龔杰，宋云，徐爾侃，黃雄，彭璐

（1.遵義醫(yī)學(xué)院 研究生院，貴州 遵義 563003；2.成都市第二人民醫(yī)院 普通外科，四川 成都 610017；3.成都市第六人民醫(yī)院 普通外科，四川 成都 610000；4.遂寧市中心醫(yī)院 普外科，四川 遂寧 629000）

·文獻(xiàn)綜述·

肝癌的臨床治療新進(jìn)展

龔杰1，2，宋云2，徐爾侃2，黃雄3，彭璐4

（1.遵義醫(yī)學(xué)院 研究生院，貴州 遵義 563003；2.成都市第二人民醫(yī)院 普通外科，四川 成都 610017；3.成都市第六人民醫(yī)院 普通外科，四川 成都 610000；4.遂寧市中心醫(yī)院 普外科，四川 遂寧 629000）

肝臟血供豐富，其中的靜脈、動(dòng)脈、膽道等復(fù)雜的管道系統(tǒng)交錯(cuò)分布為肝癌提供了良好的庇護(hù)。腫瘤生長(zhǎng)的頑強(qiáng)性和肝功能不可替代性等因素造成了肝癌的治療困難及預(yù)后不良。但近幾年來(lái)在理念、技術(shù)的創(chuàng)新下，手術(shù)切除、局部消融、血管栓塞、放療、化療等各治療方式都有重要進(jìn)展，并呈現(xiàn)出以手術(shù)為主的多學(xué)科聯(lián)合治療。故策略上需了解各治療方式的進(jìn)展，做趨害的選擇及綜合考慮。本文就目前肝癌的各主要治療方式的臨床新進(jìn)展作一綜述。

肝癌；手術(shù)治療；治療；進(jìn)展

肝癌患者數(shù)在全世界所有惡性腫瘤中位列第五，而腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)位列第二。每年新發(fā)病例約748 300例，死亡約695 900例[1]，除肝移植外僅有10％～20％病例有根治性切除的機(jī)會(huì)[2]，總體生存率僅為15％[3]。我國(guó)占世界肝癌總發(fā)患者數(shù)的50％。有龐大的乙肝群體基數(shù)，從乙肝到肝硬化直至肝癌序貫性發(fā)展，導(dǎo)致了肝癌的高發(fā)病率和病死率[4]，故探索以手術(shù)切除為主的各種治療方式意義重大。

1 手術(shù)治療

1.1精準(zhǔn)肝切除

基于傳統(tǒng)肝切除的成熟技術(shù)，精準(zhǔn)肝切除理念的興起和普及是近幾年的一大亮點(diǎn)。精準(zhǔn)肝臟外科理念和實(shí)踐旨在精確評(píng)估，解剖性、根治性切除病灶，極限縮減手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥，以期更好保護(hù)肝功能，獲得更好的術(shù)后恢復(fù)及生存率，使過(guò)去難以切除的病例獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，并取得了較好的治療效果[5-6]。

高分辨率的CT、MRI及3D重建處理的應(yīng)用利于臨床上發(fā)現(xiàn)微小病灶，了解血管、膽管、淋巴結(jié)等組織毗鄰及腫瘤侵犯狀況，呈現(xiàn)更立體、全面的影像，以指導(dǎo)術(shù)者精準(zhǔn)解剖性肝切除[7]；并且還可進(jìn)行3D模擬肝切除，術(shù)前演練操作、手術(shù)技能訓(xùn)練教學(xué)，使術(shù)者獲得精準(zhǔn)、安全操作的技術(shù)支撐[8]。此外，其在功能性肝切除率計(jì)算上也更精確可行，結(jié)合ICG試驗(yàn)、Child肝功能分級(jí)等評(píng)估也更具可靠性[6，9]。

術(shù)中實(shí)時(shí)超聲探測(cè)為手術(shù)提供了精準(zhǔn)支持，尤其是＜1 cm的微小病灶、定位血管及膽管等。使術(shù)者在超聲引導(dǎo)下減少了誤傷所致的大出血、膽漏等，并能更好更全面地根治性切除所有病灶[10]。近年來(lái)利用ICG熒光顯像在術(shù)中更能清楚探測(cè)膽道及血管，引導(dǎo)操作、減少誤傷[11]。超聲刀、切割閉合器等輔助器械的使用也極大方便了肝組織的離斷、血管及膽管結(jié)扎等。這些新的變革在保證精準(zhǔn)化同時(shí)也更加安全、規(guī)范。

1.2腔鏡下肝切除

肝癌手術(shù)的另一個(gè)亮點(diǎn)就是微創(chuàng)化。以腹腔鏡為主的微創(chuàng)肝切除術(shù)創(chuàng)口小、切口感染率低、術(shù)后恢復(fù)快，使患者在最小創(chuàng)傷下取得同等甚至更好的根治效果。在腔鏡的放大作用下對(duì)血管、膽管等細(xì)微結(jié)構(gòu)辨識(shí)遠(yuǎn)比肉眼清晰。腔鏡下I I、I I I、IVb、V、VI段的切除有較大優(yōu)勢(shì)[12]，I、IVa、VI I、VI I I段的切除也被證實(shí)可行。

自2010年后第2代3D腹腔鏡在臨床迅速?gòu)V泛推廣，傳統(tǒng)2D腹腔鏡將有被3D腹腔鏡取代的趨勢(shì)[13]。3D腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)范圍與傳統(tǒng)2D腹腔鏡相當(dāng)，優(yōu)點(diǎn)為手術(shù)視野的立體感和操作的方位感、縱深感更強(qiáng)，提高了操作精確性和效率性[14]。但其整體視野較2D腹腔鏡小，鏡面不能360°旋轉(zhuǎn)，故術(shù)野及操作幅度較小，容易視覺(jué)疲勞，尤其整體解剖位置不變的情況下難以左右側(cè)視，如第二肝門的操作更加困難[15]。故其發(fā)展也存在著一定的局限性。

另外，達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人操作系統(tǒng)也已運(yùn)用于肝臟手術(shù)，相較于開(kāi)腹及傳統(tǒng)腹腔鏡，該系統(tǒng)在微創(chuàng)肝切除上取得了更好的效果[16]，打結(jié)、縫合更靈活方便，更能與術(shù)者協(xié)調(diào)配合，做到手眼合一。但有研究顯示在手術(shù)效果上機(jī)器人與傳統(tǒng)腹腔鏡無(wú)差異[17]，因此，其優(yōu)勢(shì)還需更多臨床研究證實(shí)，并且其昂貴的費(fèi)用是其推廣的障礙。

1.3ALPPS

精準(zhǔn)化和微創(chuàng)化的實(shí)踐將肝切除推進(jìn)到極限，使手術(shù)切除的有效性、安全性最大化?；谏鲜隼砟?，2012年Schnitzbauer等[18]聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的分期肝切除術(shù)（ALPPS）又將肝癌的切除進(jìn)一步擴(kuò)大。ALPPS在門靜脈栓塞、門靜脈結(jié)扎術(shù)的發(fā)展基礎(chǔ)上，一期離斷欲切除側(cè)肝臟并結(jié)扎相應(yīng)門靜脈分支，短期內(nèi)使患側(cè)肝萎縮、健側(cè)肝增生以達(dá)到二期切除。該技術(shù)一出現(xiàn)便迅速被推廣[19]，使不可切除肝癌重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，取得了相對(duì)良好的生存效果[20]。

ALPPS在挑戰(zhàn)肝癌切除極限取得良好效果同時(shí)伴隨著較高并發(fā)癥和病死率[21]，且兩次開(kāi)腹創(chuàng)傷大、操作違背腫瘤根治術(shù)“no touch”原則，塑料袋包裹易引起感染、不能取出塑料袋，因殘余肝臟增生不足、并發(fā)癥等原因不能二次手術(shù)等問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)。為此臨床上探索了腹腔鏡ALPPS，及一期肝臟部分離斷，甚至一期使用射頻消融離斷并介入栓塞的射頻ALPPS。這些改良的探索降低了術(shù)后并發(fā)癥，但有待于臨床更廣泛的證實(shí)?？傊珹LPPS讓我們重新審視傳統(tǒng)的肝癌可切除標(biāo)準(zhǔn)，甚至重新定義了肝癌手術(shù)的適用范圍，帶來(lái)了里程碑式的新變革[22]。

2 局部治療

過(guò)去局部治療優(yōu)勢(shì)在于微創(chuàng)，對(duì)小肝癌、合并肝硬化、肝功能差、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大及復(fù)發(fā)性肝癌病例不失為一個(gè)良好的手段[23]。在當(dāng)今手術(shù)微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化、手術(shù)適應(yīng)癥擴(kuò)大化的情況下所謂的優(yōu)勢(shì)已逐漸減少。然而，在相關(guān)理念及設(shè)備創(chuàng)新下，局部消融聯(lián)合手術(shù)治療是新方向，局部栓塞方式的改進(jìn)，以及在門靜脈、肝動(dòng)脈栓塞結(jié)扎基礎(chǔ)上孕育出的ALPPS都有很大意義。

2.1局部消融

消融的原理及目的是使病灶組織變性壞死，臨床上射頻、微波、激光、海扶刀的運(yùn)用較多[24]，冷凍消融亦被相關(guān)指南認(rèn)可，但無(wú)水乙醇注射已被最新的NCCN指南證實(shí)不能達(dá)到有效壞死邊緣[25]。局部消融優(yōu)勢(shì)在于微創(chuàng)，腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)使單純的消融臨床價(jià)值有所折扣，但在聯(lián)合腹腔鏡或開(kāi)腹手術(shù)中對(duì)不能全部切除的肝癌的使用是其新的運(yùn)用形式和方向。

射頻消融出現(xiàn)較早，但微波消融的出現(xiàn)顯示出更大優(yōu)勢(shì)并使其成為新的熱點(diǎn)。最新的不可逆電穿孔自2011年獲得美國(guó)FDA認(rèn)證后成為了最前沿的消融技術(shù)，他能以低能量、直流電的、非熱能燒蝕肝組織有效形成平均（2.7±0.2）cm×（1.4±0.3）cm大小的凝固性壞死帶[26]。在肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)其壞死不累及血管，使得血管破裂的風(fēng)險(xiǎn)低[27]，且壞死范圍B超可探測(cè)[28]。但消融范圍不及微波是其不足之處。

局部消融的進(jìn)步一方面在于導(dǎo)引、定位技術(shù)發(fā)展，如立體超聲、高分辨CT、MRI及3D重建技術(shù)，使穿刺擁有立體視野參考，定位更精確；使用機(jī)器人穿刺能精確定位的同時(shí)也使術(shù)者避免了放射損傷[29]。另一方面是消融電極的改進(jìn)，如射頻消電極由單極優(yōu)化為多級(jí)傘狀，有效擴(kuò)大了消融范圍，理論上最大范圍直徑可達(dá)5 cm。微波消融2 450 MHz儀器單針消融范圍超過(guò)5 cm，915 MHz儀器單針消融范圍可達(dá)到8 cm。另外，從消融時(shí)間上對(duì)比，多級(jí)射頻需多次打開(kāi)、回收傘狀電極，微波只需射頻一半時(shí)間，故術(shù)中結(jié)合微波消融是更優(yōu)的選擇[30]。

2.2局部栓塞

主要以經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為基礎(chǔ)。肝癌血供是其治療依據(jù)，但轉(zhuǎn)移性肝癌以門靜脈系統(tǒng)為基礎(chǔ)的血供，及動(dòng)靜脈分支吻合、側(cè)枝供血不利于栓塞。聯(lián)合栓塞門靜脈進(jìn)行雙栓塞被證實(shí)有一定效果[31]。近年來(lái)TACE結(jié)合新技術(shù)也取得了一定進(jìn)展—肝癌原本對(duì)化療、放療敏感性較差，但從藥物制劑工藝上得到提高，阿霉素洗脫微球TACE使化療藥物持續(xù)作用于靶組織，是可行方案之一[32]。另一項(xiàng)有效并進(jìn)入NCCN最新指南的新技術(shù)就是經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（transaterial radioembolization，TARE）[33]。該方法通過(guò)導(dǎo)管給予嵌入可發(fā)射β射線的釔-90微球，對(duì)腫瘤相關(guān)毛細(xì)管床發(fā)射高劑量輻射，從而達(dá)治療目的；因其輻射滲透有限，又減少了正常肝組織對(duì)射線的暴露。TARE能將轉(zhuǎn)移性肝癌限制在肝內(nèi)，抑制癌細(xì)胞向其它組織器官轉(zhuǎn)移，并使患者在治療期內(nèi)獲得手術(shù)機(jī)會(huì)[34]，尤其對(duì)于中期或者晚期肝癌TARE是一種有效的治療手段。大量前瞻性研究均證實(shí)TARE具有延緩腫瘤進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期，并對(duì)腫瘤降期治療從而過(guò)度到可根治性切除，其反應(yīng)率為49％，優(yōu)于TACE的反應(yīng)率（36％）[35]。

3 放療

中國(guó)、韓國(guó)比歐美更早將外放射治療（EBRT）應(yīng)用于進(jìn)展期肝細(xì)胞癌（HCC）的治療，2015 NCCN指南認(rèn)可了無(wú)論何位置的腫瘤都可行包括立體定向體部放療（SBRT）、調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）、三維適形放療（3D-CRT）在內(nèi)的EBRT。對(duì)于腫瘤直徑＞5 cm、手術(shù)不能治愈的患者，用放療可以將其轉(zhuǎn)化為可切除或可移植病例，對(duì)于小肝癌患者，放療可以治愈[36]。SBRT常適用于1～3個(gè)腫瘤的患者，其大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)自Child A級(jí)患者，在Child B級(jí)或更差肝功能患者中安全劑量受到限制[37]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)EBRT優(yōu)于索拉菲尼的I I I期亞太試驗(yàn)結(jié)果[38]。另外，EBRT在無(wú)法保護(hù)周圍正常組織不受照射的情況下可選用質(zhì)子束治療（FBT）。FBT是利用帶正電荷原子的粒子如正電子對(duì)靶區(qū)進(jìn)行適形外照射放療的治療手段。由于其獨(dú)特的劑量沉積特征，PBT與EBRT相比，可給目標(biāo)區(qū)域輸送預(yù)定的放射劑量，即在一個(gè)非常狹窄的既定的組織范圍內(nèi)迅速產(chǎn)生一個(gè)高強(qiáng)度的劑量分布，形成布拉格峰，之后能量迅速衰減并透射人體而逸出，在目標(biāo)外組織無(wú)明顯的放射劑量沉積，其效果在第五次亞太地區(qū)原發(fā)性肝癌專家會(huì)議獲得了臨床肯定，但缺乏大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究的臨床資料[39]，I I I期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中[40]。

4 靶向治療

在肝癌的靶向藥物治療上，目前唯一被認(rèn)可運(yùn)用于臨床的是索拉非尼（sorafenib），它能靶向作用于絲氨酸/蘇氨酸及受體酪氨酸激酶，同時(shí)影響腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)和血管系統(tǒng)。2008年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的全球I I I期SHARP研究顯示，使用該藥物的患者中位生存時(shí)間達(dá)10.7個(gè)月，對(duì)照組為7.9個(gè)月[41]；在亞太地區(qū)的I I I期Oriental研究也取得類似效果[42]。這兩項(xiàng)研究結(jié)果奠定了索拉非尼治療中晚期肝癌的地位，后來(lái)迅速被NCCN指南推薦為可開(kāi)展臨床試驗(yàn)性治療。但其研究結(jié)果僅限于BACLC分期為B、C期，肝功能為Child A級(jí)，ECOG在0～2分的病例。最新NCCN指南已把Child B級(jí)肝功患者納入適應(yīng)范圍。阿霉素洗脫珠聯(lián)合索拉非尼化療是一個(gè)較好的探索[25]。I I I期RCT對(duì)索拉非尼聯(lián)合TACE的研究也正在進(jìn)行，但其昂貴的費(fèi)用是國(guó)內(nèi)推廣的阻礙。

綜上所述，肝癌的各種治療方法在理念、技術(shù)、設(shè)備上都有很大革新，手術(shù)根治性切除仍作為首選占據(jù)主要地位。開(kāi)腹肝癌手術(shù)的精準(zhǔn)化，腹腔鏡技術(shù)使手術(shù)的微創(chuàng)化，以及機(jī)器人系統(tǒng)的自動(dòng)化信息化等已讓肝癌患者預(yù)后得到大幅改善。當(dāng)然，在不可手術(shù)切除時(shí)，需權(quán)衡對(duì)比，根據(jù)實(shí)際情況行創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)的過(guò)渡治療及多學(xué)科聯(lián)合治療，如巨大肝癌的ALPPS，多發(fā)病灶采用TARE及術(shù)中聯(lián)合射頻、微波切除等，對(duì)于失去手術(shù)機(jī)會(huì)、不宜局部治療的進(jìn)展期肝癌采用新型放療及靶向治療也是可選方案。總之，在眾多的可選方案中，應(yīng)總體上對(duì)所有HCC患者評(píng)估其是否有接受根治性手術(shù)的可能，以手術(shù)治療或暫時(shí)輔助治療為創(chuàng)造手術(shù)切除機(jī)會(huì)為首要，再基于總體生存時(shí)間、并發(fā)癥等綜合因素進(jìn)行優(yōu)選，以期達(dá)到最佳治療效果，提高患者的生活質(zhì)量與生存時(shí)間。

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（本文編輯：魯翠濤）

R735.7

A

10.11952/j.issn.1007-1954.2016.06.022

2016-05-18

龔杰（1990-），男，四川眉山人，在讀碩士。

簡(jiǎn)介]黃雄，教授，主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，E-mail:huangxiong028@163.com。