關(guān)懷，韓璐，尚麗新

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宮頸癌治療后遠(yuǎn)期生命質(zhì)量研究現(xiàn)狀及對策

關(guān)懷，韓璐，尚麗新△

【摘要】宮頸癌是全球女性第4常見惡性腫瘤，是婦科癌癥的主要負(fù)擔(dān)。發(fā)展中國家宮頸癌病例占全球總數(shù)的85%，情況堪憂。近年來，宮頸癌的治療方法和治療效果不斷改進(jìn)，在防止癌癥擴(kuò)散和提高整體生存率方面顯示出前所未有的進(jìn)展。然而，治療導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)可能影響患者遠(yuǎn)期生命質(zhì)量（quality of life，QoL）。研究表明，影響宮頸癌治療后QoL的不良預(yù)后主要包括泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥、胃腸道功能障礙、性功能障礙、淋巴水腫和心理問題等。影響上述不良預(yù)后的因素主要包括治療方法、手術(shù)術(shù)式和人文因素等。改善QoL的方法主要包括藥物治療和外科手段。當(dāng)然，更重要的是繼續(xù)改進(jìn)治療方式和術(shù)式，同時也強(qiáng)調(diào)社會和家庭對受累個體的支持。

【關(guān)鍵詞】宮頸腫瘤；生活質(zhì)量；腫瘤治療方案；抗腫瘤聯(lián)合化療方案

作者單位：116021遼寧省大連市，中國人民解放軍第210醫(yī)院婦產(chǎn)科（關(guān)懷）；大連市婦產(chǎn)醫(yī)院（韓璐）；北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科（尚麗新）

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：156-160）

宮頸癌為全球女性第4常見惡性腫瘤，每年528 000例婦女被確診，266 000例婦女死于宮頸癌［1］。發(fā)展中國家宮頸癌病例占全球總數(shù)的85%［2］。在中國，宮頸癌的發(fā)病率為7.5/10萬，死亡率為3.4/10萬，是婦科惡性腫瘤的主要負(fù)擔(dān)［1，3］?？上驳氖?，無論手術(shù)、放射性治療（放療），還是化學(xué)治療（化療），治療效果均在改進(jìn)，在防止癌癥擴(kuò)散和提高整體生存率方面顯示出前所未有的進(jìn)展。然而，治療導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)，包括對泌尿系統(tǒng)、胃腸道、性器官以及神經(jīng)系統(tǒng)等的損害，均影響患者遠(yuǎn)期生命質(zhì)量（quality of life，QoL）。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌幸存者QoL評分不但明顯低于普通人群，也明顯低于其他婦科惡性腫瘤患者［4］。隨著宮頸癌篩查手段的進(jìn)步、早期癌診斷率的提高，越來越多的宮頸癌患者得以及早診斷和治療，并在治療后長期無瘤生存。因此，關(guān)注并改善宮頸癌幸存者QoL十分重要和緊迫。

1　整體健康狀況

Sowa等［5］調(diào)查術(shù)后2～4年的宮頸癌幸存者，對比傳統(tǒng)的根治性子宮切除術(shù)（Ⅲ型）和保留神經(jīng)的改良根治性子宮切除術(shù)（Ⅱ型）對整體健康狀況的影響，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型術(shù)式幸存者在軀體功能和角色功能方面優(yōu)于Ⅲ型，前者的疲勞、疼痛、氣短和食欲下降等癥狀輕于后者。提示術(shù)式對宮頸癌幸存者整體健康狀況有明顯影響。Frumovitz等［6］調(diào)查單純手術(shù)治療7年后宮頸癌幸存者，發(fā)現(xiàn)軀體、精神、情感和性生活評分與種族和年齡有關(guān)；放療后宮頸癌幸存者隨時間進(jìn)展整體健康狀況下降，尤其表現(xiàn)在軀體功能、軀體化、抑郁、焦慮、性功能和絕經(jīng)癥狀等方面。也有相反的調(diào)查結(jié)論，如Ferrandina等［4］對聯(lián)合放化療后122例宮頸癌幸存者的調(diào)查結(jié)果表明，整體健康評分在治療后1年內(nèi)得到逐步改善；治療后1年時整體健康評分顯著高于治療前，總體癥狀減少，唯有絕經(jīng)癥狀日益嚴(yán)重。

2　泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥

經(jīng)歷手術(shù)和放療，尤其是兩種方式聯(lián)合治療，面臨泌尿系統(tǒng)遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險，這將顯著影響QoL。首先，術(shù)式是重要的影響因素。Ⅲ型手術(shù)根治性更強(qiáng)，Ⅱ型保留神經(jīng)更多。Jackson等［7］對比兩種術(shù)式遠(yuǎn)期泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥（遲緩性膀胱、輸尿管積水性腎病和尿失禁）的發(fā)生率，Ⅲ型為30%，Ⅱ型為5%，前者顯著高于后者。提示宮旁切除范圍越大，神經(jīng)損傷機(jī)會越多，遠(yuǎn)期發(fā)生泌尿系統(tǒng)功能障礙風(fēng)險越高。其次，放療也是重要的危險因素。Oda等［8］發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助放療使根治性子宮切除術(shù)后1年時膀胱順應(yīng)性降低的風(fēng)險增加。Landoni等［9］發(fā)現(xiàn)Ⅱ型子宮切除術(shù)聯(lián)合放療的幸存者較單純行Ⅱ型手術(shù)治療的幸存者其泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥風(fēng)險升高（20%vs. 5%，P＜0.01）；而Ⅲ型子宮切除術(shù)聯(lián)合放療的幸存者與單純行Ⅲ型手術(shù)治療的幸存者比較，其泌尿系并發(fā)癥風(fēng)險升高并不顯著（37%vs. 30%，P＞0.05）。Mirabeau-Beale等［10］發(fā)現(xiàn)治療后2年時僅行放療的幸存者較僅行手術(shù)治療的幸存者其尿失禁風(fēng)險增加（50%vs. 35%，P＜0.05）。

膀胱功能障礙是宮頸癌幸存者最常見的泌尿系統(tǒng)遠(yuǎn)期并發(fā)癥。Le Borgne等［11］發(fā)現(xiàn)在初始治療結(jié)束后15年內(nèi)，膀胱癥狀發(fā)生率（尿失禁和排尿困難）保持穩(wěn)定或升高，屬最常見癥狀之一；在其他追蹤較短的研究中，尿潴留和尿失禁為發(fā)病率最高的前兩位并發(fā)癥，均超過50%［12］。已明確，尿失禁顯著影響QoL，并與性功能障礙、社交孤獨、工作能力受損以及抑郁和焦慮有關(guān)。放療后遠(yuǎn)期還可能發(fā)生其他影響QoL的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥，包括血尿、膀胱順應(yīng)性降低、膀胱陰道瘺和輸尿管陰道瘺以及出血性膀胱炎等［13-15］。但隨放療方法改進(jìn)，減小照射野，降低照射劑量，嚴(yán)重并發(fā)癥變得不再常見［15］。

典型的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥，如逼尿肌活動減少、膀胱知覺減退以及膀胱容積下降，多可在術(shù)后6～12個月得到恢復(fù)；持續(xù)存在的問題包括刺激性癥狀，如尿頻、尿急、膀胱順應(yīng)性降低以及不能完全排空等［15］。對大量殘余尿者，推薦清潔間歇自家導(dǎo)尿［15］。應(yīng)避免留置導(dǎo)尿和恥骨上導(dǎo)尿，因為后兩者會增加瘺道、感染、結(jié)石和膀胱癌風(fēng)險；也要避免腹壓增加，因其會導(dǎo)致膀胱壓力增大以及膀胱輸尿管反射增加，使遠(yuǎn)期腎損傷風(fēng)險升高。對根治性子宮切除術(shù)后發(fā)生壓力性尿失禁者，填充劑優(yōu)于尿道下無張力吊帶，因后者使用的篩網(wǎng)有發(fā)生相應(yīng)并發(fā)癥風(fēng)險［16］。對逼尿肌過度活躍者，首選口服抗膽堿藥物，二線治療包括膀胱內(nèi)灌注硫酸軟骨素溶液，三線治療包括使用肉毒素注射和神經(jīng)調(diào)節(jié)［15］。對膀胱順應(yīng)性低伴膀胱內(nèi)壓高以及膀胱輸尿管瘺導(dǎo)致的腎積水患者，推薦腸膀胱成形術(shù)或回腸皮膚吻合術(shù)。對膀胱陰道瘺者，保守治療包括放置Foley導(dǎo)尿管數(shù)周，可使15%～20%的患者自發(fā)性閉合，小瘺道、早發(fā)現(xiàn)病例閉合率更高［15］。保守治療失敗則具備手術(shù)指征。放療導(dǎo)致的出血性膀胱炎多可自行消退，但大量血尿者有時需膀胱內(nèi)治療、透熱療法或尿流改道術(shù)。對慢性出血性膀胱炎者，可使用高壓氧［17］。放療導(dǎo)致的輸尿管狹窄，需行經(jīng)皮腎造瘺術(shù)或輸尿管插管以避免腎感染［15］。

3　腸功能障礙和其他胃腸道癥狀

放療是宮頸癌幸存者出現(xiàn)腸道癥狀的主要原因。研究表明，放療后高達(dá)90%的宮頸癌幸存者出現(xiàn)腸道習(xí)慣改變，高達(dá)50%對QoL有負(fù)面影響［18］。急性放射性直腸炎源于對腸黏膜的直接損傷，有自限性特點，癥狀可隨放療終止而消失；慢性放射性直腸炎是進(jìn)行性腸上皮萎縮和纖維化的結(jié)果，可于放療后2年才出現(xiàn)，與閉塞性動脈內(nèi)膜炎和慢性黏膜缺血有關(guān)，包括腹瀉、脂肪瀉、黏液便、便急迫、里急后重、便失禁和直腸出血等癥狀［19］。其中，便急迫、里急后重和便失禁均產(chǎn)生明顯痛苦，對QoL有負(fù)面影響。直腸出血最常見，在盆腔放療后患者中發(fā)生率為29%～51%，但其導(dǎo)致的痛苦較其他腸道癥狀輕，僅6%的患者報告對QoL有負(fù)面影響［18］。

腹瀉和脂肪瀉可能由細(xì)菌過度生長或?qū)δ懼猁}吸收減少所致［18］。若確認(rèn)病因為細(xì)菌過度生長，則需針對革蘭陰性菌使用抗生素治療2周，有時還需后續(xù)使用抗生素預(yù)防性治療，即每月使用2～3 d，可使癥狀顯著減輕。如果確認(rèn)存在膽汁酸鹽吸收障礙，推薦富含中鏈脂肪酸的低脂飲食，即便不聯(lián)合使用餐前止瀉藥或膽汁酸多價螯合劑（如考來烯胺），仍能控制癥狀。飲食調(diào)整多可在短期內(nèi)改善放射性直腸炎癥狀。但停止治療后癥狀很快復(fù)發(fā)，故需持續(xù)治療［20］。對放療導(dǎo)致的便失禁，各種方法療效尚不確定。主要包括去氧腎上腺素凝膠、如廁訓(xùn)練、生物反饋、填充劑和抗抑郁藥等。個別病例經(jīng)所有保守治療仍失敗，則對QoL影響巨大，需訴諸外科手段，包括留置造口術(shù)［18］。放療導(dǎo)致的直腸出血多可自愈。若隨時間進(jìn)展仍無好轉(zhuǎn)，但經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查證實放療為出血的原因，則應(yīng)首先告知患者預(yù)后比較樂觀。一線治療方法為硫糖鋁灌腸，較皮質(zhì)類固醇或美沙拉秦灌腸更有效［21］。其他藥物包括甲硝唑、柳氮磺胺吡啶、雌激素、短鏈脂肪酸、維生素C、維生素E和沙立度胺等［18，21］。其他治療方法包括內(nèi)窺鏡治療，僅適于嚴(yán)重出血影響QoL或?qū)е旅黠@失血需要輸血時。高壓氧可用于治療放射性直腸炎的多個方面，包括直腸出血。氧治療可誘導(dǎo)缺血組織血管生成和組織重建，部分逆轉(zhuǎn)放療導(dǎo)致的病理改變［17］。總結(jié)11個隨機(jī)對照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期放射性組織損傷累及頭、頸、腸道等多個部位，經(jīng)高壓氧治療后上述部位損傷減輕［22］。尤其具有說服力的是在一個大樣本隨機(jī)對照雙盲試驗中，高壓氧治療顯著提高幸存者頑固性放射性直腸炎的治愈率，使絕對風(fēng)險降低32%，并改善了腸道相關(guān)的QoL［23］。

宮頸癌幸存者出現(xiàn)腸道癥狀的原因也可能不是放療。有報道稱，25%～60%的放療后直腸出血并不源于放療損傷［18］。因此，出現(xiàn)腸道癥狀時，應(yīng)對患者進(jìn)行全面檢查，識別特異性病因，進(jìn)行相應(yīng)治療。

4　性功能障礙

根治性子宮切除術(shù)和放療都可能對宮頸癌幸存者性功能產(chǎn)生中遠(yuǎn)期影響。相對某些癌癥，宮頸癌幸存者年齡較輕，平均為50歲，性功能對QoL的影響更加顯著。Wenzel等［24］調(diào)查51例宮頸癌幸存者和50例年齡匹配的對照組婦女，發(fā)現(xiàn)治療后5～10年，幸存者婦女性交不適、性交疼痛和陰道干澀發(fā)生率顯著高于對照組。Le Borgne等［11］的調(diào)查結(jié)果則比較樂觀，173例宮頸癌幸存者性功能和陰道功能隨時間進(jìn)展得到改善，幸存15年的患者也報告了性功能改善。Ferrandina等［4］調(diào)查僅行根治性手術(shù)治療的早期宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后初期性生活滿意度下降，術(shù)后1年恢復(fù)到基線；術(shù)后初期性擔(dān)憂增加，性活動減少，術(shù)后1年兩者均達(dá)到比術(shù)前還要好的水平。與膀胱癥狀一樣，術(shù)后性功能受損程度受根治范圍影響。對宮頸癌患者進(jìn)行術(shù)后24個月的隨訪，Ⅱ型術(shù)后患者性活動、性功能和滿意度較Ⅲ型更好。

經(jīng)歷放療的宮頸癌幸存者常報告性功能更差，對QoL影響也更大。在Plotti等［25］的回顧性研究中，114例患者（37例經(jīng)手術(shù)治療，37例經(jīng)放療，40例對照）均診斷為局限于宮頸的鱗狀上皮腫瘤，單因素分析顯示放療患者在健康相關(guān)QoL、心理社會應(yīng)激、絕經(jīng)期癥狀、性功能等方面評分最低，多因素分析顯示放療患者性功能障礙尤為顯著。Rai等［26］調(diào)查的35例宮頸癌幸存者均采用近距離放療，治療結(jié)束1年時，62.8%出現(xiàn)陰道萎縮，25.7%出現(xiàn)陰道干澀，28.5%出現(xiàn)接觸性出血。Gondi等［27］在最近的調(diào)查中比較放化療聯(lián)合與單獨放療患者，發(fā)現(xiàn)治療后3年時前者發(fā)生嚴(yán)重陰道毒性的概率更大（35.1%vs. 20.2%）。

在治療方面，Ye等［28］最近報道，早期宮頸癌幸存者無論術(shù)后是否采取腹膜代陰道成形術(shù)以拉長陰道，性功能和QoL都將隨時間得到改善；31例陰道拉長術(shù)患者與28例未行陰道拉長術(shù)患者比較，術(shù)后6個月時前者僅陰道長度顯著增加，性欲、性高潮及性滿足度兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。美國推薦放療患者行陰道擴(kuò)張術(shù)，以降低陰道縮短、纖維化、粘連和性交困難的發(fā)生。但評價其療效尚缺乏隨機(jī)對照研究。目前，一致認(rèn)可的是經(jīng)過了放療急性炎癥期后陰道自發(fā)擴(kuò)張的患者，其陰道功能和性功能改善情況要好些［29］。手術(shù)或放療后可能出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，尤其對陰道干澀，雌激素治療能顯著改善，也推薦使用潤滑劑［30］。

5　淋巴水腫

手術(shù)切除淋巴結(jié)或放療引起結(jié)締組織攣縮均會損傷淋巴管，導(dǎo)致淋巴回流障礙，造成低位淋巴水腫。與其他并發(fā)癥相反的是，淋巴水腫隨時間進(jìn)展而加重。有綜述總結(jié)婦科惡性腫瘤淋巴結(jié)切除術(shù)的并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)23.5%的宮頸癌婦女平均在術(shù)后8個月時發(fā)展成小腿淋巴水腫，發(fā)生率不隨摘除的淋巴結(jié)數(shù)目、手術(shù)技術(shù)和是否行輔助放療而改變［31］。Ferrandina等［4］發(fā)現(xiàn)無論是單純手術(shù)的早期宮頸癌幸存者，還是放療聯(lián)合手術(shù)的局部浸潤型宮頸癌幸存者，治療結(jié)束1年內(nèi)，淋巴水腫癥狀均穩(wěn)步增加；治療結(jié)束2年時，放療后患者比單純手術(shù)患者淋巴水腫發(fā)生率顯著增加（29%vs. 13%）。

淋巴水腫是治療導(dǎo)致的，對QoL產(chǎn)生負(fù)面影響［32］。下肢淋巴水腫可致腿腳沉重、不適感、皮膚緊張和性功能障礙等，也降低幸存者工作能力和日常生活能力［32］。治療結(jié)束第1年內(nèi)常規(guī)使用彈力襪，有助于淋巴循環(huán)側(cè)支建立，降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥風(fēng)險［33］。初始治療包括外在壓力和物理療法。外在壓力包括繃帶加壓；物理療法包括人工淋巴管引流、皮膚護(hù)理和特殊訓(xùn)練［32］。對于下肢淋巴水腫，充氣的壓力裝置也是有效的。在Muluk等［34］的研究中，196例下肢淋巴水腫患者使用充氣壓力裝置，66%取得滿意療效。淋巴水腫多經(jīng)保守治療治愈。對物理治療仍不能控制癥狀者，可能需要不同形式的加壓方法、生活方式改變，甚至手術(shù)治療。手術(shù)包括切除纖維結(jié)締瘢痕、顯微淋巴道重建以及淋巴移植等［34］。

6　心理問題和社會支持

影響宮頸癌幸存者QoL的心理問題包括不良情緒、應(yīng)激障礙、軀體化障礙和恐懼復(fù)發(fā)。研究表明，接受高劑量近距離放療的宮頸癌患者，治療結(jié)束1周時，30%經(jīng)歷了急性應(yīng)激障礙（闖入性記憶、過度覺醒和回避反應(yīng)等）；治療結(jié)束3個月時，41%出現(xiàn)了創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙［35］。Klee等［36］調(diào)查發(fā)現(xiàn)放療后初期患者抑郁和焦慮癥狀嚴(yán)重，6個月后明顯減輕，24個月時恢復(fù)到對照組水平，能夠為未來做計劃，并有能力處理日常事務(wù)。但隨時間進(jìn)展，其社交能力下降，表現(xiàn)為越來越排斥與其他人分擔(dān)問題。加利福尼亞癌癥登記中心的數(shù)據(jù)顯示，診斷后9～30個月，宮頸癌患者QoL評分低，抑郁和焦慮水平顯著升高；26%有嚴(yán)重抑郁；28%有嚴(yán)重焦慮［37］。Ferrandina等［4］發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)后出現(xiàn)的軀體化障礙快速改善；而放療后出現(xiàn)的軀體化障礙持續(xù)時間顯著延長，治療后1年時，仍很難恢復(fù)到基線。復(fù)發(fā)的恐懼感隨時間延長而加?。?0］。值得注意的是，Wenzel等［24］發(fā)現(xiàn)，在更年輕、心理欠健康、心理素質(zhì)不好、更關(guān)心生殖、社會支持少以及處理問題能力差的患者，持續(xù)的癌癥特異性應(yīng)激顯著升高。調(diào)查中，宮頸癌幸存者還提到，從配偶處得到的社會支持尤其重要；高質(zhì)量的情感支持比機(jī)械的支持更重要；社會支持是廣泛的，也包括朋友和同事［38］。

7　結(jié)語

宮頸癌治療的常見遠(yuǎn)期預(yù)后都影響宮頸癌幸存者的QoL。遠(yuǎn)期QoL與治療方法高度相關(guān)，也涉及人文因素等更多方面。迄今，有關(guān)宮頸癌遠(yuǎn)期并發(fā)癥處理方法的數(shù)據(jù)仍然缺乏，少有嚴(yán)格的前瞻性調(diào)查，更不用說隨機(jī)對照研究。因此，需要進(jìn)行良好的試驗設(shè)計，追蹤宮頸癌存活者QoL，評估各種處理方法的療效，最終達(dá)到改善QoL的目的。

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［本文編輯王琳］

Research Status of Long-term Quality of Life in Cervical Cancer Survivors and Related Countermeasure

GUAN Huai，HAN Lu，SHANG Li-xin. Department of Obstetrics and Gynecology，No.210 Hospital of PLA，Dalian 116021，Liaoning Province，China（GUAN Huai）；Obstetrics and Gynecology Hospital，Dalian 116033，Liaoning Province，China（HAN Lu）；Department of Obstetrics and Gynecology，General Hospital of Beijing Military Command，Beijing 100700，China（SHANG Li-xin）

【Abstract】Cervical cancer is the fourth most common cancer among women worldwide and is the main burden of gynaecologic cancer. Cases of cervical cancer in developing countries account for 85%of the global total，the situation is grim. In recent years，there continue to be improvements in its therapeutic method and treatment effectiveness. However，treatmentrelated effects，including urinary，gastrointestinal，sexual，lymphedema and psychological side effects，can disrupt long-term quality of life（QoL）in survivors. Factors influencing the above adverse outcomes mainly include treatment methods，surgical procedures and human factors. Factors that affect the poor prognosis include therapeutic method，surgical operation and cultural factors，etc. Methods improving QoL mainly include pharmacological treatment and surgical therapy. Certainly，improving therapeutic method and surgical procedures seems to be more important. Meanwhile，gaining support from family and society is helpful for the survivor.

【Keywords】Uterine cervical neoplasms；Quality of life；Antineoplastic protocols；Antineoplastic combined chemotherapy protocols

通信作者：尚麗新，E-mail：guanhuai_submit@163.com

Corresponding author：SHANG Li-xin，E-mail：guanhuai_submit@163.com

收稿日期：（2015-09-05）