莫　威　牛道立*

肺低劑量區(qū)體積預(yù)測放射性肺炎的研究進展

莫威牛道立*

放射性肺炎是肺癌放射治療最常見的并發(fā)癥之一。正常肺組織接受的照射劑量是預(yù)測放射性肺炎發(fā)生的劑量學(xué)參數(shù)，其中肺低劑量區(qū)體積是放射性肺炎的有效預(yù)測因子。了解肺低劑量區(qū)體積預(yù)測放射性肺炎的研究現(xiàn)狀，能為臨床放療計劃制定提供參考信息，有利于降低放射性肺炎的發(fā)生率。就肺低劑量區(qū)體積預(yù)測放射性肺炎的研究進展予以綜述。

放射治療；肺低劑量區(qū)；放射性肺炎

Int J Med Radiol，2016，39（1）：35-38

肺癌是全球最為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，高居癌癥發(fā)病率和死亡率的首位［1］。在原發(fā)性肺癌中，75%～80%為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。放射治療是NSCLC的主要治療手段之一，超過60%的NSCLC病人會接受放射治療［2］，在不能手術(shù)或局部晚期NSCLC病人的治療中發(fā)揮著重要作用。肺癌病人在接受放射治療期間，正常肺組織會受到一定劑量的照射，引起肺不同程度的放射性損傷，包括急性期放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和晚期放射性肺纖維化。采用低劑量區(qū)肺體積這一參數(shù)預(yù)測RP是國內(nèi)外近年研究的熱點。

1　放射性肺損傷

放射性損傷是肺癌放療最常見的并發(fā)癥，其中接受根治性放射治療的肺癌病人中有13%～37%會發(fā)生RP［3］。急性RP一般發(fā)生于放射治療后1～3個月，X線檢查常顯示與照射野相一致的彌漫性密度增高影，組織學(xué)常表現(xiàn)為局部急性滲出、間質(zhì)水腫，繼而影像表現(xiàn)為陰影暗淡，發(fā)展為均質(zhì)或者斑片狀。與平片相比，CT發(fā)現(xiàn)肺部的放射性改變更敏感，50%以上的肺癌病人放療后肺部CT上均可見改變，可根據(jù)放射后肺組織密度改變研究照射劑量和效應(yīng)的相關(guān)性。放射性肺纖維化通常在放療后數(shù)月至數(shù)年才可觀察到，一般照射后肺纖維化需經(jīng)過1～2年后才穩(wěn)定，早期急性放射性肺纖維化區(qū)域的X線平片上表現(xiàn)為纖維條索影，可超出照射范圍，伴有區(qū)域性收縮、胸膜增厚、橫膈牽拉等現(xiàn)象。急性RP臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和非特異性呼吸道癥狀，如肺部充血、咳嗽，嚴重病例出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、干咳，甚至出現(xiàn)急性呼吸困難、高熱及致命的急性肺心病。絕大多數(shù)晚期放射性肺纖維化病人無癥狀，極少數(shù)有慢性呼吸功能衰竭的病人可有臨床癥狀，表現(xiàn)為運動時呼吸困難、運動量減少、端坐呼吸、紫紺，甚至出現(xiàn)慢性肺心病。

放射性肺損傷的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，如病人一般情況、肺功能、治療方式（放療是否合并化療、采用化療的方案和時機）、劑量學(xué)因素（照射劑量及受照肺體積）、細胞因子因素（如TGF-

*審校者β、IL-1和IL-6等）［4-5］。正常肺組織接受的照射劑量是公認的RP發(fā)生的劑量學(xué)參數(shù)，其中平均肺劑量（mean lung dose，MLD）、肺接受超過20 Gy、30 Gy照射劑量的肺體積占全肺總體積的百分比（V20、V30）是目前研究最多且已證實與RP相關(guān)的參數(shù)［6-7］。由于RP發(fā)病率高、病死率高且目前尚無較理想的治療方法，因此該病備受關(guān)注。

2　不同放療技術(shù)的劑量學(xué)比較

隨著放療技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展，肺癌病人肺部病灶靶區(qū)劑量學(xué)分布適形度得到顯著提高。國外放療中心提出肺癌的放射治療可優(yōu)先考慮選擇如調(diào)強適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）為代表的放療技術(shù)［8］，因其引起的放療不良反應(yīng)（如：放射性肺損傷、放射性脊髓損傷等的發(fā)生率及損傷程度）較常規(guī)放療有明顯下降。但多位研究者指出，與采用三維適形放射治療（three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）計劃相比，IMRT放療計劃中肺的低劑量區(qū)體積明顯增加［9-10］。這可能是由于IMRT技術(shù)在增加照射野數(shù)、提高靶區(qū)適形度的同時，將靶區(qū)外正常組織受到照射總劑量分散到更多正常組織中，降低了局部正常組織的最大照射量，但會增加受照射的正常組織體積，尤其是受到小劑量照射的正常組織體積明顯增加，與3DCRT相比，呈現(xiàn)出 “小劑量大體積”的特點。但Shirvani等［11］統(tǒng)計了近7年接受放療的3 986例肺癌病人，指出雖然接受IMRT計劃的病人比例逐年上升，IMRT組肺V20明顯下降，雙肺接受超過5 Gy照射劑量的肺體積占全肺總體積的百分比 （V5）增加，但IMRT組與3D-CRT組相比，肺及食管的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，指出V20的降低并未降低RP的發(fā)生率。Kumar等［12］分析了45例食管癌病人3DCRT計劃及IMRT計劃，指出IMRT組肺V5體積略大于3D-CRT組，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，該研究中IMRT大多采用5～7個射野完成放療計劃，且以5個射野居多，這與3D-CRT采用照射野數(shù)無太大差異，兩組計劃的靶區(qū)適形指數(shù)差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，IMRT能顯著提高靶區(qū)適形度的優(yōu)勢并未得到體現(xiàn)。由于目前尚未見在照射野數(shù)、靶區(qū)適形度相似的條件下，對比兩種放療計劃所產(chǎn)生的不良反應(yīng)發(fā)生率的報道，因此對其的推測需要進一步驗證。螺旋體層放射治療系統(tǒng) （tomotherapy system，TOMO）是當(dāng)前腫瘤精確放療研究熱點之一，該技術(shù)將直線加速器與螺旋CT整合起來，使放療計劃、病人擺位及治療過程融為一體，能夠最大限度地殺傷腫瘤細胞和最大程度保護正常組織，顯著減少高劑量區(qū)，使腫瘤周圍正常組織受到更低的照射劑量，低劑量區(qū)體積明顯增加，因此目前臨床多用于鼻咽癌、前列腺癌、宮頸癌等放射治療，較少應(yīng)用于胸部腫瘤的放療，因而在本文中不予綜述。

3　放療計劃與低劑量區(qū)肺體積變化關(guān)系

照射劑量及肺受照體積是影響RP發(fā)生的最主要的劑量學(xué)因素。近年來，隨著放療技術(shù)和設(shè)備不斷進步，肺癌放療療效得到提高的同時［12-14］，正常肺組織劑量學(xué)分布特點出現(xiàn)了新的變化。新技術(shù)提高了靶區(qū)的適形性，但同時分散了周圍正常組織的照射劑量，呈現(xiàn)出“小劑量大體積”的特點。對于“小劑量大體積”或“大劑量小體積”的放療計劃哪個更有優(yōu)勢，仍存有爭議。早期肺癌放療計劃方案多為“大劑量小體積”，對RP發(fā)生的劑量學(xué)預(yù)測參數(shù)研究主要集中在接受放療病人的V20、V30、MLD等指標，多項研究已提示接受放療的NSCLC病人RP的發(fā)生與V20、MLD等參數(shù)有關(guān)。

隨著放療技術(shù)和設(shè)備的進步，IMRT在臨床上得到快速推廣和應(yīng)用。Price等［15］認為Ⅲ期肺癌病人可考慮行IMRT。Mell等［16］統(tǒng)計美國441名放療科醫(yī)師優(yōu)先選擇的放療計劃，結(jié)果顯示更多醫(yī)師（73.2%）傾向于選擇IMRT對肺癌病人進行放射治療。多項研究［17-18］均顯示，與3D-CRT計劃相比，IMRT計劃的靶區(qū)適形性更好，放療不良反應(yīng)發(fā)生率更低。因此，未來采用IMRT計劃治療肺癌病人會越來越多。然而Yom等［10］前瞻性研究中，分析了290例接受根治性放療的肺癌病人，平均放療劑量為63 Gy，其中接受IMRT共68例，接受3D-CRT共222例，兩組劑量學(xué)參數(shù)對比顯示，接受IMRT組的V5值顯著增加，且V5≥70%時，≥3級的急性RP的發(fā)生率明顯升高（P=0.017），接受3D-CRT組的V20顯著增加。因此，在肺癌的放療計劃制定過程中，選擇不同的放療計劃，正常肺組織的劑量限制參數(shù)應(yīng)各有側(cè)重點，如選擇IMRT等新放療計劃，則應(yīng)重視低劑量區(qū)肺體積的增加對RP發(fā)生的影響。

4　低劑量區(qū)肺體積和放射性肺炎

低劑量區(qū)肺體積比是指受到超過某較小劑量的肺體積占全肺體積的比值。Jo等［19］回顧性分析了45例接受IMRT放療的NSCLC病人RP的發(fā)生情況，12例（26.6%）發(fā)生了≥2級的RP，單因素分析表明，MLD、V5、V10、V15、V20均與RP的發(fā)生率相關(guān)，多因素分析顯示僅有V5與RP發(fā)生具有相關(guān)性（P= 0.019），且V5預(yù)測RP的價值最高，指出放療計劃中限制V5≤60%可顯著降低RP的發(fā)生率。Tsujino等［20］分析了122例接受放療的NSCLC病例，將病人分為V5≥37%或V5＜37%兩組，兩組病人RP的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，V5≥37%組≥3級RP發(fā)生率高達22.9%，而V5＜37%組≥3級RP發(fā)生率僅為4.1%。在該研究中，Tsujino提出了一個新的評估肺受照劑量的概念：VS5，即受到照射劑量小于5 Gy絕對肺體積（absolute lung volume spared from a 5 Gy dose，VS5），VS5=全肺體積×（1-V5），依據(jù)VS5≥1 500 cm3和VS5＜1 500 cm3將入組病例分為2組，兩組RP發(fā)生率有差異，且VS5是RP的重要獨立危險因素。因此，在臨床工作中放療醫(yī)師不僅僅要關(guān)注低劑量區(qū)肺體積占全肺的比值，同時也要重視低劑量區(qū)肺體積的大小對RP發(fā)生的影響。Yamaguchi等［21］分析了接受立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的124例肺癌病例，13例（10.5%）發(fā)生≥2級RP，單因素分析表明V5、V10與RP的發(fā)生顯著相關(guān)。王等［22］的研究顯示，V5和大體腫瘤體積是預(yù)測≥2級RP最有價值的指標，當(dāng)V5＞55%時發(fā)生≥2級的急性RP的發(fā)生率可能會明顯增加。Tanabe等［23］類似研究結(jié)果顯示，低劑量區(qū)肺體積是RP的獨立危險因素，推薦肺低劑量區(qū)限制條件為V5＜55%、V10＜37%。Zhuang等［24］分析了24例未手術(shù)行同期放化療的NSCLC病例，其中9例（37.5%）發(fā)生≥2級的RP，發(fā)生RP組Vdose（所評估肺受到≥某劑量照射的肺體積占該肺總體積的百分數(shù)）平均值為V5= 45.4%、V10=35.9%、V20=24.7%，未發(fā)生RP組Vdose平均值為V5=34.5%、V10=27.3%、V20=16.9%，單因素分析表明發(fā)生RP組平均V5、V10值與未發(fā)生RP組的V5、V10值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001、P=0.012）。Yilmaz等［25］進行了類似研究，結(jié)果顯示V5與RP的發(fā)生率顯著相關(guān)，V5值≤56%及V5值＞56%兩組的RP發(fā)生率分別為0、23.5%。當(dāng)前較多文獻報道主要是關(guān)于劑量學(xué)因素與≥2級 RP發(fā)生率的相關(guān)性，而Aibe等［26］分析了接受SBRT的30例NSCLC病人的情況顯示多項劑量學(xué)參數(shù)與5級RP發(fā)生率具有相關(guān)性，2例（6.7%）病人出現(xiàn)5級RP，腫瘤的體積與RP的發(fā)生率顯著相關(guān)，V5與5級RP的發(fā)生具有相關(guān)性，但V20、V25與5級RP無明顯相關(guān)性，提示對于腫瘤體積較大的病人，小劑量分散到大的肺體積中的方案比大劑量集中到小體積的方案出現(xiàn)嚴重的RP的可能性更大。

5　肺高低劑量區(qū)體積比聯(lián)合限制條件

目前臨床上對于“小劑量大體積”與“大劑量小體積”的放療選擇尚無肯定的結(jié)論。韓等［27］提出對于肺癌放療正常肺組織的劑量限制條件可采用復(fù)合指標，即V5、V10、V20等多個劑量學(xué)參數(shù)是否均在限制范圍內(nèi)，從而評估可能發(fā)生RP的風(fēng)險。研究分析了90例接受3D-CRT或IMRT的NSCLC病人發(fā)生RP的情況，依據(jù)放療計劃方案劑量學(xué)指標對90例病人分組，V20＞31%、V10＞48%、V5＞66%的病人歸為A組，V20≤31%、V10≤48%、V5≤66%歸為B組，A組比B組的RP發(fā)生率明顯增加（P=0.01），V20＞31%+ V5＞66%組與≥2級RP發(fā)生率明顯相關(guān)，提示聯(lián)合V5、V10、V20多個參數(shù)預(yù)測可能具有提高RP的能力，并建議肺正常組織劑量學(xué)限制指標為V20≤31%、V10≤48%、V5≤66%。沈等［28］類似研究顯示，當(dāng)MLD≤14 Gy+V5≤60%+V20≤28%時，≥1級和≥2級急性RP的發(fā)生率均減低（P＜0.05），且當(dāng)MLD＞14 Gy+ V5≤60%時，≥2級急性RP的發(fā)生率也減低，顯示雙側(cè)肺MLD、肺V5、V20組合有可能提高預(yù)測RP發(fā)生的能力。但是目前對于肺的聯(lián)合指標研究較少，可能原因是聯(lián)合指標在肺癌放療計劃優(yōu)化時難以同時實現(xiàn)，尤其是對于腫瘤體積較大的病人，聯(lián)合限制參數(shù)更難以達到。對于此類病人，應(yīng)該選擇“小劑量大體積”的計劃還是“大劑量小體積”的計劃尚待進一步研究。

6　小結(jié)

盡管IMRT不可避免地會帶來放療并發(fā)癥，但其在放療中仍具有較多優(yōu)勢。如IMRT的靶區(qū)適形度更高，尤其對于非常不規(guī)則的靶區(qū)，與其他治療計劃相比該優(yōu)勢更為明顯，在臨床工作中能夠獲得更佳的療效。因此，更推薦在臨床工作中開展以IMRT為代表的新放療技術(shù)。但新放療方式趨向于將照射劑量分散到更多正常肺組織，劑量學(xué)分布特點呈現(xiàn)新的變化，這對肺癌放療正常肺組織的劑量學(xué)限制指標提出了新的挑戰(zhàn)。

近來年對于低劑量區(qū)肺體積的研究越來越多，臨床醫(yī)生也越來越重視低劑量區(qū)肺體積對RP發(fā)生的影響。但目前的研究多為回顧性分析，同時缺乏基礎(chǔ)實驗驗證，因此需要開展進一步研究證實低劑量區(qū)肺體積預(yù)測RP的價值。與公認的預(yù)測參數(shù)V20、MLD等指標相比，以V5為代表的低劑量區(qū)肺體積比雖然不能取代其預(yù)測作用，但是可能會是良好的補充指標。由于IMRT等新放療技術(shù)更趨于將照射劑量分散到更多的肺組織中，因此建議放療醫(yī)師和物理師審核胸部腫瘤放療計劃時在保證靶區(qū)放療劑量的基礎(chǔ)上，除了關(guān)注V20、MLD等常用參數(shù)外，也需重視V5等低劑量區(qū)肺體積比的限制情況，更好地預(yù)防RP的發(fā)生，使得放療更為安全有效。由于目前相關(guān)研究多為回顧性分析，因此對于低劑量區(qū)肺體積指標應(yīng)限制在哪個范圍安全，尤其是對于適合中國人的低劑量區(qū)肺體積參考標準為多少等問題有待于進一步研究。

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（收稿2015-06-02）

Advances in predicting radiation pneumonitis by using volume of low-dose irradiation

MO Wei，NIU Daoli.Department of Radiotherapy，The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510230，China

Radiation pneumonitis（RP）is one of the most common complications in radiation therapy for lung cancer. Studies have shown that irradiation dose received by normal lung tissues was one of dosimetric predictors of RP，and the volume of low-dose irradiation in the lung was of good value in predicting RP.In this paper，we reviewed the research progress of the relationship between low-dose volume of the lung and incidence of RP，in order to guide the radiotherapy decision for clinicians and reduce the injury of normal tissues.

Radiotherapy；Low-dose region in the lung；Radiation pnerumonitis

10.3874/j.issn.1674-1897.2016.01.Z3634

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科，廣州510230

牛道立，E-mail：daoliniu@163.com