已被證實(shí)能有效緩解絕經(jīng)期綜合征，但其在臨床上的應(yīng)用也經(jīng)歷了曲折的過(guò)程。隨著人們對(duì)激素療法認(rèn)識(shí)的不斷深化，激素治療的風(fēng)險(xiǎn)也不斷被人們所熟知，尤其是激素相關(guān)的腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌等。目前已有很多臨床研究闡述了激素治療的相關(guān)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。有子宮的患者使用雌激素治療（estrogen therapy，ET）增加患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，需加用孕激素（estrogen-progesterone therapy，EPT）保護(hù)子宮內(nèi)膜；EPT連續(xù)用藥比序貫用藥能更好地保護(hù)子宮內(nèi)膜；對(duì)于已患子宮內(nèi)膜癌的患者，早期患者使用雌激素并不增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并能改善生存質(zhì)量。ET和EPT能增加卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，且與病理類(lèi)型有關(guān)；卵巢癌術(shù)后使用MHT并不增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，不影響預(yù)后。ET可能會(huì)降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，而EPT可能會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)；乳腺癌患者不適用激素療法。但是上述許多結(jié)果均需要臨床研究的進(jìn)一步檢驗(yàn)，有些問(wèn)題還缺少相關(guān)研究，甚至有些結(jié)論互相矛盾。綜述近幾年的臨床研究結(jié)果，深化對(duì)激素治療的認(rèn)識(shí)，為臨床指導(dǎo)激素治療提供最新依據(jù)。

激素替代療法；圍絕經(jīng)期；絕經(jīng)后期；腫瘤

絕經(jīng)期激素替代治療（menopausal hormone replacement therapy，MHT）是針對(duì)女性卵巢功能衰退、性激素水平低下而采取的醫(yī)療措施。MHT自20世紀(jì)40年代開(kāi)始應(yīng)用，至今已有70多年的歷史。但是MHT的發(fā)展和人們對(duì)MHT的認(rèn)識(shí)卻非常曲折，MHT的應(yīng)用也經(jīng)歷了大起大落的過(guò)程。在MHT應(yīng)用的過(guò)程中，其對(duì)絕經(jīng)相關(guān)的癥狀具有良好的療效，有效性已經(jīng)得到公認(rèn)；然而，人們更為關(guān)心的則是MHT對(duì)遠(yuǎn)期相關(guān)疾病，尤其是激素相關(guān)腫瘤的影響。本文總結(jié)近幾年MHT的相關(guān)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究進(jìn)展，即MHT的安全性，從而為指導(dǎo)圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期的婦女使用激素治療提供最新的依據(jù)。

5 激素治療的定義

關(guān)于激素治療的名詞使用，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)此意見(jiàn)不一。有的用hormone therapy（HT），有的用hormone replacement therapy（HRT），還有的用menopausalhormone therapy（MHT）。目前國(guó)際上使用更多的是MHT。上述三者的基本含義是一致的，都是泛指絕經(jīng)相關(guān)的激素治療，包括雌激素治療（estrogen therapy，ET）和雌孕激素治療（estrogenprogesterone therapy，EPT）。

2 MHT的適應(yīng)證

MHT的適應(yīng)證主要有以下三方面。①絕經(jīng)相關(guān)癥狀：主要有血管舒縮癥狀（潮熱、出汗）、睡眠質(zhì)量下降、情緒障礙（易怒、焦慮、煩躁、抑郁等）及隨后的生活質(zhì)量下降。②泌尿生殖道萎縮相關(guān)癥狀：主要有陰道干燥、性交痛、萎縮性陰道炎、反復(fù)泌尿系感染等。③骨質(zhì)疏松癥：包括高?；颊叩念A(yù)防和治療。對(duì)于有上述癥狀的圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后期婦女，激素治療具有顯著的療效［1-2］。

3 MHT與腫瘤

MHT的有效性早已被人們所熟知，但其安全性目前還有諸多爭(zhēng)議。尤其是婦科相關(guān)腫瘤子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和乳腺癌等。歷史上也曾經(jīng)有很多大型的臨床研究，但是結(jié)果還需要長(zhǎng)期的觀察以及更多的臨床研究加以支持，甚至有些結(jié)論還存在些爭(zhēng)議。

3.1 子宮內(nèi)膜癌在MHT應(yīng)用的歷史上，曾經(jīng)因?yàn)閱斡么萍に厥棺訉m內(nèi)膜癌發(fā)生率增高，一度導(dǎo)致MHT的應(yīng)用跌到谷底。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有子宮的患者，在MHT時(shí)添加孕激素（即EPT）之后，能夠有效保護(hù)子宮內(nèi)膜，不增加甚至降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率。EPT分為連續(xù)用藥和序貫用藥。從保護(hù)子宮內(nèi)膜的角度來(lái)看，EPT連續(xù)用藥優(yōu)于序貫用藥。

3.1.1 EPT連續(xù)用藥EPT連續(xù)用藥定義為雌激素和孕激素每個(gè)月均至少服用25 d。最新的一項(xiàng)Meta分析顯示，EPT連續(xù)用藥的子宮內(nèi)膜癌相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）分別是0.81（95%CI：0.72～0.90，病例對(duì)照研究）和0.74（95%CI：0.63～0.87，隊(duì)列研究）［3］。對(duì)于EPT連續(xù)用藥的時(shí)間問(wèn)題，目前還有爭(zhēng)議。有研究表明連續(xù)EPT 10年以上仍然有很好的降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率的作用（OR=0.37，95%CI：0.21～0.66）［4］。然而，美國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)只有短期（10年以?xún)?nèi)）的連續(xù)EPT對(duì)降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率有效（RR=0.53，95% CI：0.39～0.73），應(yīng)用超過(guò)10年該保護(hù)作用消失（RR=0.98，95%CI：0.63～1.54）［5］。更有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用10年以上EPT增加了子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率（RR= 1.43，95%CI：1.11～1.83）［6］。因此，連續(xù)EPT長(zhǎng)期使用的安全性還需要更多的臨床研究加以證實(shí)。此外，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）水平也對(duì)EPT療效有影響。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)肥胖的女性使用EPT能更好地降低子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。而B(niǎo)MI正常的女性使用EPT沒(méi)有顯示出對(duì)子宮內(nèi)膜的保護(hù)作用［4-6］。

3.1.2 EPT序貫用藥EPT序貫用藥是指孕激素只在后半周期應(yīng)用，即每月孕激素使用時(shí)間10～14 d。大部分的臨床研究發(fā)現(xiàn)，EPT序貫用藥能夠增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3，6-7］。只有少數(shù)研究未能發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，其原因可能與受試者人數(shù)太少以及孕激素暴露時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)［3］。Brinton等［3］的Meta分析顯示，每個(gè)月孕激素服用少于10 d，患子宮內(nèi)膜癌的RR為1.76（95%CI：1.51～2.05），而每月孕激素服用時(shí)間在10～24 d時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)升高（RR= 1.07，95%CI：0.92～1.24）。雖然序貫用藥的子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)比連續(xù)用藥高，但風(fēng)險(xiǎn)仍低于單用雌激素法［8］，這也有力支持了孕激素能夠減少子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期使用EPT序貫用藥對(duì)子宮內(nèi)膜癌的影響也有研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用EPT序貫用藥10年以上，子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)升高（RR=1.88，95%CI：1.36～2.60），而使用EPT連續(xù)用藥則有明顯的保護(hù)子宮內(nèi)膜的作用（RR=0.64，95%CI：0.49～0.83）［3］。

3.1.3 子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后MHT的安全性對(duì)于已有子宮內(nèi)膜癌的患者，術(shù)后MHT的安全性尚無(wú)定論。大部分臨床試驗(yàn)針對(duì)的是1期和2期的子宮內(nèi)膜癌患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，1期和2期子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后使用雌激素，并未明顯增加腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且改善了患者的生存質(zhì)量。但是否加用孕激素目前還有爭(zhēng)議，需要更多臨床試驗(yàn)的證實(shí)［9］。另有研究指出，有MHT使用史的婦女，子宮內(nèi)膜癌預(yù)后和生存率均好于未使用過(guò)MHT者［10］。近期的一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于進(jìn)展期和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，尚無(wú)足夠證據(jù)表明任何劑量和類(lèi)型的MHT能改善患者的生存率，但是使用低劑量的激素可能比高劑量的激素有更好的生存率［11］。因此，子宮內(nèi)膜癌患者是否可應(yīng)用MHT還需要更多的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。目前尚不推薦有子宮內(nèi)膜癌病史患者使用MHT［2］。

3.2 卵巢癌MHT與卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論較為一致：ET和EPT均增加了卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)總結(jié)了10個(gè)大型臨床研究的Meta分析表明，ET增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR/RR=1.37，95% CI：1.19～1.58）；EPT也增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR/ RR=1.27，95%CI：1.18～1.36），且連續(xù)用藥（HR/RR=1.27，95%CI：1.04～1.54）和序貫用藥（HR/RR= 1.31，95%CI：1.08～1.58）的結(jié)論一致［12］。來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院美國(guó)退休人員協(xié)會(huì)的飲食和健康研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期（＞10年）使用ET（RR=2.15，95%CI：1.30～3.57）和EPT（RR=1.68，95%CI：1.13～2.49）均可導(dǎo)致卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，且EPT導(dǎo)致的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加與是否是序貫用藥（RR=1.60，95%CI：1.10～2.33）和連續(xù)用藥（RR=1.43，95%CI：1.032～2.01）沒(méi)有關(guān)系［13］。一項(xiàng)來(lái)自芬蘭的病例對(duì)照研究顯示，ET 5年以上能夠輕度增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR= 1.15，95%CI：0.99～1.32）。EPT序貫用藥也能增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.35，95%CI：1.12～1.63），其中服用甲羥孕酮的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.56，95%CI：1.12～2.16）高于炔諾酮（OR=1.21，95%CI：0.89～1.65）。而EPT連續(xù)用藥并未發(fā)現(xiàn)能增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。另一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了52個(gè)臨床研究，發(fā)現(xiàn)使用過(guò)MHT的患者（ET或者EPT）其卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高（RR=1.14，95%CI：1.10～1.19），即使后期停用MHT，其卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍然是升高的（RR=1.10；95% CI：1.01～1.20），且卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高與開(kāi)始MHT的年齡無(wú)關(guān)［15］。如換算成絕對(duì)數(shù)，即50歲左右開(kāi)始MHT的婦女，服用時(shí)間為5年，則每1 000位MHT的婦女會(huì)增加1例卵巢癌患者，每1 700例MHT婦女中會(huì)增加1例因卵巢癌而死亡的患者；服用10年后，每600例MHT婦女會(huì)增加1例卵巢癌患者，每800例MHT婦女會(huì)增加1例因卵巢癌死亡的患者［14］。

MHT對(duì)增加不同病理類(lèi)型的卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不同的。有文獻(xiàn)表明，MHT能夠增加漿液性卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（HR/RR=1.46，95%CI：1.28～1.67），與黏液性癌、透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌關(guān)系不大［11］；也有研究表明使用ET 5年以上可以降低黏液性卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.35，95%CI：0.19～0.67）［13］。EPT序貫用藥使用5年以上會(huì)增加卵巢子宮內(nèi)膜樣癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.88，95%CI：1.24～2.86）［13］。

有Meta分析表明，卵巢癌術(shù)后患者服用MHT并不增加卵巢癌的復(fù)發(fā)，不影響卵巢癌患者的生存率，且不論是早期還是晚期的卵巢癌患者。對(duì)于年輕卵巢癌患者，雖然MHT能夠緩解圍絕經(jīng)期癥狀并預(yù)防心血管疾病和骨質(zhì)疏松，但是目前尚缺乏足夠多的證據(jù)證實(shí)其利弊，所以卵巢癌患者術(shù)后服用MHT仍未得到應(yīng)用［16-17］。也有報(bào)道對(duì)于能夠徹底切除病灶的卵巢癌患者，MHT可能改善患者的預(yù)后［18］，但是對(duì)于不能完全切除病灶的患者，尚未有試驗(yàn)證實(shí)MHT的安全性。因此，卵巢癌患者手術(shù)使用MHT可能是安全的，但是仍缺少更多的臨床研究的證實(shí)。

3.3 乳腺癌MHT所致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與激素種類(lèi)、方法、開(kāi)始服用的時(shí)間有關(guān)。①ET與EPT。早期的婦女健康促進(jìn)（WHI）研究發(fā)現(xiàn)，已切除子宮的婦女使用ET，乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有降低的傾向（RR= 0.80，95%CI：0.62～1.04）；11年后進(jìn)行隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)（ET連續(xù)使用7年后再停用4年），乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了（RR=0.77，95%CI：0.62～0.95）。這些結(jié)果提示對(duì)于已切除子宮的婦女來(lái)說(shuō)，ET是安全的［19］。隨后英國(guó)的百萬(wàn)婦女研究中發(fā)現(xiàn)，平均使用MHT 2.6年，ET（RR=1.3）致乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)要低于EPT（RR=2.0）［18］。此后的各項(xiàng)臨床研究結(jié)果均表明，ET對(duì)乳腺癌的安全性要高于EPT［18］。但是ET是否增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍有爭(zhēng)議。此外，EPT可能會(huì)導(dǎo)致乳腺癌死亡率的增加（RR=1.96，95%CI：0.98～3.94），但ET并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象［20］。②孕激素的種類(lèi)。在EPT中，與其他孕激素相比，使用天然孕激素和地屈孕酮能夠降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（孕酮：RR=1.00，95%CI：0.83～1.22；地屈孕酮：RR=1.16，95%CI：0.94～1.43；其他孕激素：RR=1.69，95%CI：1.51～1.90）［21］。在另一項(xiàng)大型觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，使用炔諾酮（RR=2.03，95%CI：1.88～2.18）比使用甲羥孕酮（RR=1.64，95%CI：1.49～1.79）患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)要更高［22］。③EPT的方法。有研究發(fā)現(xiàn)，使用6個(gè)月以上EPT的人群中，EPT序貫用藥（RR=1.78，95%CI：1.64～1.90）相對(duì)于EPT連續(xù)用藥（RR=2.44，95%CI：2.17～2.72）的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低［21］。在一項(xiàng)有9 956例乳腺癌患者參與的病例對(duì)照研究表明，EPT連續(xù)用藥相對(duì)于EPT序貫用藥有更高的乳腺癌發(fā)病率。EPT連續(xù)用藥和EPT序貫用藥的RR與服用時(shí)間的關(guān)系分別是3年內(nèi)為1.39（95% CI：1.17～1.64）vs.1.17（95%CI：1.06～1.29）；3～5年為1.76（95%CI：1.43～2.18）vs.1.39（95%CI：1.20～1.61）；5年以上為2.16（95%CI：1.71～2.71）vs.1.70（95%CI：1.43～2.03）［23］。④開(kāi)始服用的時(shí)間。MHT所致的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與使用者開(kāi)始服用的時(shí)間有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，ET對(duì)絕經(jīng)5年內(nèi)的較年輕婦女的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響，但可以降低絕經(jīng)5年以上的婦女的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)［24-25］。對(duì)于EPT與開(kāi)始服用時(shí)間的關(guān)系，有研究表明，絕經(jīng)5年內(nèi)使用EPT和絕經(jīng)5年以上使用EPT的乳腺癌RR分別是1.77（95%CI：1.07～2.93）和0.99（95%CI：0.74～1.31）［26］。

3.4 其他腫瘤

3.4.1 肺癌有關(guān)MHT與肺癌關(guān)系的研究，最著名的是2009年WHI的研究。該研究發(fā)現(xiàn)，MHT并不增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但是因肺癌而死亡的人數(shù)增加，尤其是非小細(xì)胞肺癌［27］。最近的研究繼續(xù)隨訪(fǎng)了6年，發(fā)現(xiàn)停用MHT后肺癌死亡增加的風(fēng)險(xiǎn)趨于減弱［28］。另外一篇Meta分析也未發(fā)現(xiàn)MHT增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)（sES=0.99，95%CI：0.90～1.09）［29］。

3.4.2 結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌關(guān)于MHT與結(jié)腸癌關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道較少。近期一項(xiàng)澳大利亞的研究發(fā)現(xiàn)，ET能夠減少結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［30］。一項(xiàng)英國(guó)的Meta分析也顯示MHT能減少食管癌（RR= 0.68，95%CI：0.53～0.88）、胃癌（RR=0.75；95%CI：0.54～1.05）和結(jié)直腸癌（RR=0.81，95%CI：0.73～0.90）的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［31］。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，MHT與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的研究主要集中在婦科腫瘤。①子宮內(nèi)膜癌。有子宮的患者使用ET增加患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，需加用孕激素（即EPT）保護(hù)子宮內(nèi)膜。目前的證據(jù)提示EPT連續(xù)用藥比序貫用藥有更好地保護(hù)子宮內(nèi)膜的作用。但EPT是否具有長(zhǎng)期的保護(hù)作用尚有爭(zhēng)議。對(duì)于已有子宮內(nèi)膜癌的患者，早期患者使用雌激素并不增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并能改善生存質(zhì)量，對(duì)于進(jìn)展期和復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，其安全性尚未得到證實(shí)。②卵巢癌。MHT（ET和EPT）能夠增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，且不同的病理類(lèi)型風(fēng)險(xiǎn)程度也不同。卵巢癌術(shù)后使用MHT并不增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也不增加死亡率，不影響卵巢癌的預(yù)后，但是缺乏更多的臨床研究證實(shí)。③乳腺癌。ET可能會(huì)降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，而EPT可能會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。乳腺癌患者不適用MHT。MHT對(duì)其他腫瘤的研究較少。目前，人們對(duì)MHT的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)還不完全，有些結(jié)果還有爭(zhēng)議。對(duì)于已患有相關(guān)腫瘤的患者，目前還缺乏更多的臨床研究證實(shí)MHT的風(fēng)險(xiǎn)。大部分的臨床研究樣本均為西方女性，是否可以完全推廣到中國(guó)人群尚不清楚。迫切需要更多的來(lái)自中國(guó)女性的MHT與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究數(shù)據(jù)。隨著越來(lái)越多的臨床研究結(jié)果的出現(xiàn)，人們對(duì)MHT認(rèn)識(shí)將不斷加深，這將有利于進(jìn)一步規(guī)范MHT的使用，使得MHT能夠更好地造福女性的健康。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組.絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后期激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2009版）［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，45（3）：635-638.

［2］North American Menopause Society.The 2012 hormone therapy position statement of:The North American Menopause Society［J］. Menopause，2012，19（3）：257-271.

［3］Brinton LA，F(xiàn)elix AS.Menopausal hormone therapy and risk of endometrial cancer［J］.JSteroid Biochem Mol Biol，2014，142：83-89.

［4］Phipps AI，Doherty JA，Voigt LF，et al.Long-term use of continuous-combined estrogen-progestin hormone therapy and risk of endometrial cancer［J］.Cancer Causes Control，2011，22（12）：1639-1646.

［5］RazaviP，PikeMC，Horn-Ross PL，etal.Long-term postmenopausal hormone therapy and endometrial cancer［J］.Cancer Epidemiol BiomarkersPrev，2010，19（2）：475-483.

［6］Trabert B，Wentzensen N，Yang HP，et al.Is estrogen plus progestin menopausalhormone therapy safewith respect to endometrial cancer risk？［J］.Int JCancer，2013，132（2）：417-426.

［7］KarageorgiS，Hankinson SE，KraftP，etal.Reproductive factors and postmenopausalhormoneuse in relation toendometrial cancer risk in the Nurses′Health Study cohort 1976-2004［J］.Int J Cancer，2010，126（1）：208-216.

［8］Allen NE，Tsilidis KK，Key TJ，et al.Menopausal hormone therapy and risk of endometrial carcinoma among postmenopausalwomen in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition［J］. Am JEpidemiol，2010，172（12）：1394-1403.

［9］Shim SH，Lee SJ，Kim SN.Effects of hormone replacement therapy on the rate of recurrence in endometrial cancer survivors:ametaanalysis［J］.Eur JCancer，2014，50（9）：1628-1637.

［10］Orgéas CC，Hall P，Wedrén S，et al.The influence ofmenopausal hormone therapy on tumour characteristics and survival in endometrial cancer patients［J］.Eur JCancer，2009，45（17）：3064-3073.

［11］Kokka F，Brockbank E，Oram D，et al.Hormonal therapy in advanced or recurrent endometrial cancer［J］.Cochrane Database SystRev，2010，（12）：CD007926.

［12］Shi LF，Wu Y，LiCY.Hormone therapy and risk ofovarian cancer in postmenopausal women:a systematic review and meta-analysis［J］. Menopause，2016，23（4）：417-424.

［13］Trabert B，Wentzensen N，Yang HP，et al.Ovarian cancer and menopausal hormone therapy in the NIH-AARP diet and health study［J］.Br JCancer，2012，107（7）：1181-1187.

［14］Koskela-Niska V，Pukkala E，Lyytinen H，et al.Effect of various forms of postmenopausal hormone therapy on the risk of ovarian cancer--a population-based case controlstudy from Finland［J］.Int J Cancer，2013，133（7）：1680-1688.

［15］CollaborativeGroup On EpidemiologicalStudiesOfOvarian Cancer，Beral V，Gaitskell K，et al.Menopausal hormone use and ovarian cancer risk:individual participant meta-analysis of 52 epidemiologicalstudies［J］.Lancet，2015，385（9980）：1835-1842.

［16］LiD，Ding CY，Qiu LH.Postoperative hormone replacement therapy for epithelialovarian cancer patients:a systematic review andmetaanalysis［J］.GynecolOncol，2015，139（2）：355-362.

［17］Pergialiotis V，PitsouniE，Prodromidou A，etal.Hormone therapy for ovarian cancer survivors:systematic review and meta-analysis［J］. Menopause，2016，23（3）：335-342.［18］Hein A，Thiel FC，Bayer CM.Hormone replacement therapy and prognosis in ovarian cancer patients［J］.Eur JCancer Prev，2013，22（1）：52-58.

［19］Lambrinoudaki I.Progestogens in postmenopausal hormone therapy and the risk ofbreastcancer［J］.Maturitas，2014，77（4）：311-317.

［20］Benkhadra K，Mohammed K，AlNofal A，etal.Menopausal Hormone Therapy and Mortality:A Systematic Review and Meta-Analysis［J］.J Clin EndocrinolMetab，2015，100（11）：4021-4028.

［21］Fournier A，Berrino F，Clavel-Chapelon F.Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study［J］.Breast Cancer Res Treat，2008，107（1）：103-111.

［22］Lyytinen H，Pukkala E，Ylikorkala O.Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy［J］. ObstetGynecol，2009，113（1）：65-73.

［23］Santen RJ，Allred DC，Ardoin SP，et al.Postmenopausal hormone therapy:an Endocrine Society scientific statement［J］.J Clin EndocrinolMetab，2010，95（7Suppl1）：Sl-S66.

［24］Santen RJ.Menopausal hormone therapy and breast cancer［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2014，142：52-61.

［25］Chlebowski RT，Anderson GL.Menopausal hormone therapy and breast cancermortality:clinical implications［J］.Ther Adv Drug Saf，2015，6（2）：45-56.

［26］Lyytinen HK，Dyba T，Ylikorkala O，et al.A case-control study on hormone therapy as a risk factor for breast cancer in Finland: Intrauterine system carriesa risk aswell［J］.Int JCancer，2010，126（2）：483-489.

［27］Chlebowski RT，Schwartz AG，Wakelee H，et al.Oestrogen plus progestin and lung cancer in postmenopausal women（Women's Health Initiative trial）:a post-hoc analysis of a randomised controlled trial［J］.Lancet，2009，374（9697）：1243-1251.

［28］Chlebowski RT，Wakelee H，Pettinger M，et al.Estrogen Plus Progestin and Lung Cancer:Follow-up of the Women’s Health Initiative Randomized Trial［J］.Clin Lung Cancer，2016，17（1）：10-17.

［29］Bae JM，Kim EH.Hormonal Replacement Therapy and the Risk of Lung Cancer in Women:An Adaptive Meta-analysis of Cohort Studies［J］.JPrevMed Public Health，2015，48（6）：280-286.

［30］Jordan SJ，Wilson LF，Nagle CM，etal.Cancers in Australia in 2010 attributable to and prevented by the use of menopausal hormone therapy［J］.AustN ZJPublic Health，2015，39（5）：434-440.

［31］Green J，Czanner G，Reeves G，et al.Menopausal hormone therapy and risk of gastrointestinal cancer:nested case-control study within a prospective cohort，andmeta-analysis［J］.Int JCancer，2012，130（10）：2387-2396.

Research Progress of the Risk of Tumors of Menopausal Hormone Replacement Therapy

CHEN Xing，ZHOU Ying-fang，

BAIWen-pei.Department of Obstetrics and Gynecology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China（CHEN Xing，ZHOUYing-fang）；DepartmentofObstetricsand Gynecology，Beijing Shijitan Hospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing 100038，China（BAIWen-pei）

BAIWen-pei，E-mail：bwp66@163.com

Menopausalhormone replacement therapy（MHT）hasbeen proven to alleviatemenopausalsyndrome.But the application ofMHT experienced ameandering and winding process.With the changing attitude towards MHT，the risk ofMHT has been widely recognized，especially hormone-associated tumors，such as endometrial cancer，ovarian cancer and breast cancer.Now the risk of tumors on MHT has been reported by a large number of clinical studies.ET in women with an intact uterus is associated with increased endometrial cancer risk.To diminish this increased risk，concomitant progestogen is recommended forwomenwith an intactuteruswhen using ET.Womenwho have used progestins continuously are at lower risk of endometrial cancer compared with sequentially.Estrogen may not increase the recurrence of endometrial cancer and can improve the quality of life to women who have had early endometrial cancer.ET and EPT can increase incidence of ovarian cancer，which isassociated with pathological type，however，towomen who have had surgery ofovarian cancer，MHT application may not increase the recurrence and mortality of ovarian cancer，so as the prognosis.ETmay reduce the risk of breast cancer while EPTmay not.For women who have breast cancer，MHT is not recommended.But lots of conclusions above need to be further certified.Some issues cannot be solved now，while some conclusions are even contradictory.This paper will review conclusionsof latestclinicalstudies to enhance the understanding ofMHTand provide newestevidence aboutMHT.

Hormone replacement therapy；Perimenopause；Postmenopause；Neoplasms（JIntObstetGynecol，2016，43：489-492，496）

2016-01-25）

［本文編輯王琳］

國(guó)家自然科學(xué)基金（81270666）

100034北京大學(xué)第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（陳醒，周應(yīng)芳）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院婦產(chǎn)科（白文佩）

白文佩，E-mail：bwp66@163.com

△審校者