郭粹　陳虞梅　童林軍　劉建軍　黃鋼

PET/CT在乳腺癌療效監(jiān)測中的作用

郭粹陳虞梅童林軍劉建軍黃鋼*

18F-FDG PET集合了形態(tài)學與功能學成像的優(yōu)勢，可通過觀察腫瘤細胞內(nèi)FDG的濃聚程度變化來評價藥物治療的效果，因此在乳腺癌新輔助化療（NAC）及復發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的綜合治療中頗受關注。本文就18FFDG PET/CT在乳腺癌NAC及復發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的作用進行總結，同時對近期較受關注的新型顯像方式，如雌激素受體顯像、細胞乏氧顯像、細胞增殖顯像、Her-2/neu顯像等在乳腺癌中的應用進行歸納及展望。

乳腺癌；正電子發(fā)射體層成像；體層攝影術，X線計算機；療效監(jiān)測；新輔助化療；新型顯像劑

DOI：10.19300/j.2016.Z3667

【Abstract】Fluoine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography（18F-FDG PET）combines the advantage of morphological and functional imaging.It can be used to evaluate effects of cancer therapy by observing the changes of the FDG uptake degree.18F-FDG PET has gained increasing popularity in neoadjuvant chemotherapy and in the comprehensive treatment of reccurent/metastatic breast cancer.In this review we focused on the role of18F-FDG PET（PET/CT）in neoadjuvant chemotherapy of primary breast cancer and the treatment of recurrent and metastatic breast cancer.Furthermore，we made a summary and outlook of the other new appearing agents which have attracted increasing interest，such as18F-FES，cell hypoxia，cell proliferation，and Her-2/neu.

【Key words】Breast cancer；Positron cmission tomography；Tomography，X-ray computed；Monitering treatment effect；Neoadjuvant chemotherapy；New appearing imaging agents

Int J Med Radiol，2016，39（2）：146-150；161

18氟-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層成像（Fluozine-18 fluoro deoxyglucose positron emission tomography，18F-FDG PET）作為一種常用的分子成像技術，利用FDG在腫瘤細胞內(nèi)的濃聚程度與腫瘤的惡性程度、腫瘤細胞的數(shù)量及代謝活性的關聯(lián)性進行代謝成像。有研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細胞凋亡指數(shù)與腫瘤區(qū)及非腫瘤區(qū)的放射性計數(shù)比值呈線性相關［1］，揭示了治療過程中乳腺癌FDG攝取程度下降與化療所導致的細胞凋亡之間的內(nèi)在聯(lián)系。18F-FDG PET在乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）及復發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中得到了越來越多的關注，近年來許多前瞻性臨床試驗把PET/CT檢查結果作為乳腺癌療效評價的重要參考標準，通過治療過程中早期的FDG PET/CT顯像可以較早預測療效，從而及時調(diào)整治療方案。此外，許多新型分子顯像劑也為臨床醫(yī)師對病人進行個體化治療提供了有利幫助。

1　乳腺癌NAC療效的評價方法

臨床上通常對患局部進展期乳腺癌擬行手術的病人，在其術前進行NAC以降低腫瘤分期，增加病人的手術可行性及保乳機會。雖然NAC對腫瘤病人的整體生存獲益價值尚未得到肯定，但人們普遍認為NAC后經(jīng)手術證實為病理完全緩解（pathological complate response，pCR）的病人有著較好的無病生存期（disease-free survival，DFS）及總生存率（overall survival，OS）。

NAC療效的評價方法一直是臨床工作關注的焦點。據(jù)統(tǒng)計，13%～26%的乳腺癌病人接受NAC后可以最終獲得pCR［2］。毫無疑問，NAC結束時的病理學檢查是評價整個治療效果的金標準，但是最終的病理學結果只能在手術之后獲得，在治療早期進行可信的療效評價可以篩選出通過NAC可能獲益的病人及可能治療無效者，從而指導臨床及時調(diào)整治療策略，減少不必要的化療及其可能帶來的不良反應。傳統(tǒng)的影像檢查需在治療數(shù)療程后才能檢測出腫瘤體積變化而存在滯后性，且由于化療后腫瘤纖維化而難于鑒別腫瘤細胞的活性變化。而FDG PET可以在傳統(tǒng)檢查的基礎上連續(xù)性監(jiān)測腫瘤的代謝變化，對化療效果進行有效評價，從而彌補上述劣勢。目前大多數(shù)研究多使用靜態(tài)采集腫瘤的最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）這一參數(shù)，通過比較病人NAC前后SUVmax的變化（△SUV）來評價療效。這一常用參數(shù)較動態(tài)參數(shù)操作上更簡單，可重復性也較好，因此在臨床工作中廣為應用。

作者單位：上海市交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院核醫(yī)學科，上海200127

通訊作者：黃鋼，E-mail：Huang2802@163.com

*審校者

Mghanga等［3］對15篇文章共計745例乳腺癌病人資料進行薈萃分析得到18F-FDG PET/CT在NAC治療中預測pCR的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為80.5%、78.8%、79.8%及79.5%。研究還認為在第2療程結束時較第1療程后進行PET檢查的敏感度可能更高。但是該薈萃分析依然存在較大的異質(zhì)性及pCR的定義未統(tǒng)一等問題。何時行PET檢查更合適仍然頗有爭議，不同研究選取的△SUV閾值也在40%～88%不等，尚無統(tǒng)一化標準。

2　18F-FDG PET/CT對NAC早期療效的評價

通常認為同樣大小的乳腺腫瘤對FDG的攝取程度與腫瘤的病理類型、核分裂級別、激素受體狀態(tài)及腫瘤增殖指數(shù)ki67相關。絕大多數(shù)研究認為FDG攝取程度與Her-2/neu表達不相關［4］。根據(jù)乳腺癌類型不同，其化療效果、復發(fā)風險以及治療決策都可能有所差別。因此，早期的FDG療效評價需要分不同亞組分別進行。

2.1Her-2陽性亞型約20%的浸潤性乳腺癌病人Her-2受體過表達，該亞型通常被認為侵襲性較強，預后相對較差，但隨著曲妥珠單抗及一些其他抗體的聯(lián)合應用，明顯改善了部分該亞型病人的預后［4］。FDG PET/CT在該亞型病人中的應用有較多的研究報道。新輔助拉帕替尼和/或曲妥珠單抗治療最優(yōu)化研究（neoadjuvant lapatinib and/or trastuzumab treatment optimisation，neo-ALTTO）納入了66例Her-2陽性的早期乳腺癌病人，評價拉帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗在NAC中的療效，選取治療前、第2周及第6周分別行PET/CT檢查，最終PET/ CT評價為有效者的pCR率為PET/CT評價無效者的2倍［5］。Coudert等［6］發(fā)起的研究貝伐單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽在Her-2陽性的早期乳腺癌病人中應用（addition of bevacizumab to neoadjuvant trastuzumab plus docetaxel in early stage HER2-positive breast cancer，AVATAXHER）的多中心Ⅱ期臨床試驗中，根據(jù)第一及第二療程之間的PET/CT檢查結果較治療前的變化△SUVmax來預測pCR率（△SUVmax＞70%認為治療有效）；預測無效者被隨機分組，在后續(xù)治療中加入貝伐單抗或繼續(xù)原方案治療，結果顯示貝伐單抗組pCR率為43.8%（95%CI：29.5%～58.8%），對照組pCR率僅為24.0%（95%CI：9.4%～45.1%）。盡管目前尚缺少生存分析結果，該臨床試驗是首次提出在乳腺癌NAC過程中可根據(jù)腫瘤早期代謝變化調(diào)整治療策略，并證實可以從中獲益的前瞻性研究。乳腺癌轉(zhuǎn)化研究協(xié)會（translational breast cancer research consortium，TBCRC）發(fā)起的TBCRC 008試驗也證實治療過程中半定量的腫瘤代謝顯像（FDG PET/CT）較局部活檢在NAC療效監(jiān)測方面可能更有優(yōu)勢，根據(jù)治療早期的腫瘤代謝變化調(diào)整后續(xù)治療方案可能會改善pCR率，并可以篩選出可能獲益的病人［7］。

2.2三陰性亞型約15%的乳腺癌病人雌、孕激素受體和Her-2受體均為陰性。該類病人通常被認為經(jīng)NAC獲得pCR的可能性較大，但其預后相對較差，尤其是通過NAC未獲得pCR的病人［8］。Groheux等［9］對20例三陰性乳腺癌病人在NAC治療前及第2療程結束時行18F-FDG PET檢查，經(jīng)病理證實pCR者與未獲得pCR者的平均△SUV分別為73% 與34%（P＜0.000 1），取50%為閾值預測經(jīng)NAC治療后無法達到pCR的敏感度最高為79%。同時，中期PET檢查結果也與病人預后密切相關。取△SUV下降42%為閾值，有效組和預測無效組3年的DFS分別為77.5%和47.1%，治療中期的PET檢查結果可以有效預測病人的預后情況。

2.3Luminal型/Her-2陰性亞型約70%的乳腺癌病人雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達陽性，其預后通常較好，但是Luminal型乳腺癌也是NAC治療后較難達到pCR的病理類型。早期評價該類病人NAC的療效可以預測其將來是否有保乳手術的機會。此外，由于該類病人治療前的基線SUV通常較低，PET預測該類病人療效的作用非常有限［10］。Koolen等［11］提出了“接近pCR”的觀點，認為僅在瘢痕組織中間有少量的鏡下腫瘤殘余可以認為化療有效，被定義為“接近pCR”，△SUV在此定義前提下有一定預測作用，但這一說法的遠期預后價值尚待考證。雖然此類病人較難通過NAC治療獲得pCR，但治療前及治療中期的PET檢查可以預測該類病人的5年生存率及復發(fā)率［12］。

3　18F-FDG PET/CT在復發(fā)/遠處轉(zhuǎn)移病人治療過程中的療效監(jiān)測作用

3.1調(diào)整治療方案由于PET/CT是全身性檢查，且結合了代謝信息，因此其在轉(zhuǎn)移性乳腺癌再分期方面較傳統(tǒng)影像檢查更具優(yōu)勢。采用PET/CT對病人進行再次分期能夠改變相當一部分復發(fā)或轉(zhuǎn)移病人的后續(xù)治療策略，對新出現(xiàn)的復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶進行手術或針對性放療及全身性化療。據(jù)統(tǒng)計，PET/CT發(fā)現(xiàn)乳腺癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移的敏感度為55.6%～100%（中位數(shù)為92.7%），特異度為0～100%（中位數(shù)為81.6%）［13］。盡管敏感度較高，但特異度的差異使得PET/CT結果有一定的假陽性風險。比如外科穿刺活檢后、放射性治療后、感染性或非特異性炎癥以及一些其他的良性病變都可能引起FDG濃聚，因而可能被誤認為復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶。此外，由于PET的空間分辨力有限，對病變大小在1 cm以下的腫瘤敏感性下降，以及在新出現(xiàn)的生長較為緩慢的導管內(nèi)癌以及非侵襲性的導管或小葉原位癌中，都可能出現(xiàn)假陰性結果［14-15］。因此，PET/CT結果需要結合臨床其他檢查，以制定下一步治療方案。

3.2評價治療療效目前臨床中常常使用影像檢查對病灶大小進行評估，以評價療效及進行隨訪。但往往需要治療較多療程，病灶的大小才能在影像檢查中發(fā)現(xiàn)變化。一些靶向治療方法對腫瘤細胞的抑制作用往往大于細胞毒性作用。另外一些特殊的病灶如骨轉(zhuǎn)移、胸膜侵犯等使用常規(guī)影像方法評價治療效果較為困難。實體腫瘤的療效評價標準1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1，RECIST1.1）指出對沒有軟組織侵犯的骨轉(zhuǎn)移灶不宜用常規(guī)影像檢查進行療效評價［16］。而骨轉(zhuǎn)移也是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移系統(tǒng)之一。德克賽斯·安德森腫瘤中心結合病灶大小與性質(zhì)變化提出針對骨轉(zhuǎn)移的評價標準［17］，但這一標準的早期敏感性較低，而且形態(tài)學成像往往不能反映腫瘤細胞的活性殘余。相對而言，PET/CT可以在腫瘤體積縮小之前進行早期療效評價。另外全身PET/CT可以評價全身病灶對治療產(chǎn)生的非一致性反應。歐洲腫瘤研究與治療組織提出，通過數(shù)療程治療，SUV較治療前下降25%可以被認為部分緩解，而SUV上升至少25%或視覺上腫瘤攝取FDG代謝明顯增加同時超過20%的腫瘤最大徑增長，以及新出現(xiàn)的FDG攝取灶可以認為疾病進展［18］。但這一標準在臨床工作中尚未得到廣泛應用。不僅是PET，結合CT部分的新標準也需建立?？傊琍ET/CT在解救治療的療效監(jiān)測方面頗具潛力，但其標準制定仍然需要更多的研究提供。

激素受體陽性的病人常采用內(nèi)分泌治療作為一線治療方案。但由于同一病人原發(fā)/復發(fā)灶以及其他轉(zhuǎn)移灶的激素受體異質(zhì)性及受體功能缺陷，僅有30%～50%的激素受體陽性病人可通過一線內(nèi)分泌治療方案獲益［19］。對轉(zhuǎn)移灶進行穿刺活檢獲取的組織量有限，因此可能對激素受體狀態(tài)評估產(chǎn)生偏倚，而使用在體的生物受體顯像對療效評價的全面性及整體性而言可能更具優(yōu)勢［7］。在內(nèi)分泌治療（如他莫昔芬）有效的病人中，治療7～10 d后FDG攝取即可產(chǎn)生變化，F(xiàn)DG的攝取增加可能預示著激素治療反應良好，這一現(xiàn)象被稱作代謝反跳［20］，其中一種解釋認為內(nèi)分泌治療最初的促進作用大于其拮抗作用［21］。而芳香化酶抑制劑則可以在治療初期下調(diào)激素受體水平，從而對腫瘤生長產(chǎn)生拮抗作用，因此芳香化酶抑制劑治療有效的病人早期PET/CT顯像FDG攝取水平會有所下降。

放射性治療是乳腺癌解救治療中的重要組成部分，PET/CT在乳腺癌治療過程中主要用以評估原發(fā)或復發(fā)灶、淋巴結以及遠處轉(zhuǎn)移病灶情況，并對腫瘤靶區(qū)及其與周圍正常組織的關系進行評估，可以幫助區(qū)分腫瘤與瘢痕壞死組織，判斷腫瘤的邊緣，從而輔助勾畫放療邊界，計算放療劑量［22］。同時，放療過程中的FDG濃聚程度的變化有助于判斷預后。Haug等［23］在應用放療與動脈栓塞治療乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的病人中發(fā)現(xiàn)，治療3個月后采用FDG PET/CT檢查SUVmax下降30%為閾值，有反應者與無反應者的平均生存期存在顯著差異。然而，根據(jù)PET/CT結果評判放療效果的研究相對較少，可能與放療引起的炎性反應會影響SUVmax下降程度的判斷，以及治療后可能產(chǎn)生的腫瘤頓抑有關。

4　其他新型顯像劑對乳腺癌治療的評價

4.118F-FES腫瘤顯像18F-FES是雌二醇衍生物放射性配體，約70%的原發(fā)性乳腺癌病人ER呈陽性。但是約40%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人中，其不同病灶ER表達情況可能存在非一致性［24］，而且有時對一些轉(zhuǎn)移灶進行活檢可能較為困難，有時僅僅根據(jù)原發(fā)灶的免疫組化結果來決定治療方案可能會有所偏頗。18F-FES對同一病人進行在體的激素受體功能顯像能夠更準確地區(qū)分不同病灶的激素受體表達情況。在原發(fā)及進展性乳腺癌中18F-FES PET/ CT顯像已有部分研究，據(jù)統(tǒng)計，18F-FES顯像預測各病灶的ER表達（ER+）的敏感度及特異度較高，分別為84%和98%［25］。有研究報道，在他莫昔芬及氟維司群等ER抑制治療前及治療后分別行FES PET檢查，療效顯著者FES攝取明顯下降，且治療有效的病人治療前的FES SUV顯著高于治療無效者［26］。Humbert等［27］總結了4項共納入138例轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的研究顯示，以治療前FES顯像SUVmax值大于1.5為閾值預測內(nèi)分泌治療效果，得到的陽性預測值及陰性預測值分別為65%和88%。對ER陽性的病人，治療前FES低攝取預示著對內(nèi)分泌治療不敏感。Kruchten等［28］對19例乳腺癌病人的255個病灶進行內(nèi)分泌治療前FES PET檢查，以SUVmax值大于1.5為閾值，陽性預測值及陰性預測值分別為60% 和80%。在FES PET的監(jiān)測下，可以更準確地評價內(nèi)分泌治療的效果，避免了因治療無效而造成的非必要性經(jīng)濟負擔和長期用藥帶來的不良反應。

4.2細胞乏氧顯像腫瘤的乏氧機制是腫瘤的重要生物學特性之一，它不僅與腫瘤的侵襲性相關，而且對腫瘤細胞對放化療的敏感性有重要提示作用。已有新型分子顯像劑，如1-H-1-（3-［18F］氟-2-羥基丙基）-2-硝基咪唑（18F-FMISO）顯像能夠可靠提示腫瘤的乏氧區(qū)域信息［29］。Cheng等［30］對20例ER陽性的病人共計45個病灶在治療前后分別行18FFDG與18F-FMISO檢查，研究顯示治療前FDG攝取與療效無關，而治療前的FMISO濃聚程度與3個月后的來曲唑治療療效相關，治療前注射18F-FMISO 4 h的SUVmax＞1.2預示腫瘤進展的陽性預測值為88%。以18F-FMISO為代表的腫瘤乏氧顯像作為無創(chuàng)的新型分子探針在乳腺癌療效評價方面可能有較好的應用前景。

4.3細胞增殖顯像惡性腫瘤細胞的轉(zhuǎn)化機制起始于DNA合成的啟動，18F標記的胸苷如3'-脫氧-3'-18F氟代胸苷（18F-FLT）可用于評估腫瘤細胞DNA合成，比18F-FDG更直接反映細胞增殖活性。由于細胞毒性化療對腫瘤細胞分裂的影響早于對細胞糖代謝的影響，因此該增殖顯像劑能更好地反映化療的早期效果。另外，18F-FLT在炎性病灶中攝取程度較低，因此對于18F-FDG無法鑒別的炎性病灶，應用18F-FLT顯像能夠更準確地判斷療效［31］。Contractor等［32］報道了FLT PET/CT在多西他賽化療1～2療程后可以預測化療效果，第3個周期的PET/ CT上FLT較基線的攝取變化與治療過程中腫瘤細胞的減低率有良好的相關性。采用FLT的NAC治療研究由于樣本量較小，F(xiàn)LT的評價效果仍然頗有爭議。Woolf等［33］對20例乳癌病人的研究顯示，治療前的FLT攝取程度與ki67顯著相關（P=0.006），但在第1個NAC療程后FLT的攝取變化無法預測pCR。但一項多中心臨床試驗對51例乳腺癌病人研究顯示，經(jīng)過NAC第1個療程后，F(xiàn)LT PET/CT對pCR的預測效果顯著［34］。該方面工作需要更多、更大規(guī)模的臨床試驗證實。

4.4Her-2/neu顯像Her-2/neu是表皮生長因子受體家族成員之一，在20%～30%的乳腺癌中可過度表達，目前已研制出能與之特異結合的基因工程抗體受體顯像劑如89Zr標記的曲妥珠單抗。新近的一項臨床試驗采用該類特異性抗體受體顯像劑預測Her-2陽性的乳腺癌病人對曲妥珠單抗的療效反應，證實了89Zr標記的曲妥珠單抗是其療效預測的可靠標志物［35］。

5　總結

PET/CT提供的代謝信息可以用于早期評價化療療效（NAC及解救治療）。治療過程中早期的18FFDG PET/CT顯像可以較早地預測最終的療效。但是由于乳腺癌腫瘤的異質(zhì)性，許多后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)需要針對不同的病理類型進行分組以分別評判治療效果。在乳腺癌各亞組的療效評價中，F(xiàn)DG PET/CT 對Her-2陽性的病人評價似乎更有優(yōu)勢，對luminal型病人的生存分析也是一種有效標志物。近年來，許多前瞻性臨床研究試圖對3種常見乳腺癌亞型建立檢查時間及結果的標準，也有部分根據(jù)PET/CT結果進行治療策略調(diào)整的前瞻性臨床試驗證實病人可從中獲益。而在復發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，越來越多的研究證明FDG PET/CT在對轉(zhuǎn)移灶，特別是骨轉(zhuǎn)移治療中的早期療效評價較傳統(tǒng)影像檢查更有優(yōu)勢，但需要建立更可信的參考標準。此外，許多新型分子顯像劑的出現(xiàn)也有助于臨床醫(yī)師針對病人制定個體化治療方案。該技術未來或有更大的發(fā)展空間。

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The role of PET/CT in monitering the treatment effect of breast cancer

GUO Cui，CHEN Yumei，TONG Linjun，LIU Jianjun，HUANG Gang.Department of Clinical Nuclear Medcine，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200127，China