吳建發(fā)，易曉芳

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人源性卵巢癌異體移植模型的研究進展

吳建發(fā)，易曉芳△

【摘要】卵巢癌是致死率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，至今其復發(fā)轉移機制不明，預后未獲改善。構建理想的臨床前模型有助于開展腫瘤復發(fā)轉移相關機制的研究。人源性異體移植模型的出現，提供了一種高保真性的研究用臨床前模型，目前已初步應用于乳腺癌、肺癌、結腸癌等相關研究，取得了良好實驗結果。在卵巢癌方面，該模型的研究剛剛起步。通過對已有文獻的檢索發(fā)現，該模型可以較好地復制原發(fā)腫瘤的生物學特點，保留原發(fā)腫瘤的異質性。但是，在應用中仍存在一定問題亟需解決，如成瘤率不一致、組織來源有限以及缺乏有效的質量控制標準等問題?，F就其研究及應用現狀作一綜述。

【關鍵詞】卵巢腫瘤；模型，動物；動物實驗；腫瘤移植；移植，異種

作者單位：200011上海，復旦大學附屬婦產科醫(yī)院

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：140-144）

卵巢癌是女性生殖器官最常見的惡性腫瘤之一，病死率居高不下。盡管隨著高通量基因檢測技術的發(fā)展，腫瘤的治療進入了新的生物治療的階段，各種靶向治療的藥物層出不窮，如針對表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶的拉帕替尼，針對Bcr-Abl融合蛋白、SRC激酶家族，以及酪氨酸蛋白激酶（c-KIT）和血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）等多種激酶的伊馬替尼和達沙替尼，針對RAF及血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）、血管內皮生長因子3（VEGF-3）、血小板衍生生長因子β（PDGF-β）等多種生長因子的索拉非尼，針對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的坦西莫斯，針對蛋白激酶C（PKC）的Enzastaurin等，但是相關靶向藥物的Ⅱ期臨床試驗并沒有取得預期效果［1］。分析原因，一方面，與腫瘤的異質性有關。研究表明，在高級別漿液性卵巢癌中有超過30種生長相關基因的過表達，因而針對單一或幾種生長因子的靶向治療藥物難免效果不佳。另一方面，與缺乏理想的研究模型有關［2］。近年來，人源性異體移植（patient derived xenograft，PDX）構建的腫瘤模型，通過應用新鮮的人腫瘤組織或細胞進行異體移植，可以極大程度上保留原腫瘤細胞的組織學及分子細胞學特征，PDX的出現開創(chuàng)了人類腫瘤研究的新時代。

1　PDX模型的發(fā)展史

PDX模型經歷了非人源性腫瘤細胞異體移植、人源性腫瘤細胞異體移植，到PDX的演變歷程。五十多年前，為研究白血病的免疫反應問題，Adams［3］通過將AKR小鼠的白血病細胞移植到倉鼠頰囊內構建了第一個非人源性腫瘤細胞異體移植模型。隨著研究技術的不斷成熟，1966年Goldenberg等［4］通過將人的結腸癌細胞GW-39肌內注射到倉鼠后肢，成功地構建了第1個異體移植模型，促進了異體移植模型研究的發(fā)展。但是由于用于異體移植的細胞系通常經過長時間的體外培養(yǎng)，已經喪失了腫瘤的異質性及原始腫瘤的某些特性，在組織病理學及分子遺傳學方面缺乏代表性，從而降低了其在轉化醫(yī)學中的作用。Domcke等［5］通過對目前研究中常用的47個卵巢癌細胞系的分子圖譜進行比對發(fā)現，大部分卵巢癌細胞系在基因拷貝數、基因突變及mRNA的表達圖譜上與原發(fā)腫瘤有很大差別，因此，基于細胞系的異體移植模型并不能很好地代表原發(fā)腫瘤的特點。

1980年Shorthouse等［6］通過將人支氣管腫瘤移植到免疫抑制的小鼠皮下，形成了第1個人源性異體腫瘤移植模型。該模型克服了細胞系異體移植模型的缺點，可以更好地復制原始腫瘤細胞的組織病理學及分子細胞學特征。PDX模型的建立，是通過直接從患者的手術標本中獲取組織，經過人工切割的方法形成小的組織塊，或通過直接獲取脫落細胞，再通過外科手術或注射的方法移植到免疫缺陷動物的體內。由于移植組織內腫瘤細胞并非孤立存在，間質連接并未割裂，可以形成一個與原始腫瘤細胞在形態(tài)上高度相似的新的腫瘤［7］，且具有跟原發(fā)腫瘤一致的生物學特點、基因異質性及藥物反應性［8-9］。近年來該模型已廣泛應用于各種腫瘤的研究，如胰腺癌、乳腺癌、神經管細胞瘤、宮頸癌以及肺癌等［10-14］，其研究內容涉及原發(fā)瘤與轉移瘤特性比較［15-16］，以及腫瘤的耐藥性等［17-18］。研究發(fā)現PDX模型成瘤率較高（41.7%～52.3%），并且經過多達11代的傳代后仍能保持跟原發(fā)瘤一致的基因、蛋白表型及組織病理特點。PDX模型提供了一個研究腫瘤發(fā)生、腫瘤轉移及腫瘤耐藥的工具，有利于尋找新的藥物作用靶點，開發(fā)新的靶向治療藥物。

2　卵巢癌PDX模型的應用現狀

傳統(tǒng)的卵巢癌研究模型，如細胞系模型及異體移植模型，極少具有乳腺癌易感基因（BRCA）1/2等突變，不能很好地反映原發(fā)腫瘤的異質性，不能精確反映卵巢癌，尤其是高危型卵巢癌的特征［19］。而自發(fā)性卵巢癌動物模型，雖然可以一定程度上復制腫瘤的異質性，但由于培養(yǎng)周期長，不適宜大規(guī)模生產。至于轉基因卵巢癌模型，雖然可以較好地模擬人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展特點，但建立所需技術高，性價比低，且仍然不能很好地復制腫瘤的異質性。

卵巢癌PDX模型，作為近些年出現的一種新型的卵巢癌研究模型，Dobbin等［20］研究發(fā)現，無論是在病理形態(tài)上，還是對藥物的反應上，甚至癌基因的表達上，均可以較好地復制卵巢癌的特點。其中在癌基因的表達上，作者通過對84個經典的癌相關基因進行基于基因芯片的比較基因組檢測（cGCH），發(fā)現在6對原發(fā)腫瘤與PDX模型中，一致性基因有79個，一致性較高（R2=0.744 1），且不同的接種部位間仍具有高度的一致性（R2=0.889 5）。不一致的5個基因主要包括VEGFR1/2/3及PDGFRA/B，因其啟動子為人特異性的，故表達下調。Ricci等［21］進一步通過對34個卵巢癌PDX樣本及其對應的23個原發(fā)腫瘤進行癌相關基因檢測，分析PDX模型中系列基因如AT豐富結合域1A基因（ARID1A）、B-raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶基因（BRAF）、β連環(huán)蛋白基因（CTNNB1）、Kirsten大鼠肉瘤致死性癌基因同源物（KRAS）、磷脂酰肌醇3激酶催化亞單位α （PI3KCA）、蛋白磷酸酶2調節(jié)亞單位α（PPP2R1A）及TP53等的突變情況，結果提示突變一致性達78%（18/23）。此外，作者通過9個原發(fā)腫瘤樣本及其對應的29個PDX樣本（1～13代）進行全基因組檢測，結果在50 599個檢測基因中，不同表達基因1 042個，Pearson相關系數0.84～0.99。進一步癌基因拷貝數結果提示c-Met，c-Myc，PI3Kα，磷酸酶張力蛋白同源物（PTEN），成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1），erb-b2受體酪氨酸激酶2（ERBB2），視網膜母細胞瘤基因1（RB1）及Ⅰ型神經纖維瘤病基因（NF1）等與原發(fā)腫瘤相比略有升高，具有較高的一致性，進一步驗證了卵巢癌PDX模型可以較好地保留原發(fā)腫瘤的生物學特性，復制原發(fā)腫瘤的異質性。并且建立的PDX模型可以通過不斷傳代進行保存和擴增標本，多項研究發(fā)現，通過PDX進行傳代的腫瘤細胞，雖然某些基因的表達可能減少，但是在病理形態(tài)、腫瘤結構以及藥物反應上仍可較好地復制原發(fā)腫瘤的特點。

近年來，PDX模型逐漸應用于腫瘤的藥物治療［9］、腫瘤的耐藥［22］及卵巢腫瘤的起源［23］等方面研究，并取得了初步成果。其中，藥物研究方面，相關報道較多，一項關于ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑的研究發(fā)現，相對于細胞系，通過PDX模型可以較好地復制原發(fā)腫瘤的基因突變特點（如BRCA2突變），模擬腫瘤的發(fā)生環(huán)境，是藥物篩選的理想模型［24］。腫瘤耐藥研究方面，目前已有學者成功構建了卵巢癌的耐藥PDX模型。耐藥PDX模型的構建方法目前報道的主要有兩種：一是通過臨床上切除的耐藥的腫瘤細胞異體移植構建，另一種是通過體內誘導的方式。前者的構建過程與一般的PDX模型的構建過程相同，構建后進行耐藥性評價。Ricci等［21］通過不同組織亞型的標本構建提示成功率為5.07%（7/138），構建周期1～15個月。后者主要通過一定濃度梯度的化療藥物不斷進行誘導，對誘導后復發(fā)的腫瘤細胞再次取材構建PDX模型，進行更高濃度的同種化療藥物的誘導過程，經過反復5次誘導，從而形成耐藥細胞［22］。目前兩種方法構建成功率均不高，但是耐藥的PDX模型成功構建，為研究腫瘤耐藥提供了一個有力的平臺。腫瘤的起源方面，利用PDX模型的高保真性，Stewart等［23］構建了皮下、乳房脂肪墊下、腹腔、卵巢包膜下等不同部位的卵巢癌PDX模型，研究發(fā)現所有的卵巢癌原發(fā)腫瘤及轉移腫瘤中均有腫瘤起始細胞（tumor-initiating cells，TICs），TICs在腫瘤中比例平均1/40 000（1/1 400～1/911 000），腹水細胞中相對較高，平均1/10 000（1/700～1/118 000），兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。此外，不同的宿主之間TICs比例不同，相對于非肥胖糖尿病重度聯合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠，非肥胖糖尿病重度聯合免疫缺陷聯合白細胞介素2重鏈γ缺失（NOD/ SCID/IL2Rγnull）小鼠TICs比例更高。此外，通過單因素及多因素分析發(fā)現，TICs的多少與患者的年齡、腫瘤分期、手術情況、無進展生存期及總生存期等無關，原發(fā)腫瘤及復發(fā)腫瘤間TICs比例差異無統(tǒng)計學意義。該研究提示卵巢癌PDX模型可以作為一個腫瘤干細胞研究模型，但是因為并不是所有的TICs均呈現CD133陽性，且在傳代過程中，CD133可能發(fā)生變化，應用過程中對結果的分析需進行綜合考慮。此外，也有學者通過治療前后乙醛脫氫酶基因超家族成員ALDH1A1、CD133、CD44等TICs標記物檢測發(fā)現，卵巢癌化療可以增加TICs密度，導致處于休眠狀態(tài)的細胞增多，從而導致腫瘤耐藥［22］。

3　卵巢癌PDX模型的現存問題

雖然目前卵巢癌PDX模型取得了較大的進展，但仍面臨許多問題。

首先，關于卵巢癌PDX模型成瘤率，目前各項研究結果差別較大（25%～100%）［21-22］。卵巢癌PDX模型的成瘤率與多種因素有關，如原發(fā)腫瘤的組織類型、病理分期、取材部位、移植部位、移植方法、取材方法及宿主的選擇等。目前用于卵巢癌PDX模型的原發(fā)腫瘤包括漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、透明細胞癌、內膜樣卵巢癌、未分化卵巢癌等所有上皮性卵巢癌類型，其中以漿液性卵巢癌多見。大部分研究認為，不同的組織病理亞型、分子表型及細胞分化程度對建模成功率有明顯影響，例如：中、低級別的卵巢上皮性癌進行皮下移植或腹膜下移植成功率低，而高級別卵巢上皮性癌相對成功率高［7］。但是也有學者認為，PDX模型的成瘤率與原發(fā)腫瘤的組織類型無關，與腫瘤的播散情況也不相關［21］。而從取材部位看，目前的卵巢癌PDX模型有的來源于卵巢表面的腫瘤組織，有的來源于腹水中的腫瘤細胞，還有的來源于腹膜或網膜上的轉移腫瘤組織［20］。不同的取材部位，PDX模型的建模成功率不同［7，25］。有學者認為，腹膜或網膜上血管豐富，位于該處的轉移瘤壞死組織少，更具有侵蝕性，且由于網膜或腹膜局部的微環(huán)境有促進腫瘤生長的特性，原位移植后更適合腫瘤生長［26］，更適合用來建立PDX模型［19］。而從移植部位看，目前關于各種方法的建模成功率，臨床上報道差別較大。一項涉及41例漿液性卵巢癌患者的研究發(fā)現，乳房脂肪墊下移植、腎包膜下移植、腹腔移植與卵巢移植相比，建模成功率分別為95%、73%、100% 和83%，乳房脂肪墊下移植及腹腔移植的成功率高于其他兩者［23］。而另一項涉及到34例漿液性卵巢癌患者的研究則提示，皮下移植成功率最高（85.3%），其次是乳房脂肪墊下移植（63.64%），而腹腔移植僅有22.2%，腎包膜下移植更低（8.3%）［20］。但腹膜內移植及卵巢移植，由于能很好地模擬原發(fā)腫瘤的微環(huán)境，更能代表原發(fā)腫瘤的生物學特性。此外，從移植方法看，目前主要包括顯微注射與手術縫合兩種建模方法。Dobbin等［20］認為，建模成功率主要與移植的部位有關，而與移植的手術方式無關。關于移植物大小與建模成功率的關系，有學者發(fā)現小于106個移植細胞成瘤率低，甚至不成瘤［23］。目前研究中一般依據移植的部位采用不同大小的移植物，如卵巢移植需1 mm3組織塊或1×106個細胞，腹膜內移植需5 mm2組織塊或10×106～20×106個細胞，腎包膜下移植需3mm2組織塊或1×106個細胞［20］。從宿主選擇看，目前裸鼠、重度聯合免疫缺陷（severecombinedimmunedeficency，SCID）小鼠、NOD/SCID小鼠以及NOD/SCID/IL2Rγnull小鼠均有應用，但以后兩者為主，研究發(fā)現隨著宿主免疫功能缺陷的加重，PDX模型的成瘤率有增加趨勢［27］，有學者報道使用NOD/SCID/IL2Rγnull小鼠成瘤率可達95%～100%［28］。

其次，卵巢癌PDX模型建立具有高代價性，需要臨床醫(yī)生、病理醫(yī)生、研究人員通力合作，從組織標本的獲取、處理、宿主的選擇及預處理，到組織標本的異體移植、宿主的監(jiān)測管理，再到異體移植腫瘤的評估、收獲、傳代，以及進一步的基因、分子分析或藥物試驗，是一項龐大的工程，各個研究機構的構建方法并不相同，缺乏統(tǒng)一的評價標準和相關質控標準［20-21，23］。

再次，PDX模型的組織來源有限，且具有滯后性。相對于其他方法的模型建立，如病毒介導的轉基因腫瘤模型需8周左右［29］，條件控制的轉基因卵巢癌模型的建立僅需7周，PDX模型的建立周期更長［30］，從組織取材到異位瘤體生長成熟，平均需要2～6個月時間，而進一步的基因分子檢測及藥物反應分析需要更長的時間，因而很大程度上造成了PDX模型的滯后性。

第四，由于宿主免疫功能的缺乏，無法應用PDX模型進行腫瘤發(fā)生、發(fā)展的免疫機制研究，或開發(fā)免疫調節(jié)相關藥物［31-32］。最近，雖然有學者提出可以通過移植人的CD34+臍血干細胞在小鼠體內重建人的免疫系統(tǒng)解決這一問題，但需行組織相容性檢查，技術要求高，其有效性及可行性尚需進一步驗證。

第五，人源性腫瘤間質的丟失問題。Hylander等［33］研究發(fā)現，異位生長的瘤體組織在移植后3～9周開始出現人源性間質及血管的丟失，到15～25周時已經完全由鼠源性的間質及血管代替。雖然近期有學者研究發(fā)現，通過使用未經處理的腫瘤組織塊或應用NOD-SCID IL2Rγnull小鼠作為宿主進行移植，可以在一定程度上保留人源性的組織間質［34］，但這一方法的可靠性尚需進一步驗證。因此，在應用卵巢癌PDX模型進行針對腫瘤間質的靶向藥物評估時，必須慎重。

最后，目前卵巢癌PDX模型研究中尚存在其他一些問題。如：缺乏對PDX模型的組織亞型、分子表型的注釋；缺乏與腫瘤個性化治療相關的數據資料等。

4　展望

雖然卵巢癌PDX模型目前仍存在許多不足，但其提供了一個易于操作的平臺，可用于腫瘤的分子表達譜分析，進而尋找潛在的特異性的腫瘤靶向標記物；也可作為一個藥物篩選的平臺，為人體實驗提供安全證據［2］。此外，還可以對PDX模型的生物學特性及人原發(fā)腫瘤的預后進行相關性研究，一方面可以作為一個卵巢癌預后評估的工具，另一方面可以幫助細化卵巢癌的分子分期，以便為卵巢癌的臨床治療提供依據。

卵巢癌PDX模型可以作為轉化醫(yī)學的一個工具，架起腫瘤基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學之間的橋梁。未來，我們可以通過建立規(guī)范化的操作流程，不斷優(yōu)化PDX模型的建模、保存及傳代過程，構建卵巢癌PDX庫，實現卵巢癌的個性化治療。并且我們可以通過進一步聯合轉基因技術，通過Cre/LoxP系統(tǒng)等實現卵巢癌PDX模型表達的時間與空間特異性，實現腫瘤的可控性表達，通過免疫熒光技術實現卵巢癌特定基因表達的可視性，從而更好地為卵巢癌的研究和治療服務。

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［本文編輯王琳］

Updates of Patient Derived Xenografts Model in Ovarian Tumors

WU Jian-fa，YI Xiao-fang. Obstetrics and Gynecology Hospital，Fudan University，Shanghai 200011，China

【Abstract】Ovarian cancer has the highest motality among the female reproductive malignancies. The underling mechanism is still unknown，and the prognosis has not been improved significantly. To establish an ideal preclinical model is in favor of the study of recurrence and metastasis in ovarian cancer. Recently，the development of patient derived xenografts model gives us a new platform for preclinical study. Gradually it has been used in the study of breast cancer，lung cancer and colon cancer，where it is proved to be useful. Much less studies on the use of patient derived xenografts model in ovarian cancer has been reported and data was shown promising. Based on the existing literature retrieval，this model could better copy the biological characteristics of the primary tumor and keep the heterogeneity of primary tumor. But there were still some problems need to be solved in the application of it，such as the different tumor take rate，the limited tumor resources and the lack of effective quality control standards. Here this review aims to address the application status，existing problems and application prospects of this model.

【Keywords】Ovarian neoplasms；Models，animal；Animal experimentation；Neoplasm transplantation；Transplantation，heterologous

基金項目：上海市科學技術委員會科研計劃項目（14411965700）

通信作者：吳建發(fā)，E-mail：longkouafa22@163. com

Corresponding author：WU Jian-fa，E-mail：longkouafa22@163.com

收稿日期：（2015-09-27）