杜文靜，董信芳，劉大江，楊永秀

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貝伐單抗治療晚期婦科惡性腫瘤

杜文靜，董信芳，劉大江，楊永秀△

【摘要】隨著臨床對惡性腫瘤研究的深入，分子靶向治療成為繼手術、放療、化療后的第4種用于治療惡性腫瘤的新方法，因其具有特異性強、提高抗腫瘤作用、延長患者生存期的優(yōu)點備受腫瘤研究者的關注?？寡軆?nèi)皮生長因子（VEGF）抗體的靶向治療越來越受重視，而貝伐單抗成為關注的焦點，其是一種重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，可與腫瘤細胞上的VEGF特異性結合，而VEGF是腫瘤血管生長的關鍵調(diào)節(jié)因子，因此貝伐單抗可以抑制腫瘤血管的生長從而抑制腫瘤細胞的生長。目前，貝伐單抗已被美國食品和藥物管理局批準用于卵巢癌、復發(fā)或轉移性宮頸癌、結直腸癌、肺癌及腎癌的一線治療。近年來，越來越多研究關注貝伐單抗作為一種新型治療方法用于晚期婦科惡性腫瘤的治療，就貝伐單抗在晚期婦科惡性腫瘤中的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】生殖器腫瘤，女（雌）性；血管內(nèi)皮生長因子類；腫瘤治療方案；貝伐單抗

作者單位：730000蘭州大學第一臨床醫(yī)學院（杜文靜，劉大江），基礎醫(yī)學院（董信芳）；蘭州大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科（楊永秀）

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：135-139）

隨著人類壽命的延長及環(huán)境致癌因素的不斷增加，婦科惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重危害婦女的生命健康。在治療婦科惡性腫瘤方面，雖然手術、放療及化療等治療方案不斷改進，但晚期婦科惡性腫瘤易轉移及復發(fā)，尚缺乏有效治療手段。近年來，隨著醫(yī)學分子生物學的發(fā)展，分子靶向治療逐步成為腫瘤治療的新手段，而貝伐單抗（Bevacizumab，BV）是2004年美國食品和藥物管理局（FDA）批準的首個血管生成抑制劑，其可以抑制腫瘤新生血管形成和結合腫瘤細胞表面分子，從而抑制腫瘤的生長和轉移。2014年8月和11月美國FDA分別批準貝伐單抗聯(lián)合化療用于復發(fā)或轉移性宮頸癌及鉑耐藥的復發(fā)性卵巢癌的一線治療。因此，目前有越來越多貝伐單抗集中于晚期婦科惡性腫瘤治療的研究，是當前醫(yī)藥研究領域的熱點之一。

1　抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及貝伐單抗

VEGF是一種能產(chǎn)生多種生物學效應的細胞因子，是1989年Ferrara等［1］在牛垂體濾泡星狀細胞培養(yǎng)液中分離純化出來的一類糖蛋白，是參與血管新生和血管發(fā)生過程的重要信號蛋白。腫瘤的生長和遷移依賴于大量新生血管的生成，其中VEGF/VEGF受體（VEGFR）在腫瘤新生血管中起關鍵作用。

VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、胎盤生長因子（PlGF），其中VEGF-A是血管生成、發(fā)育的一個關鍵調(diào)節(jié)因子。VEGF-A的mRNA經(jīng)過剪切產(chǎn)生4種不同的亞基：VEGF121、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165生物活性較強，在人類各種腫瘤中VEGF165均過量表達，其過量表達與腫瘤的發(fā)展、侵襲及轉移密切相關［2］。VEGF-B 和PlGF也可促進血管生長，但在腫瘤及炎癥反應中PlGF增多，促進病理性血管生長［3］。VEGF-C和VEGF-D在淋巴管發(fā)育中起著重要作用。

VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白，分為胞外段、跨段和胞內(nèi)激酶活性區(qū)，其胞外段有7個免疫球蛋白樣的結構區(qū)域。VEGFR-1和VEGFR-2主要表達于血管內(nèi)皮細胞，在造血干細胞、巨噬細胞、單核細胞及某些腫瘤細胞中也有表達，其中VEGFR-1可與VEGF-A、VEGF-B和PlGF結合，參與促血管生成的調(diào)節(jié)、介導單核細胞遷移、促進造血干細胞存活等生物學效應［4］。VEGFR-2可與VEGF-A結合，通過結合和激活VEGFR-2來實現(xiàn)內(nèi)皮細胞的增殖、血管通透性的增加及新血管的生成。VEGFR-3主要表達于淋巴管內(nèi)皮細胞，可以與VEGF-C和VEGF-D結合，參與維持淋巴管內(nèi)皮細胞的存活及促進其增殖和遷移，與腫瘤細胞淋巴轉移有關［5］。

腫瘤轉移是惡性腫瘤導致患者死亡的最主要原因，VEGF家族可以促進腫瘤細胞生長、促進血管生成，抑制腫瘤細胞的凋亡，這些都可以直接或間接地促進腫瘤的轉移，而腫瘤遠處轉移有兩條途徑，一條是經(jīng)血液轉移，另一條是經(jīng)淋巴轉移。因此，以VEGF/VEGFR為靶點治療惡性腫瘤有極其重要的意義，而貝伐單抗則是以VEGF/VEGFR為靶點治療的代表。

貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF的單克隆抗體，可與VEGF高親和力結合，封閉VEGF，阻斷其與血管內(nèi)皮細胞表面的VEGFR結合，抑制其生物學活性，包括促血管生成的調(diào)節(jié)、血管通透性的增加、維持血管及淋巴管內(nèi)皮細胞的存活、增殖和遷移等，通過抑制新生血管的形成，減少腫瘤的血供而使腫瘤生長受限；同時，貝伐單抗還可使血管壁通透性高的腫瘤血管趨于正常化，這樣將會使化療藥物更有效地進入腫瘤組織內(nèi)，從而增加腫瘤組織有效藥物濃度，更好地發(fā)揮抗腫瘤作用；最后，因VEGFR還可表達于淋巴管內(nèi)皮細胞，故貝伐單抗通過抑制淋巴管細胞的存活、增殖及遷移，可能直接或間接地抑制腫瘤的遠處轉移。

2　貝伐單抗與婦科惡性腫瘤

2.1宮頸癌宮頸癌是危害女性健康的第三大常見腫瘤，其造成全球女性高病死率和高死亡率［6］。宮頸癌的發(fā)病率居高不下，并出現(xiàn)了明顯的年輕化趨勢，嚴重威脅著廣大婦女的健康。宮頸癌早期可以通過手術治療，晚期主要通過化療和放療的綜合治療。在發(fā)達國家，大多數(shù)宮頸癌在早期得以診斷，而在發(fā)展中國家，80%以上的宮頸癌在診斷時已屬晚期［7］。宮頸癌的復發(fā)率較高，以鉑類為主的化療是晚期和復發(fā)性宮頸癌的標準化療方案，但此類患者對鉑類為主的化療總有效率較低，復發(fā)后大部分患者對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性。因此，對晚期復發(fā)性及轉移性宮頸癌患者的治療并未取得令人滿意的療效。

貝伐單抗是繼手術、放療、化療后治療婦科惡性腫瘤的新型分子靶向藥物，其研究已成為目前的熱點。2006年美國華盛頓大學醫(yī)學院報告了一項關于貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療復發(fā)性宮頸癌的研究結果，初步顯示貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療復發(fā)性宮頸癌患者有一定的臨床療效［8］。隨即，越來越多的研究開始關注貝伐單抗［9］。Schefter等［10］的RTOG 0417Ⅱ期臨床試驗考察了貝伐單抗聯(lián)合標準放化療方案治療ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者的安全性。49例入組患者采用的治療方案：順鉑40 mg/m2+體外照射+腔內(nèi)照射，每周給予順鉑1次，放射治療每周5次，6周為一個治療周期，貝伐單抗10 mg/kg，2周1次。該試驗結果顯示治療方案引起的嚴重不良反應發(fā)生率≤5%，治療方案引起的其他不良反應發(fā)生率≤35%。研究表明，應用貝伐單抗聯(lián)合放化療治療ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者安全可行，同時貝伐單抗還能提高ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者對放療的敏感性。在此基礎上進行了長期隨訪試驗，進一步評估貝伐單抗聯(lián)合標準放化療方案治療宮頸癌的療效和安全性［11］。中位隨訪時間為3.8年，主要試驗終點為總生存期（OS）、局部區(qū)域失敗率（LRF）、腹主動脈旁淋巴結失敗率（PAF）、遠期轉移率（DF）、無病生存期（DFS）。結果顯示，3年生存率、無病生存率及LRF分別為81.3%、68.7%、23.2%，3年PAF、DF不合并PAF及DF合并PAF分別為8.4%、14.7%、23.1%。與RTOG 90-01單純放化療研究結果相比，貝伐單抗聯(lián)合放化療治療宮頸癌提高了患者的OS［12］，說明貝伐單抗與放化療聯(lián)合時可提高抗腫瘤作用，治療宮頸癌患者有效，嚴重不良反應發(fā)生率低。

目前，一項Ⅲ期隨機對照試驗旨在研究復發(fā)性、難治性或轉移性宮頸癌患者接受非鉑聯(lián)合化療方案中添加貝伐單抗的效果［13］。該研究利用2×2析因試驗設計，隨機招募了452例患者進行化療聯(lián)合貝伐單抗（15 mg/kg）或單純化療。具體分配方案如下：①114例患者給予順鉑（50 mg/m2）聯(lián)合紫杉醇（135 mg/m2或175 mg/m2）；②111例患者給予拓撲替康（0.75 mg/m2）連用3日，聯(lián)合紫杉醇（175 mg/m2）；③115例患者給予順鉑（50 mg/m2）聯(lián)合紫杉醇（135 mg/m2或175 mg/m2），同時聯(lián)合貝伐單抗（15 mg/kg）；④112例患者給予拓撲替康（0.75 mg/m2）連用3日，聯(lián)合紫杉醇（175 mg/m2），同時聯(lián)合貝伐單抗（15 mg/kg）。每21天進行一輪。研究結果示：貝伐單抗聯(lián)合化療與OS增加有關（17.0個月vs. 13.3個月），治療反應率也較高（48%vs. 36%）。貝伐單抗組較單純化療組出現(xiàn)2級以上毒性反應的比例更高（25%vs. 2%），3級以上血栓形成事件發(fā)生率更高（8%vs. 1%），3級以上腸外瘺發(fā)生率更高（3%vs. 0%）。研究表明，貝伐單抗聯(lián)合化療可提高復發(fā)性、難治性或轉移性宮頸癌患者中位OS 3.7個月，改善晚期宮頸癌患者的生存率。

2.2子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌是起源于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤，是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，近年發(fā)病率略有上升趨勢，病死率居女性惡性腫瘤第8位［14］。目前治療子宮內(nèi)膜癌較理想的方法是手術加放療的綜合治療方式，但對晚期及復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的治療效果不夠理想。因此，近年來對分子靶向治療在子宮內(nèi)膜癌中的研究也備受關注，并取得一定的療效。

子宮內(nèi)膜癌組織的新生血管形成與VEGF的高表達相一致［15］。貝伐單抗通過與VEGF競爭性結合相應受體，抑制內(nèi)皮細胞增殖及新血管生成，從而抑制腫瘤的生長及轉移。2007年Kamat等［16］研究發(fā)現(xiàn)，111例晚期子宮內(nèi)膜癌患者中，高表達VEGF的患者占56%。同時在小鼠子宮內(nèi)膜癌模型中發(fā)現(xiàn)，單獨使用貝伐單抗和紫杉醇對腫瘤細胞生長的抑制率分別為61%和77%，而聯(lián)合應用貝伐單抗和紫杉醇的抑制率（85%～97%）更高，還顯示聯(lián)合治療可降低腫瘤微血管密度（MVD）的計數(shù)和腫瘤細胞增殖百分比。因此可考慮未來應用貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇治療晚期子宮內(nèi)膜癌。

2011年美國婦科腫瘤學組（GOG）公布了一項關于貝伐單抗治療復發(fā)子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床試驗結果，入組52例患者，既往接受過1～2種方案化療，靜脈給予貝伐單抗15 mg/kg，每21天給藥1次，直至疾病進展或不能耐受。結果顯示，總緩解率為13.5%，其中1例（1.9%）完全緩解（CR），6例（11.5%）部分緩解（PR），26例（50%）疾病穩(wěn)定（SD）。6個月疾病無進展生存率達40.4%，中位無進展生存期（PFS）和中位OS分別為4.2個月和10.5個月［17］。因此，貝伐單抗單藥治療復發(fā)子宮內(nèi)膜癌有一定療效，且患者可耐受，但仍需更多研究進一步證實。

基于貝伐單抗單藥治療晚期子宮內(nèi)膜癌有一定療效，故許多研究開始關注貝伐單抗聯(lián)合用藥的療效。2011年Reinhardt等［18］的一項病例報告示，貝伐單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，隨訪結束后發(fā)現(xiàn)CA125較治療前明顯減低，且一約6 cm× 11 cm盆腔包塊消失。最近美國GOG公布了一項關于貝伐單抗聯(lián)合替西羅莫司治療復發(fā)性及難治性子宮內(nèi)膜癌的Ⅱ期臨床研究，入組49例患者，給藥方式為：每隔1周靜脈給予貝伐單抗10 mg/kg，每周靜脈給予替西羅莫司25 mg，4周為1個治療周期。結果顯示：總緩解率24.5%，其中1例患者完全緩解，11例患者部分緩解；23例（46.9%）患者疾病無進展超過6個月，中位PFS和OS分別為5.6個月和16.9個月［19］。該研究認為貝伐單抗聯(lián)合替西羅莫司治療復發(fā)性及難治性子宮內(nèi)膜癌有一定療效，但也引起了一些治療相關的不良反應，希望未來研究可提出更好的治療方案來減少不良反應，增加緩解率。

隨后，一項前瞻性研究報告了貝伐單抗聯(lián)合體外放射治療15例復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌和4例卵巢癌，部分患者已發(fā)生陰道浸潤、盆腔及腹主動脈淋巴結轉移，所有患者在化療期間均接受每隔1周靜脈給予1次貝伐單抗10 mg/kg，6周為1個治療周期［20］。結果顯示：在15例子宮內(nèi)膜癌患者中，1年無進展生存率和3年無進展生存率分別為80%和67%，1年生存率和3年生存率分別為93%和80%；合并陰道浸潤的患者1年和3年的無進展生存率分別為75%和63%，1年和3年的生存率分別為100%和75%；合并盆腔淋巴結轉移的患者在整個隨訪過程中未復發(fā)，合并腹主動脈旁淋巴結轉移的患者1年和3年的無進展生存率分別為80%和60%，1年和3年的生存率分別為80%和80%；治療相關的不良反應主要為血栓栓塞。貝伐單抗聯(lián)合放療對復發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者局部腫瘤控制有一定療效，且所有患者可耐受，但由于上述研究納入樣本量均較少，且為Ⅱ期臨床研究及病例報告，故貝伐單抗用于治療子宮內(nèi)膜癌的安全性及療效仍需進一步研究。

2.3卵巢癌卵巢癌的病死率居婦科惡性腫瘤首位［21］，目前晚期卵巢癌患者的治療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑，雖有較好的近期緩解率，但大多數(shù)卵巢癌患者在緩解后最終將復發(fā)，60%～70%的患者預后較差［22］，并可發(fā)展為耐藥。目前，耐藥性和復發(fā)性卵巢癌的治療仍十分棘手，是婦科腫瘤工作者關注的熱點，最近一項Meta分析認為VEGF的過量表達可降低卵巢癌患者的PFS和OS［23］，因此，貝伐單抗為卵巢癌的治療帶來了新的方向。

隨著貝伐單抗在多種實體腫瘤中表現(xiàn)出抑制血管生成的活性，用于治療卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗研究也越來越多，Eisenhauer等［24］的研究結果證實了貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療卵巢癌患者的療效?；谪惙慰乖冖蚱谠囼炛腥〉玫墓奈栊越Y果，一項大規(guī)模的Ⅲ期隨機對照試驗，進一步考察貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療卵巢癌患者的療效和安全性［25］。361例鉑類耐藥復發(fā)患者隨機化給予標準化療方案（n=181）或標準化療+貝伐單抗方案治療（每2周10 mg/kg或每3周15 mg/kg，n=179），其中1例患者入組后拒絕接受實驗性治療。一級終點為PFS，二級終點為緩解率（response rate，RR）、OS、安全性和不良反應。單純化療組和貝伐單抗聯(lián)合化療組的PFS分別為3.4個月和6.7個月，RR分別為11.8%和27.3%，OS分別為13.3個月和16.6個月，貝伐單抗聯(lián)合化療治療使卵巢癌患者的PFS和RR顯著提高近1倍。貝伐單抗聯(lián)合化療組常引起2級以上毒性反應如高血壓、蛋白尿，胃腸穿孔發(fā)生率達2.2%。貝伐單抗聯(lián)合化療可明顯改善疾病緩解率和提高PFS，但其安全性有待進一步驗證。然而，目前一項研究評估應用貝伐單抗治療卵巢癌患者出現(xiàn)胃腸道不良反應事件（GI adverse events，GI AEs）的危險因素，結果顯示，既往有炎癥性腸?。↖BD）病史及結腸切除術病史的晚期卵巢癌患者在行一線化療方案時，GI AEs增加，而貝伐單抗聯(lián)合化療方案也會增加GI AEs的發(fā)生率，但一線化療方案結束后，繼續(xù)使用貝伐單抗并不會增加GI AEs的發(fā)生率［26］。

此外，近期開展了一項大規(guī)模隨機、雙盲、以安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，即鉑類敏感型復發(fā)性卵巢癌的化療與抗血管生成治療的療效與安全性比較研究（OCEANS），入組的484例復發(fā)性卵巢癌患者隨機分配到化療+安慰劑組（n=242）和化療+貝伐單抗組（n=242），評估患者的PFS和RR，結果顯示貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療復發(fā)性卵巢癌可延長PFS［風險比（HR）=0.451，95%CI為0.351～0.580，P＜0.0001］和增加RR（貝伐單抗組和安慰劑組分別為74.8%和53.7%，P＜0.000 1）［27］。隨著Ⅱ期臨床試驗樣本量的擴大以及Ⅲ期臨床試驗的開展，以紫杉醇、卡鉑、貝伐單抗聯(lián)合的PCB方案可以考慮作為卵巢癌的一線化療方案。

近兩年，有3項Meta分析對貝伐單抗聯(lián)合化療藥物對復發(fā)性或耐藥性卵巢癌療效和安全性進行循證醫(yī)學評價，認為貝伐單抗聯(lián)合化療可改善PFS和OS，增加RR，但發(fā)生的不良反應事件增多［28-30］。以上研究為婦產(chǎn)科醫(yī)生更好應用貝伐單抗治療卵巢癌患者提供了依據(jù)。

3　結語與展望

綜上所述，貝伐單抗有望成為今后婦科惡性腫瘤的新型藥物，國內(nèi)外相關研究及循證醫(yī)學分析認為貝伐單抗能夠改善患者生存率，延長PFS，增加RR，提高抗腫瘤作用，但貝伐單抗的使用可能使某些并發(fā)癥（如高血壓、血栓形成、胃腸道穿孔等）的發(fā)生增加，所以如何根據(jù)腫瘤的病理類型、分期、以及曾接受過的治療方案和效果，安全有效地使用貝伐單抗，最大限度地減低其不良反應的發(fā)生，是未來研究應高度重視的問題。患者雖可耐受貝伐單抗引起的不良反應，卻影響其生活質(zhì)量。因此，在努力延長患者生命的同時，還應將注意力轉移到患者生活質(zhì)量的提高上，關注患者的生活質(zhì)量，實現(xiàn)療效和提高生活質(zhì)量的完美結合，患者能否生存獲益尚需進行更多隨機大樣本臨床研究。

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［本文編輯王琳］

Bevacizumab for Advanced Gynecological Cancer

DU Wen-jing，DONG Xin-fang，LIU Da-jiang，YANG Yong-xiu. The First Clinical Medical School（DU Wen-jing，LIU Da-jiang），The Basic Medical College（DONG Xin-fang），Lanzhou University，Lanzhou 730000，China；Department of Gynecology and Obstetrics，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China（YANG Yong-xiu）

【Abstract】As clinical researches for malignant tumors developing，molecular targeted therapy，following radical surgery，chemotherapy and radiotherapy，has become a novel and the 4th treatment for the advanced gynecological cancers. It also gathered more and more attention of cancer researchers due to its high level of specificity and abilities of enhance the effect of the anticancer，extension the survival period of patient. More and more attention has been attracted by molecular targeted therapy of anti VEGF antibody，and bevacizumab becomes the focus of attention. Bevacizumab is a monoclonal antibody that can specifically combine with VEGF，which is the key regulatory factor on the growth of tumor blood vessels. By the process mentioned above，bevacizumab can prevent VEGF from combining with its receptor，thus inhibit the formation of tumor blood vessels and achieve anticancer efficacy. At present，bevacizumab is acting as first -line medicine to treat ovarian cancer，recurrent or advanced metastatic cervical cancer，colorectal cancer，lung cancer and renal cell carcinoma which was approved by the Food and Drug Administration（FDA）. Recently，treating advanced gynecological cancers with the use of bevacizumab，which is regarded as a novel therapeutic，becomes the focus of numerous studies. This paper reviews research progress in bevacizumab to treat advanced gynecological cancers.

【Keywords】Genital neoplasms，female；Vascular endothelial growth factors；Antineoplastic protocols；Bevacizumab

通信作者：楊永秀，E-mail：yongxiuyang@163.com

Corresponding author：YANG Yong-xiu，E-mail：yongxiuyang@163.com

收稿日期：（2015-08-03）