張濤濤楊曉棠

胸部放射學(xué)

乳腺腫瘤血管生成與DCE-MRI參數(shù)的相關(guān)性研究

張濤濤1楊曉棠2*

新生血管在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，抗腫瘤血管生成是臨床上治療乳腺癌的一種重要方法，因此需要一種能夠在活體中準(zhǔn)確評(píng)估乳腺癌腫瘤血管生成、腫瘤血管結(jié)構(gòu)及功能狀態(tài)、抗血管治療療效的成像方法。目前，多種成像方法均可以用于顯示腫瘤血管狀態(tài)，其中動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）是一種較常用的無創(chuàng)、無電離輻射的檢查方法，具有MRI多序列、多參數(shù)、多方位以及高的軟組織分辨力的成像特點(diǎn)，在乳腺癌的診斷、術(shù)前分期及治療效果評(píng)估中具有重要的價(jià)值。就DCE-MRI參數(shù)對(duì)乳腺良、惡性病變的鑒別診斷及乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)估及預(yù)后監(jiān)測(cè)予以綜述。

乳腺癌；血管生成；動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像；定量參數(shù)；半定量參數(shù)

DOI：10.19300/j.2016.Z3677

【Abstract】Angiogenesis plays an important role in the development of breast cancer.Anti-angiogenesis is an important method for clinical treatment of breast cancer.Therefore，it is needed a method to accurately assess breast tumor angiogenesis，tumor vascular structure and functional status，and the therapeutic effect of anti-angiogenesis in vivo.At present，multiple imaging methods can be used to display tumor blood vessel state，and dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging（DCE-MRI）is a common noninvasive method without ionizing radiation.With the advantages in multisequence，multi-parameter，multi-plane，and high soft tissue resolution，DCE-MRI plays an irreplaceable role in the diagnosis，staging and evaluation of treatment effect in breast cancer.We reviewed the role of DCE-MRI in the differential diagnosis of breast benign and malignant lesions and predicting the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer.

【Key words】Breast cancer；Angiogenesis；Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging；Quantitative parameters；Semi quantitative parameters

Int J Med Radiol，2016，39（2）：142-145

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，居女性癌癥發(fā)病率的第1位，死亡率的第6位［1］。在我國(guó)，每年新發(fā)病例約為5萬例，并且近年來發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)。腫瘤新生血管在乳腺癌的生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移中具有重要作用，抗腫瘤血管生成目前已成為乳腺癌治療的一種主要方法。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）作為一種無創(chuàng)顯示腫瘤血管的成像方法已被廣泛應(yīng)用于臨床。本文就DCE-MRI參數(shù)對(duì)乳腺良、惡性病變的鑒別診斷及乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)估及預(yù)后監(jiān)測(cè)予以綜述。

1　乳腺癌微血管密度及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)特點(diǎn)

從生物學(xué)方面分析，乳腺癌屬于富血供腫瘤，其發(fā)生侵襲及轉(zhuǎn)移均與腫瘤血管的生成有密切關(guān)系。腫瘤周圍新生血管的形成為腫瘤組織提供了充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)。微血管密度（microvessel density，MVD）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知的反映腫瘤血管生成最可靠的指標(biāo)［2］。近年來主要應(yīng)用單克隆抗體計(jì)數(shù)MVD，MVD計(jì)數(shù)目前已經(jīng)成為評(píng)價(jià)腫瘤血管生成的金標(biāo)準(zhǔn)，并且可以應(yīng)用于不同類型的惡性腫瘤［3-4］。一些研究者［5-6］發(fā)現(xiàn)，于腫瘤與正常組織交界區(qū)MVD分布最高。Muhammadnejad等［7］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MVD升高與乳腺癌進(jìn)展加速、腫瘤細(xì)胞核異型性及腫瘤血管浸潤(rùn)密切相關(guān)。

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)系，太原030001；2山西省腫瘤醫(yī)院MR-CT室

通訊作者：楊曉棠，E-mail：yxtbean@126.com

*審校者

VEGF是目前已知促進(jìn)血管生成作用最強(qiáng)的因子，對(duì)腫瘤的形成及發(fā)展起著重要作用［8］。VEGF廣泛分布于腫瘤血管內(nèi)皮，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR-1及VEGFR-2引起腫瘤組織血管及淋巴管的形成［9］；同時(shí)大量研究［10-12］表明，VEGF在多種不同腫瘤內(nèi)均能夠提高腫瘤血管通透性，引起腫瘤細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。

2　DCE-MRI研究背景

DCE-MRI是一種結(jié)合形態(tài)學(xué)及血流動(dòng)力學(xué)改變的檢查方法，通過引入增強(qiáng)對(duì)比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）采集組織T1值的動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)對(duì)病灶進(jìn)行分析。對(duì)比劑本身對(duì)組織并不具有生物學(xué)特性，僅通過滲透作用隨機(jī)分布于血管通透性高的組織區(qū)域，從而產(chǎn)生強(qiáng)化作用，其強(qiáng)化程度取決于病灶的血供情況及血管通透性狀況。

腫瘤血管的生成是乳腺癌關(guān)鍵的生物學(xué)行為，腫瘤血管具有分布雜亂、不均勻，粗細(xì)不等，管壁結(jié)構(gòu)異常，通透性增高，動(dòng)靜脈瘺形成等特點(diǎn)［13］。DCEMRI可以反映腫瘤強(qiáng)化特點(diǎn)、血管通透性、細(xì)胞外間隙等，從而觀察腫瘤組織的血管分布及特點(diǎn)。有研究［14］表明，DCE-MRI對(duì)乳腺癌診斷的敏感度可達(dá)100%，特異度為66.7%，明顯高于常規(guī)MRI檢查及其他影像檢查方法。

2.1DCE-MRI半定量分析半定量分析是根據(jù)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve，TIC）類型測(cè)定相關(guān)的半定量參數(shù)來診斷乳腺疾病。半定量參數(shù)主要包括強(qiáng)化峰值、達(dá)峰時(shí)間、早期強(qiáng)化率、早期強(qiáng)化速率等，它們僅表示對(duì)比劑經(jīng)血管進(jìn)入血管外細(xì)胞外間隙的的程度及速率，并不能定量反映病灶內(nèi)對(duì)比劑濃度變化，因此不能準(zhǔn)確反映腫瘤的生物學(xué)特性［15］。

2.2DCE-MRI定量分析定量分析是通過建立生物模型將病灶處興趣區(qū)定義為具有血管空間及血管外空間的“兩室模型”，定量計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括：容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans），表示對(duì)比劑自血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到血管外細(xì)胞外的速率；流出速率常數(shù)（kep），表示對(duì)比劑自細(xì)胞外血管外返回血管內(nèi)的速率；血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（ve）；血漿空間容積分?jǐn)?shù)（vp），代表血漿的體積分?jǐn)?shù)。這些參數(shù)反映瘤體內(nèi)對(duì)比劑的分布及轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，揭示病灶的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，評(píng)價(jià)腫瘤血管的生成，在乳腺癌的診斷及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要作用。

3　DCE-MRI半定量參數(shù)與乳腺癌腫瘤血管的研究現(xiàn)狀

TIC曲線是腫瘤內(nèi)血液流入及流出等多種因素的綜合反映，對(duì)于乳腺癌的診斷具有重要的價(jià)值。Kuhl等［16］將TIC曲線分為3型，Ⅰ型為流入型，其強(qiáng)化曲線表現(xiàn)為持續(xù)上升型；Ⅱ型為平臺(tái)型，其強(qiáng)化方式表現(xiàn)為增強(qiáng)早期腫瘤強(qiáng)化明顯，中晚期強(qiáng)化信號(hào)不再增加；Ⅲ型為流出型，其強(qiáng)化方式為增強(qiáng)早期信號(hào)逐漸增加，信號(hào)強(qiáng)度達(dá)峰值后降低。依據(jù)TIC曲線的類型可以對(duì)乳腺病變的性質(zhì)做出初步的判斷。Kuhl的研究同時(shí)表明，Ⅰ型常表示良性病變；Ⅱ型良惡性均可；Ⅲ型高度提示乳腺癌可能。

3.1對(duì)乳腺良、惡性病變的鑒別診斷乳腺癌生長(zhǎng)較快，通常有多支供血血管，并且血管粗大、分支密集，因此對(duì)比劑可以迅速達(dá)到高峰，TIC常表現(xiàn)為流出型曲線。而TIC反映腫瘤血流灌注及廓清情況，是對(duì)比劑在腫瘤組織內(nèi)分布情況的直觀表現(xiàn)，可間接揭示腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)變化。通過對(duì)TIC曲線的分析可以得出一系列半定量參數(shù)值，如，乳腺癌早期強(qiáng)化率及最大強(qiáng)度投影血管計(jì)數(shù)明顯大于乳腺的其他良性病變；而乳腺癌的達(dá)峰時(shí)間明顯低于良性病變。張等［17］研究表明乳腺癌的最大強(qiáng)化速率、早期強(qiáng)化率、強(qiáng)化峰值時(shí)間及TIC類型與MVD及VEGF具有相關(guān)性。李等［18］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TIC類型與腫瘤邊緣MVD關(guān)系最為密切，強(qiáng)化峰值時(shí)間與VEGF之間關(guān)系更為密切，而腫瘤中心MVD值與各半定量參數(shù)之間無明顯線性關(guān)系。

3.2在乳腺癌新輔助化療中的作用在乳腺癌的新輔助化療中，部分藥物除具有細(xì)胞毒性外還具有抗血管生成的作用。在新輔助化療后，MVD明顯減小，而MVD與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)。一些研究表明［19-20］，對(duì)于新輔助化療有效的病人，在新輔助化療后早期強(qiáng)化參數(shù)（早期強(qiáng)化率、早期強(qiáng)化速率）、強(qiáng)化峰值參數(shù)（最大強(qiáng)化率、最大強(qiáng)化速率）以及流出參數(shù)（最大排泄率、最大排泄速率）均明顯減低，強(qiáng)化峰值時(shí)間延長(zhǎng)，TIC曲線有由流入型向流出型轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)。

4　DCE-MRI定量參數(shù)與乳腺癌腫瘤血管的研究現(xiàn)狀

DCE-MRI定量參數(shù)是通過注射對(duì)比劑采集血流動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，利用藥代動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算定量參數(shù)值（Ktrans、kep、ve、vp）。它可以克服半定量分析不能明確反映組織的內(nèi)在生理特性的缺點(diǎn)，并可應(yīng)用血流動(dòng)力學(xué)模型定量分析腫瘤組織的微血管特點(diǎn)［15，21］。

4.1對(duì)乳腺良、惡性病變的鑒別診斷正常組織血管較少，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞連接緊密，基底膜完整，而乳腺癌組織腫瘤血管管壁較薄，內(nèi)皮細(xì)胞連接較為松散、缺乏平滑肌，因此導(dǎo)致腫瘤血管具有高度通透性及低的細(xì)胞外容積［13］。反映在定量參數(shù)方面表現(xiàn)為乳腺癌較正常乳腺組織及乳腺良性病變的Ktrans值及kep值明顯增高［22］（最佳診斷切點(diǎn)值分別為0.858 min-1、0.676 min-1）。其中，良性病變的又高于正常乳腺組織，這可能與良性病變血管反應(yīng)性增生有關(guān)。ve值在良惡性病變間不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在區(qū)別正常乳腺組織及病變間具有意義。因此，可以利用定量參數(shù)區(qū)別正常乳腺腺體和病變以及對(duì)乳腺良惡性病變的鑒別診斷。

4.2在乳腺癌新輔助化療中的作用新輔助化療可以降低局部進(jìn)展期乳腺癌的臨床分期，下調(diào)腫瘤分級(jí)，增加腫瘤根治手術(shù)切除率，殺滅微轉(zhuǎn)移灶，因此新輔助化療療效判斷是乳腺癌研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。DCE-MRI定量分析已廣泛應(yīng)用于乳腺癌新輔助化療的療效評(píng)估及預(yù)后監(jiān)測(cè)。

在對(duì)新輔助化療療效的預(yù)測(cè)方面，Li等［23］研究認(rèn)為化療前kep值在反應(yīng)組明顯大于非反應(yīng)組；同時(shí)Pickles等［24］認(rèn)為Ktrans對(duì)預(yù)測(cè)化療反應(yīng)性具有重要價(jià)值，并且Ktrans值越大代表腫瘤血管通透性越高，在新輔助化療時(shí)藥物更容易通過血管到達(dá)病灶而發(fā)揮作用。低灌注病灶不利于藥物的釋放，造成腫瘤組織缺氧，引起VEGF、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）等因子的高表達(dá)，并進(jìn)一步導(dǎo)致MVD的升高，維持腫瘤的高代謝。但是MVD與臨床病理間不具有相關(guān)性，可能由于腫瘤的異質(zhì)性、內(nèi)皮標(biāo)志物（抗CD31、抗CD34、抗FⅧ-RA）或者熱點(diǎn)選擇的可變性等［25］。因此，低灌注乳腺癌對(duì)新輔助化療不敏感且更容易進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

在利用DCE-MRI評(píng)估新輔助化療療效方面，由于DCE-MRI是基于腫瘤血管通透性的一種成像方法，在治療過程中血管功能學(xué)變化早于形態(tài)學(xué)的改變，因此可以在早期評(píng)估腫瘤的新輔助化療療效。有研究［26］表明對(duì)新輔助化療敏感的病人Ktrans及kep值較治療前明顯降低，而對(duì)新輔助化療不敏感者其值會(huì)升高或者保持不變。Li等［27］研究證實(shí)，在抗腫瘤血管靶向治療中，VEGF是重要的預(yù)后指標(biāo)，Ktrans、kep值與腫瘤VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)，因此可以利用DCE-MRI定量評(píng)估腫瘤VEGF的水平。

5　局限性

由于乳腺癌病理類型的多樣性及不同的分子標(biāo)記，在臨床治療過程中會(huì)依據(jù)具體情況選用合適的化療藥物。Loo等［28］通過對(duì)188例不同分子標(biāo)記的乳腺癌病人的研究，結(jié)果顯示MRI對(duì)三陰性及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）陽性者具有良好的檢測(cè)能力，而對(duì)雌激素受體陽性及HER2陰性者檢測(cè)效果卻較差。但De Los Santos等［29］的研究表明分子亞型及全身治療對(duì)MRI的預(yù)后判斷無影響。另外，由于研究者在研究過程中采用不同的血流動(dòng)力學(xué)模型可能對(duì)結(jié)果造成一定的影響。

6　小結(jié)

乳腺癌的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后與腫瘤血管的生成有密切的關(guān)系，DCE-MRI可以無創(chuàng)地顯示腫瘤血管的結(jié)構(gòu)、功能及其治療后的變化。但國(guó)內(nèi)外關(guān)于DCE-MRI定量參數(shù)與VEGF及MVD相關(guān)性的研究較少，尚無統(tǒng)一的定論，因而還需要科學(xué)、合理、標(biāo)準(zhǔn)化的大量研究進(jìn)一步證實(shí)。

［1］黃哲宙，陳萬青，吳春曉，等.中國(guó)女性乳腺癌發(fā)病與死亡現(xiàn)狀——全國(guó)32個(gè)腫瘤登記點(diǎn)2003-2007年資料分析報(bào)告［J］.腫瘤，2012，32：435-439.

［2］Thielemann A，Kopczynski Z，F(xiàn)ilas V，et al.The determination of VEGF and MVD，among patients with primary breast cancer［J］. Pathol Oncol Res，2008，14：137-144.

［3］Prager GW，Poettler M.Angiogenesis in cancer.Basic mechanisms and therapeutic advances［J］.Hamostaseologie，2012，32：105-114.

［4］Weis SM，Cheresh DA.Tumor angiogenesis：molecular pathways and therapeutic targets［J］.Nat Med，2011，17：1359-1370.

［5］劉明，郭志.動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在評(píng)價(jià)前列腺腫瘤微血管生成的臨床應(yīng)用［J］.國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2012，35：143-146.

［6］Wu L，Zhang H，F(xiàn)u C，et al.Dynamic contrast-enhanced（DCE）MRI assessment of microvascular characteristics in the murine orthotopic pancreatic cancer model［J］.Magn Reson Imaging，2015，33：737-760.

［7］Muhammadnejad S，Muhammadnejad A，Haddadi M，et al.MVD with nuclear pleomorphism，mitosis and vascular invasion in breast and prostate cancers［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2013，14，63-68.

［8］Ferrara N.VEGF-A：a critical regulator of blood vessel growth［J］. Eur Cytokine Netw，2009，4：158-163.

［9］Bluff JE，Menakuru SR，Cross SS，et al.Angio-genesis is associated with the onset of hyperplasia in human ductal breast disease［J］.Br J Cancer，2009，101：666-672.

［10］Delli Carpini J，Karam AK，Montgomery L.Vascular endothelial growth factor and its relationship to the prognosis and treatment of breast，ovarian，and cervical cancer［J］.Angiogenesis，2010，13：43-58.

［11］Mori T，Sawada M，Kuroboshi H，et al.Estrogen-related receptor alphaexpressionandfunctionareassociatedwithvascular endothelial growth factor in human cervical cancer［J］.Int J Gynecol Cancer，2011，21：609-615.

［12］Tayama M，F(xiàn)uruhata T，Inafuku Y，et al.Vascular endothelial growth factor 165b expression in stromal cells and colorectal cancer ［J］.World J Gastroenterol，2011，17：4867-4874.

［13］Hauth EA，Jaeger HJ，Maderwald S，et al.Quantitative 2-and 3-dimensional analysis of phaimaeokinetic model-derived variables for breast lesions in dynamic，contrast-enhanced MR mammography ［J］.Eur J Radiol，2008，66：300-308.

［14］Tan SL，Rahmat K，Rozalli FI，et al.Differentiation between benign and malignant breast lesions using quantitative diffusion-weighted sequence on 3 T MRI［J］.Clin Radiol，2014，69：63-71.

［15］Huang B，Wong CS，Whitcher B，et al.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for eharacterising nasopharyngeal carcinoma：comparisonofscmiquantitativeandquantitative parametersand correlation with tumour stage［J］.Eur Radiol，2013，23：1495-1502.

［16］Kuhl CK，Klaschik S，Mielcarek P，et al.Do T2-weighted pulse sequences help with the differential diagnosis of enhancing lesions in dynamic breast MRI［J］.J Magn Reson Imaging，1999，9：187-196.

［17］張亮，梁俊非，邵國(guó)良.乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI表現(xiàn)與血管生成相關(guān)性的初步研究［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2013，23：1816-1819.

［18］李敏，金真，李功杰，等.乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI參數(shù)與腫瘤血管的相關(guān)性及其鑒別診斷價(jià)值［J］.磁共振成像，2010，1：36-42.

［19］符玉環(huán)，靳二虎，梁宇霆，等.乳腺癌新輔助化療的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像評(píng)價(jià)［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，3：347-350.

［20］尹波，劉莉，鄒麗萍，等.乳腺癌新輔助化療前后DCE-MRI血流動(dòng)力學(xué)與病理學(xué)對(duì)照［J］.放射學(xué)實(shí)踐，2011，10：1062-1066.

［21］Heye T，Davenport MS，Horvath JJ，et al.Reproducibility of dynamic contrast-enhanced MR imaging.Part I.Perfusion characteristics in the female pelvis by using multiple computer-aided diagnosis perfusion analysis solutions［J］.Radiology，2013，266：801-811.

［22］李瑞敏，顧雅佳，毛健，等.定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI鑒別乳腺良惡性病變的研究［J］.中華放射學(xué)雜志，2011，45：164-169.

［23］Li X，Arlinghaus LR，Ayers GD，et al.DCE-MRI analysis methods for predicting the response ofbreast cancer to neoadjuvant chemotherapy：pilot study findings［J］.Magn Reson Med，2014，71：1592-1602.

［24］Pickles MD，Lowry M，Manton OJ，et al.Role of dynamic contrast enhanced MRI in monitoring early response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemotherapy［J］.Breast Cancer Res Treat，2005，91：1-10.

［25］Saponaro C，Malfettone A，Ranieri G，et al.VEGF，HIF-1a expression and MVD as an angiogenic network in familial breast cancer［J］.PLoS One，2013，8：e53070.

［26］Li X，Abramson RG，Arlinghaus LR，et al.Multiparametric magnetic resonance imaging for predicting pathological response after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer［J］.Invest Radiol，2015，50：195-204.

［27］Li K，Zhang RM，Zhang F，et al.Studies of pathology and VEGF expression in rabbit cerebrospinal fluid metastasis：application of dynamic contrast-enhanced MRI［J］.Magn Reson Imaging，2011，29：1101-1109.

［28］Loo CE，Straver ME，Rodenhuis S，et al.Magnetic resonance imaging responsemonitoringofbreastcancerduringneoadjuvant chemotherapy：relevance of breast cancer subtype［J］.J Clin Oncol，2011，29：660-666.

［29］De Los Santos J，Bernreuter W，Keene K，et al.Accuracy of breast magnetic resonance imaging in predicting pathologic response in patientstreatedwithneoadjuvantchemotherapy［J］.ClinBreastCancer，2011，11：312-319.

（收稿2015-07-31）（收稿2015-07-08）

Correlation between breast tumor angiogenesis and DCE-MRI parameters

ZHANG Taotao1，YANG Xiaotang2. 1 Department of Medical Imaging，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2 MR-CT Unit，Tumor Hospital of Shanxi Province