李國紅　張衛(wèi)東

腹部放射學(xué)

磁共振彈性成像評價肝纖維化的研究進(jìn)展

李國紅張衛(wèi)東*

正確評價肝纖維化的程度對于慢性肝病病人的診斷、治療及預(yù)后具有重要作用。肝穿刺活檢術(shù)是目前評價肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因受到其固有局限性的制約，因此無創(chuàng)性檢查備受推崇。MRI作為無創(chuàng)性技術(shù)具有多方位、多參數(shù)成像的特點(diǎn)，在肝臟疾病診斷和評價方面的優(yōu)勢十分突出，尤其近年發(fā)展迅速的磁共振彈性成像技術(shù)，在肝纖維化診斷和評價研究方面取得了顯著進(jìn)展。

肝纖維化；磁共振成像；彈性成像；分期；診斷

DOI：10.19300/j.2016.Z3645

【Abstract】A precise estimation of the degree of liver fibrosis is important for the prediction of prognosis，surveillance，and treatment decision in patients with chronic liver disease.The current clinical standard of reference for assessing hepatic fibrosis is liver biopsy，but constrained by its inherent limitations，non-invasive methods have been respected.MRI as a noninvasive technique has multi-faceted，multi-parameter imaging characteristics，which has particularly advantages in the diagnosis and evaluation of liver diseases.Especially in recent years，the rapid development of magnetic resonance elastography，it have made significant progress in diagnosis and evaluation of hepatic fibrosis.

【Key words】Liver fibrosis；Magnetic resonance imaging；Elastography；Stage；Diagnosis

Int J Med Radiol，2016，39（2）：154-157

肝纖維化是各種慢性肝臟病變的共同病理過程。肝星形細(xì)胞的活化、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和重建是肝臟對病變的反應(yīng)，這些反應(yīng)導(dǎo)致肝纖維化［1］。目前國際上通用METAVIR法將肝纖維化分為F0、F1、F2、F3及F4期。自1958年以來，肝穿刺活檢一直是肝纖維化分期的金標(biāo)準(zhǔn)［2］。然而，由于肝穿刺活檢存在較多風(fēng)險和局限，如失血過多等嚴(yán)重并發(fā)癥，死亡，穿刺的樣本誤差，診斷醫(yī)生自身和診斷醫(yī)生之間評價樣本的變異性。因此，只有當(dāng)實驗室和影像檢查均不能確診肝纖維化時，才需行穿刺活檢來明確診斷［3］。目前診斷肝纖維化的影像方法主要包括超聲、CT和MRI。MRI對診斷和評價肝纖維化具有獨(dú)特的潛力和優(yōu)勢，特別是磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE），能夠準(zhǔn)確診斷和評估肝纖維化的程度。MRE具有操作者獨(dú)立性、不受病人體型影響、全肝成像以及多方位、多參數(shù)成像等優(yōu)點(diǎn)，在肝纖維化的評價及臨床應(yīng)用方面較超聲彈性成像具有更大的潛力。

肝臟組織硬度隨著肝纖維化的進(jìn)展而增加。MRE激發(fā)裝置可在肝臟表面施加壓力并產(chǎn)生40～120 Hz的機(jī)械波，機(jī)械波使肝組織發(fā)生質(zhì)點(diǎn)移位，位移大小與質(zhì)點(diǎn)的彈性和硬度有關(guān)。MRE檢測肝組織的質(zhì)點(diǎn)移位，通過運(yùn)動敏感梯度成像獲得MR相位圖，再經(jīng)反演重組算法獲得組織彈性系數(shù)的空間分布，計算出肝組織的彈性值［4］。MRE檢查具有可重復(fù)性高、檢測結(jié)果穩(wěn)定、操作者依賴性小的特點(diǎn)。Lee等［5］研究發(fā)現(xiàn)MRE測量的肝臟彈性值可重復(fù)性（觀察者自身的測量變異性）和再現(xiàn)性（觀察者間的測量變異性）均較高。Bohte等［6］納入了30例受試者，每例受試者接受4次檢查：在相同的位置進(jìn)行2次成像（影像內(nèi)再現(xiàn)性）、重新定位后成像（同日檢查內(nèi)再現(xiàn)性）及1～4周后成像（周之間再現(xiàn)性），對MRE所得彈性值的穩(wěn)定性進(jìn)行分析，也得出了類似的結(jié)果。

作者單位：中山大學(xué)腫瘤防治中心影像科華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實驗室腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣州510060

通訊作者：張衛(wèi)東，E-mail：zhangwd@sysucc.org.cn

*審校者

慢性肝病病人的死亡率隨著纖維化分期的升高而增加。早期肝纖維化通過治療，可延緩其進(jìn)展、預(yù)防肝功能失代償性并發(fā)癥（如門靜脈高壓、低蛋白血癥等）［7］。若無及時治療，肝纖維化將發(fā)展為肝硬化，而肝硬化是不可逆的病理改變，最終可能發(fā)展為肝癌。MRE在診斷和評估慢性肝病（包括非酒精性脂肪肝、慢性乙型肝炎、丙型肝炎）的纖維化方面具有明顯優(yōu)勢，可為治療和預(yù)后提供參考依據(jù)。

1　慢性肝病纖維化的MRE診斷與評估

1.1非酒精性脂肪肝調(diào)查發(fā)現(xiàn)10%以上的亞洲人有脂肪肝，其中大多數(shù)為非酒精性脂肪肝［8］。非酒精性脂肪肝包括單純的肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎，后者可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌。對于非酒精性脂肪肝病人，改變生活方式能夠有效改善其脂肪肝的情況，無需藥物治療［9］。臨床上區(qū)分單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化，主要用于篩選高危人群，進(jìn)行二級預(yù)防。

Loomba等［10］的研究中納入了117例肝穿刺活檢診斷為非酒精性脂肪性肝炎的病人，用MRE檢查對肝纖維化程度進(jìn)行評估，比較MRE與病理結(jié)果之間的一致性。MRE測量值以3.63 kPa為分界值時，篩選處于晚期肝纖維化（F3或F4）的非酒精性脂肪性肝炎病人，其敏感度為0.86（95%CI：0.65～0.97），特異度為0.91（95%CI：0.83～0.96），陽性預(yù)測值為0.68 （95%CI：0.48～0.97），陰性預(yù)測值為0.84（95%CI：0.91～0.99）。Batheja等［11］的研究提出以3.7 kPa作為臨界值，其用于區(qū)分F0～F2和F3～F4的敏感度和特異度分別為91%和80%。非酒精性脂肪肝病人往往體型肥胖，皮下堆積的大量脂肪會影響超聲檢查的可靠性，而MRE可以克服這一缺點(diǎn)。另外MRE可以對肝纖維化情況進(jìn)行整體、全面觀察，能夠更好地區(qū)別單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，有利于疾病的早期發(fā)現(xiàn)和及時采取干預(yù)措施［12］。

1.2慢性乙型肝炎乙型肝炎病毒感染是世界性問題，全球約30%的人血清學(xué)檢查證實當(dāng)前或既往感染過乙肝病毒。目前美國、歐洲和亞太地區(qū)肝病協(xié)會的管理指南都建議在病人出現(xiàn)代償性肝硬化時進(jìn)行針對性治療［13］。

MRE應(yīng)用于乙型肝炎肝纖維化方面的研究報道逐年增多。明確肝纖維化分期對病人治療方案的選擇及預(yù)后具有重要意義，特別是對于顯著肝纖維化（≥F2）、晚期肝纖維化（≥F3）及肝硬化（F4）病人。Venkatesh等［14］的研究顯示，肝纖維化（≥F1）、顯著肝纖維化（≥F2）、晚期肝纖維化（≥F3）和肝硬化（F4）的MRE臨界值分別為2.7、3.2、3.7和4.3 kPa，MRE結(jié)果與纖維化分期呈顯著正相關(guān)（ρ=0.94，P＜0.000 1）。MRE區(qū)分顯著纖維化和肝硬化的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為97.4%、100%、100%、96%和100%、95.2%、91.3%、100%。Lee等［15］報道肝纖維化≥F1、≥F2、≥F3和F4的MRE臨界值分別為2.5、2.7、3.0和3.9 kPa，受試者操作特征曲線下面積（area under the receiver operating curve，AUROC）為0.987～0.988，結(jié)果表明MRE具有極高的敏感性和特異性，可用于明確區(qū)分不同程度的纖維化和肝硬化。

1.3慢性丙型肝炎病人感染丙型肝炎病毒后進(jìn)展為肝硬化的中位時間為30年（28～32年），若無治療，33%的病人在20年內(nèi)可發(fā)展為肝硬化［16］。針對性的治療能明顯阻止纖維化的進(jìn)展。以干擾素為基礎(chǔ)的治療方法存在嚴(yán)重的毒副作用，密切監(jiān)測丙型肝炎病人肝纖維化程度，必要時開始治療是最佳的選擇。MRE作為最佳的檢查方法可用于動態(tài)監(jiān)測并決定丙肝病人治療開始的時機(jī)［17］。

Singh等［18］搜集12項研究，對697例慢性肝炎病人的肝纖維化情況進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示MRE對診斷晚期肝纖維化的準(zhǔn)確度高（AUROC=0.93），對顯著纖維化和其他級別纖維化的診斷效果也較好（AUROC，0.84～0.88），其診斷性能穩(wěn)定、可靠，不受病人的年齡、性別、肥胖和肝臟炎癥活性程度的影響。Ichikawa等［19］對114例丙肝病人進(jìn)行了研究，病人均經(jīng)肝穿刺活檢診斷為肝纖維化，對比MRE和多種血清學(xué)標(biāo)志物的診斷性能，結(jié)果顯示丙型肝炎纖維化各期的MRE平均值分別為：F0，（2.10± 0.10）kPa；F1，（2.42±0.29）kPa；F2，（3.16±0.32）kPa；F3，（4.21±0.78）kPa；F4，（6.20±1.08）kPa。研究表明MRE的診斷性能較高，是一項可靠的無創(chuàng)性檢查方法，可用于丙型肝炎病人纖維化的分期。

肝移植術(shù)后病人丙型肝炎的復(fù)發(fā)較為常見，采用MRE監(jiān)測移植后肝纖維化程度具有明顯優(yōu)勢。Lee等［20］對32例肝移植術(shù)后的病人分析發(fā)現(xiàn)，采用3.81 kPa作為分界值，其敏感度（87.5%）和特異度（79.2%）較高；MRE測量值在此以下時，病人無肝纖維化，無需行穿刺活檢。Crespo等［21］研究也發(fā)現(xiàn)，以3.5 kPa作為臨界值來鑒別肝移植術(shù)后丙型肝炎復(fù)發(fā)病人的≥F3期纖維化和F0～F1期纖維化，其敏感度和特異度分別為91%和72%。Kamphues等［22］也認(rèn)為MRE對晚期纖維化的診斷準(zhǔn)確性高（P=0.87），并且MRE可用于對肝移植后丙型肝炎病人肝纖維化的評估，替代肝穿刺活檢。

2　肝纖維化的MRE分界值

不同原因?qū)е碌母卫w維化，MRE的分界值各不相同。與非酒精性脂肪肝病人相比，病毒性肝炎病人在纖維化早期階段即可出現(xiàn)較大范圍的局部纖維化［11］；與丙型肝炎病毒感染相比，乙型肝炎病毒感染者的肝臟組織膠原蛋白較少，炎癥反應(yīng)較嚴(yán)重［23］；丙型肝炎病毒感染者的纖維化總量更多，且肝硬化多以結(jié)節(jié)的方式出現(xiàn)［14］，這些因素都與MRE分界值不同相關(guān)。此外，在各項研究中纖維化病人的總數(shù)和不同纖維化級別的病人數(shù)量不同，以及肝纖維化病人的分布情況等對研究結(jié)果也有影響［15］。對不同病因?qū)е碌母卫w維化，病理學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)是統(tǒng)一的；而不同研究中MRE分界值之間的差異，反映了不同病因在肝纖維化之間的差異。因此，臨床應(yīng)用過程中不同病因引起的肝纖維化需要用不同的MRE分界值進(jìn)行評估［24］。

3　MRE與其他影像方法比較

3.1超聲彈性成像目前超聲彈性成像方法包括瞬時彈性成像、剪切波彈性成像、聲脈沖輻射力成像等。亞洲人肋間隙較窄，導(dǎo)致超聲彈性成像檢查的成功率較低［25］。MRE是二維、三維成像，收集信息范圍更大，可比超聲彈性成像收集更多、更全面的信息［26］。MRE的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性也較超聲彈性成像更高［27］。

3.2增強(qiáng)MRI肝實質(zhì)變硬是肝纖維化的病理生理改變，MRE測得的彈性值能更直接地反映肝臟纖維化的結(jié)構(gòu)改變。增強(qiáng)MRI的對比增強(qiáng)指數(shù)側(cè)重于反映肝細(xì)胞的功能變化，而非肝纖維化的結(jié)構(gòu)異常［28］。嚴(yán)重肝纖維化時，肝臟的強(qiáng)化程度也會受到影響。當(dāng)MRE彈性值＞6.4 kPa時，肝細(xì)胞期肝實質(zhì)強(qiáng)化不足，因此釓塞酸二鈉注射液（普美顯）不應(yīng)該用于肝臟MRE彈性值＞6.4 kPa的病人，以避免由于肝細(xì)胞期強(qiáng)化不足而造成對肝臟疾病的漏診及誤診［29］。

3.3擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）DWI是評估質(zhì)子在組織中自由擴(kuò)散的技術(shù)。肝纖維化擴(kuò)散受限的機(jī)制目前尚不清楚。一種理論認(rèn)為，它與肝臟中存在和增加的結(jié)締組織有關(guān)，這些結(jié)締組織中質(zhì)子數(shù)量少，血流減少；另一種理論認(rèn)為，肝硬化病人擴(kuò)散受限主要反映肝灌注減弱，與純粹的分子擴(kuò)散受限關(guān)聯(lián)較小。有研究采用Meta分析比較了MRE和DWI對肝纖維分期的診斷特性，在敏感度、特異度、似然比和ROC曲線下面積的對比中，MRE更有優(yōu)勢（P＜0.05）［30］。體素不相干運(yùn)動是通過分析多b值的DWI影像的信號衰減，同時評估灌注相關(guān)的擴(kuò)散性和純分子擴(kuò)散的MRI技術(shù)。Ichikawa等［31］的研究表明，嚴(yán)重肝纖維化時表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）降低，只是反映了微血管中血流灌注減少，而不反映肝組織中分子擴(kuò)散受限。ADC值對肝纖維化診斷的特異性和敏感性較低，而MRE能夠更好地對肝纖維進(jìn)行分期。

3.4磁共振波譜31P-MRS是通過對磷酸單酯/磷酸二酯比值的分析來評估肝纖維化程度的一種MRI技術(shù)。Godfrey等［32］研究發(fā)現(xiàn)MRE值增加，與纖維化分期呈正相關(guān)（r=0.622，P＜0.001）；而31P-MRS與纖維化分期沒有顯著相關(guān)性（r=-0.041，P=0.741）。因此，認(rèn)為MRE在肝纖維化的無創(chuàng)性評估方面優(yōu)于31P-MRS。

盡管MRE已被證實在診斷和評估肝纖維化方面具有顯著的優(yōu)勢，但其也受多種因素的限制。有研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)的程度對MRE結(jié)果沒有影響［18，21］，但也有研究者認(rèn)為對于非顯著纖維化（≤F2）的診斷，炎癥反應(yīng)會增加肝臟硬度，從而可能引起對實際纖維化程度的過高評估［23］。Yin等［33］發(fā)現(xiàn)進(jìn)餐后門靜脈壓升高，被檢者的MRE值隨之升高，因此建議MRE檢查前應(yīng)禁食，以減少進(jìn)食的影響，提高檢查結(jié)果的可靠性，此外，肝淤血、膽道梗阻亦可影響肝MRE測量值的測量。另外，MRI檢查受肝內(nèi)鐵濃度的影響，嚴(yán)重鐵沉著的病人MRE檢查不能獲得有效的信號，測量結(jié)果不可靠［34］。不同生產(chǎn)廠商和不同研究的掃描設(shè)備及掃描技術(shù)尚未統(tǒng)一，還不能為肝纖維化分期提供確切的分界值。因此，MRE檢查結(jié)果的臨床價值還需要進(jìn)一步研究和探討。

4　小結(jié)

MRE在診斷和評價肝纖維化方面已取得突破性進(jìn)展，特別是對于顯著肝纖維化及肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)丙型肝炎的肝纖維化評價。在臨床治療過程中，進(jìn)一步運(yùn)用MRE評估肝纖維化進(jìn)展或消退及療效監(jiān)測的作用，仍需要多中心大樣本隨機(jī)對照研究。

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（收稿2015-06-15）

Study progress of magnetic resonance elastography for evaluation of liver fibrosis

LI Guohong，ZHANG Weidong.Department of Medical Imaging，Sun Yat-sen University Cancer Center，State Key Laboratory of Oncology in South China，Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine，Guangzhou 510060，China