侯曉陽 楊春生 孫超 劉彥群 魏志平 蔣冠

惡性黑素瘤的免疫治療進(jìn)展

侯曉陽 楊春生 孫超 劉彥群 魏志平 蔣冠

惡性黑素瘤是一種惡性度高、侵襲性強(qiáng)的難治性皮膚腫瘤，對傳統(tǒng)治療方法如放療和化療不敏感，療效不令人滿意。免疫學(xué)方法治療惡性黑素瘤已成為研究熱點(diǎn)。免疫學(xué)方法是一種用免疫細(xì)胞或免疫制劑來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)，從而治療疾病的方法，具有特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。可以通過多種治療方式如細(xì)胞因子治療、過繼細(xì)胞治療和特異性免疫治療等單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于惡性黑素瘤的治療，具有較高的有效率并延長了患者的生存期，為治療惡性黑素瘤帶來了希望。

黑色素瘤；免疫；細(xì)胞因子類；殺傷細(xì)胞，淋巴因子激活；抗體，單克隆；癌癥疫苗

惡性黑素瘤（MM）是近年增長較快的惡性腫瘤之一［1］。雖然早期患者可以通過手術(shù)切除治愈，但早期皮損不易發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤已經(jīng)發(fā)生局部淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。MM與免疫的關(guān)系十分密切，相繼發(fā)現(xiàn)的大量MM相關(guān)抗原也提示MM具有一定的免疫原性［2-4］。隨著人們對MM的認(rèn)識進(jìn)一步加深，其免疫治療已經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。免疫治療是一種通過刺激人體自身免疫系統(tǒng)抑制腫瘤細(xì)胞的療法，具有特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，許多國家對其進(jìn)行了深入的研究［5］。主要從細(xì)胞因子治療、過繼細(xì)胞治療（adoptive cell therapy）和特異性免疫治療三方面進(jìn)行概述。

1 細(xì)胞因子治療

近年來，細(xì)胞因子及其聯(lián)合療法受到了廣泛關(guān)注［2，6］，特別是在干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（IL）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療MM的作用機(jī)制和方法等方面進(jìn)行了大量研究，使其治療地位得到進(jìn)一步提高。

1.1 IFN：可直接抑制細(xì)胞生長，也可通過加強(qiáng)細(xì)胞表面抗原的表達(dá)或增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前研究已證明，IFN-α輔助治療MM可獲得較高的有效率和更長的生存期［7］。 Grignol等［8］使用高劑量IFN-α聯(lián)合貝伐單抗（bevacizumab）治療25例Ⅳ期MM患者，其中24%患者有臨床療效，另有20%的患者病情得到控制。但通過生活質(zhì)量分析證實(shí)，接受IFN-α治療的MM患者表現(xiàn)出食欲不振、乏力、呼吸困難等癥狀，甚至有出現(xiàn)強(qiáng)迫癥的個例報(bào)告［9］。

1.2 IL：IL-2是一種糖蛋白，可與T細(xì)胞表面的IL-2受體相結(jié)合，參與T細(xì)胞生長和增殖過程，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抑制腫瘤細(xì)胞增殖功能。高劑量IL-2治療已成為轉(zhuǎn)移性MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，這種療法已經(jīng)取得很好的生存期和治愈率。一項(xiàng)回顧性分析院外治療患者的試驗(yàn)中［10］，給予患者皮下注射IFN-α和靜脈注射不同劑量的IL-2進(jìn)行聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，低劑量組和高劑量組的有效率分別為17%（5/29）和40%（15/37）。臨床應(yīng)用IL-2的最大挑戰(zhàn)是其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致患者死亡。

作者單位：221002 江蘇，徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院皮膚科

IL-21是另一種較多用于MM治療的IL，其結(jié)構(gòu)與 IL-2 類似。Petrella 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，IL-21 治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的總緩解率為22.5%，高于IL-2和易普利單抗（ipilimumab），其耐受性更好，不良反應(yīng)較輕。

IL-24能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長、抑制血管形成，并能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對放化療的敏感性，更為重要的是 IL-24 對正常細(xì)胞幾乎沒有毒性［12］。Jiang 等［13］研究攜帶IL-24的條件增殖型腺病毒ZD55-IL24聯(lián)合達(dá)卡巴嗪對MM細(xì)胞的抑瘤效應(yīng)及作用機(jī)制表明，ZD55-IL24能夠明顯增強(qiáng)達(dá)卡巴嗪對MM細(xì)胞的抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡，基因-化療聯(lián)合模式的療效優(yōu)于單獨(dú)化療。

2 過繼細(xì)胞治療

過繼細(xì)胞免疫療法是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定，然后回輸患者體內(nèi)的被動免疫療法。目前研究主要包括淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞以及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞。

淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞由大劑量IL-2體外活化外周血單個核細(xì)胞產(chǎn)生，在體外具有抗自體及異基因腫瘤的活性，表現(xiàn)為主要組織相容性復(fù)合體非限制性殺傷作用［14］。由于大劑量使用IL-2導(dǎo)致淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞擴(kuò)增能力較低，殺瘤活性不高，故現(xiàn)在臨床應(yīng)用已較少。腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞是從腫瘤組織中分離出來的T淋巴細(xì)胞，在體外經(jīng)抗CD3單克隆抗體、IL-2激活產(chǎn)生，具有特異性腫瘤殺傷活性。因其在黑素瘤細(xì)胞中較易獲取，因此，腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞療法是最常用的過繼細(xì)胞免疫治療。Radvanyi等［15］研究顯示，難治性轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者經(jīng)非清髓性預(yù)處理后，聯(lián)合自體腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞和IL-2治療，總有效率約50%，甚至有20%～40%的患者可獲得腫瘤持久性消退。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞是外周血單個核細(xì)胞在體外經(jīng)多種細(xì)胞因子共同誘導(dǎo)后獲得的，具有更強(qiáng)的增殖能力及殺傷活性。Zanon等［16］首次報(bào)道細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞可作為新型過繼細(xì)胞免疫療法的免疫活性細(xì)胞。Gammaitoni等［17］分別用常規(guī)免疫治療和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞誘導(dǎo)治療的自體移植黑素瘤模型進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)，研究表明，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞能有效殺死轉(zhuǎn)移性黑素瘤以及腫瘤干細(xì)胞。

3 特異性免疫治療

特異性免疫治療是利用免疫調(diào)節(jié)性單克隆抗體、腫瘤抗原或抗原提呈細(xì)胞，誘導(dǎo)以前不存在的免疫反應(yīng)或增強(qiáng)已經(jīng)存在的免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)內(nèi)源性免疫反應(yīng)，最終治療黑素瘤。特異性免疫治療包括免疫調(diào)節(jié)單克隆抗體和腫瘤疫苗治療。

3.1 免疫調(diào)節(jié)單克隆抗體治療：目前研究較多的免疫調(diào)節(jié)單克隆抗體凋亡分子1（PD-1）與其配體（PD-L1）抗體及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）抗體等。PD-1/PD-L1屬于CD28/B7超家族成員，廣泛表達(dá)于各種組織。PD-1/PD-L1信號通路主要調(diào)控T細(xì)胞的中樞及外周免疫耐受與免疫逃逸［18］。配體PD-L1多表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面，其與PD-1結(jié)合可導(dǎo)致T細(xì)胞失能耗竭和死亡，很大程度地抑制了T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用，是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的重要機(jī)制之一［19］?？筆D-1/PD-L1抗體可阻斷PD-1與其配體結(jié)合，阻斷免疫負(fù)性調(diào)節(jié)信號，恢復(fù)T細(xì)胞活性與抗腫瘤免疫效應(yīng)。最近有研究表明，黑素瘤內(nèi)源性PD-1具有促癌作用［20］，因此，抗PD-1/PD-L1抗體不僅可通過免疫細(xì)胞途徑達(dá)到抗癌作用，還可直接抑制黑素瘤細(xì)胞的生長。Nivolumab（BMS-936558/MDX-1106）是最早進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的抗PD-1單克隆抗體，有研究表明，對于黑素瘤患者，其應(yīng)答率為 28%（26/94）［21］。2014 年12月，Nivolumab經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療進(jìn)展性或難治性黑素瘤。派姆單抗（pembrolizumab，MK-3475）是另一種直接阻斷PD-1與其配體結(jié)合的單克隆抗體［22］，于2014年9月，經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)治療進(jìn)展性和難治性黑素瘤，劑量為每3周2 mg/kg。此外，多種PD1/PDL1單克隆抗體藥物如pidilizumab、lambrolizumab等已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，并且在抗黑素瘤治療方面表現(xiàn)出良好療效。

CTLA-4屬于免疫球蛋白超家族，是表達(dá)于活化T細(xì)胞膜表面的抑制分子。其表達(dá)上調(diào)會競爭性結(jié)合APC表面的B7分子，阻斷T細(xì)胞受體信號，抑制T細(xì)胞對腫瘤抗原的反應(yīng)。抗CTLA-4抗體可以阻斷CTLA-4和B7之間的相互作用，從而削弱腫瘤免疫抑制作用，發(fā)揮腫瘤治療作用。抗CTLA-4抗體易普利單抗已經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)治療臨床無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性黑素瘤［23］。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，單用易普利單抗能明顯提高黑素瘤患者的總生存期，其客觀應(yīng)答率為10%～15%［24］。為了提高其療效，可采用聯(lián)合治療。一項(xiàng)nivolumab與易普利單抗的Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的總反應(yīng)率（58%）較單獨(dú)nivolumab（44%）或易普利單抗（19%）治療組有明顯提高［25］。易普利單抗的不良反應(yīng)通常為發(fā)生在皮膚、胃腸道及內(nèi)分泌系統(tǒng)的免疫相關(guān)性疾病。其他抗CTLA-4抗體如曲美母單抗（tremelimumab）等也處于臨床試驗(yàn)階段［26］。

3.2 腫瘤疫苗治療：樹突細(xì)胞（DC）是最重要的抗原提呈細(xì)胞，能夠捕獲腫瘤細(xì)胞分泌的可溶性抗原或攝取腫瘤組織脫落的腫瘤細(xì)胞，經(jīng)加工處理后，以主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子限制的方式提呈給CD4+T細(xì)胞，使之活化并發(fā)揮抑瘤效應(yīng)。DC能夠啟動CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的抗原反應(yīng)。DC疫苗一直是MM免疫治療研究的重點(diǎn)［27］，正被廣泛地應(yīng)用于早期臨床試驗(yàn)。

DC疫苗主要分為4大類：細(xì)胞性腫瘤抗原修飾的DC疫苗、抗原肽修飾的DC疫苗、腫瘤抗原基因轉(zhuǎn)染的DC疫苗和腫瘤細(xì)胞融合的DC疫苗。已有研究表明，DC疫苗能在Ⅰ、Ⅱ期MM患者中誘導(dǎo)出保護(hù)性的特異性免疫反應(yīng)。Kaufman等［28］報(bào)道了一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（50例患者），瘤內(nèi)直接注射轉(zhuǎn)基因疫苗Oncovex（GM2CSF），可誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、抑制性T細(xì)胞和骨髓來源的抑制細(xì)胞的含量。近幾年漿細(xì)胞樣DC能有效增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，為轉(zhuǎn)移性黑素瘤治療提供了一個新的方向［29］。這些研究表明，DC疫苗在治療MM的臨床應(yīng)用中具有較好的療效。DC疫苗常見的不良反應(yīng)主要是發(fā)熱和肌肉酸痛，一般停藥后消失。

各種免疫療法為黑素瘤的治療提供了多種選擇性，但其毒副作用限制了其臨床應(yīng)用。研究顯示，單一使用免疫治療，療效并不十分理想，如大劑量IFN-α或細(xì)胞因子治療只能延長患者的無病生存期，不能延長總生存期，且不良反應(yīng)較大，甚至可導(dǎo)致死亡。過繼細(xì)胞治療對主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子陰性的腫瘤細(xì)胞無效。易普利單抗等單抗會引起皮膚、胃腸道等系統(tǒng)的免疫異常，而DC疫苗除其不良反應(yīng)外，其作為藥物治療MM的最佳劑量、安全性及主要組織相容性復(fù)合體限制性等問題均亟待解決。因此，聯(lián)合治療是腫瘤免疫治療未來的方向。有研究表明，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合易普利單抗治療能明顯降低胃腸道反應(yīng)等毒副作用［30］。

4 結(jié)語

MM的免疫治療雖然取得了較好的療效，但一直處于臨床研究初始階段。免疫治療聯(lián)合化療方案，已經(jīng)成為繼手術(shù)、化療和放療之后的全新模式，是目前MM最有效的治療方法。隨著免疫學(xué)的不斷發(fā)展，免疫治療的療效及安全性仍然是研究的目標(biāo)。

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Immunotherapy for malignant melanoma

Hou Xiaoyang,Yang Chunsheng,Sun Chao,Liu Yanqun,Wei Zhiping,Jiang Guan.Department of Dermatology,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221002,Jiangsu,China

Malignant melanoma （MM） is a kind of highly malignant and strongly invasive refractory skin neoplasm,and poorly responds to traditional therapies such as radiotherapy and chemotherapy.Immunotherapy for MM has become a research hotspot.Immunotherapy is a treatment approach that can regulate the immune system through immune cells or immunoagents,and has the advantages of strong specificity and less adverse effects.A variety of immunotherapies,such as cytokine therapy,adoptive cellular therapy and specific immunotherapy,have been applied alone or in combination in MM.These immunotherapies have shown high efficacy,lengthened survival time of patients,and brought hopes for the treatment of MM.

Melanoma;Immunity;Cytokines;Killercells,lymphokine-activated;Antibodies,monoclonal;Cancer vaccines

Jiang Guan,Email:dr.guanjiang@gmail.com

2015-09-04）

國家自然科學(xué)基金（81372916、81572976）；江蘇省自然科學(xué)基金（BK20141142）

Fund programs:National Natural Science Foundation of China （81372916、81572976）；Natural Science Foundation of Jiangsu Province of China （BK20141142）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.011

蔣冠，Email:dr.guanjiang@gmail.com