陳敬 綜述 江鳳 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

骨保護(hù)素與心力衰竭的相關(guān)性研究進(jìn)展

陳敬 綜述 江鳳 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 瀘州 646000)

心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終轉(zhuǎn)歸，致殘率及致死率高，嚴(yán)重威脅人類的生命健康安全。OPG(Osteoprotegerin)又稱骨保護(hù)素或護(hù)骨素，屬于腫瘤壞死因子受體家族成員，在骨代謝過程中發(fā)揮重要作用，近年來關(guān)于OPG在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的作用已引起極大關(guān)注。本文查閱近年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，分別從OPG的來源及結(jié)構(gòu)、OPG與心力衰竭相互關(guān)系以及心力衰竭的流行病學(xué)及研究現(xiàn)狀等方面進(jìn)行相關(guān)綜述。

骨保護(hù)素；心力衰竭；相關(guān)性；研究；進(jìn)展

目前，Pfister博士發(fā)表于《JACC：Heart falure》雜志上的最新研究表明骨質(zhì)疏松也許是心臟損害的原因。流行病學(xué)研究表明：心力衰竭患者骨代謝過程中的骨質(zhì)疏松和隨之而來的骨折風(fēng)險增加，于是提出心力衰竭領(lǐng)域?qū)⒂瓉硇难?骨骼生物學(xué)研究新時代[1]。骨保護(hù)素或護(hù)骨素(OPG)與NF-κB受體活化因子(RANK)及NF-κB受體活化因子配體(RANKL)共同組成的OPG/ RANK/RANKL軸，在骨代謝過程中發(fā)揮的重要作用已被證實。有關(guān)OPG在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用已引起極大關(guān)注，為了更加深入的認(rèn)識兩者之間的相互關(guān)系，本文查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)，對OPG與心力衰竭的相關(guān)性研究進(jìn)展綜述如下。

1 OPG的來源及結(jié)構(gòu)

OPG(osteoprotegerin)起初是Simonet等[2]于1997年在做新生大鼠腸cDNA文庫測序時克隆出的一新型蛋白，命名為骨保護(hù)蛋白或骨保護(hù)素(簡稱OPG)。隨后一種新的肝素結(jié)合蛋白[命名為破骨細(xì)胞生成抑制因子(OCIF)]從人胚胎肺成纖維細(xì)胞中分離出。經(jīng)研究表明，此兩種因子為同一物質(zhì)。后來免疫學(xué)研究者也從免疫細(xì)胞中分離出此分子，命名為腫瘤壞死因子相關(guān)受體(TR1)和濾泡樹突細(xì)胞受體(FDCR1)。OPG屬于腫瘤壞死因子受體(tumornecrosis factor receptor，TNFR)超家族[3-4]成員，無疏水跨膜區(qū)，是含有401個氨基酸殘基的肝素結(jié)合分泌型糖蛋白；包含7個結(jié)構(gòu)域(D1～D7)，有21個氨基酸的信號肽和380個氨基酸的成熟肽；其N端D1～D4區(qū)(1至18位的半胱氨酸)富含半胱氨酸，此區(qū)編碼的蛋白即具有抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收活性的功能，C端的D5、D6區(qū)為兩個緊密相連的死亡域，D7區(qū)含有肝素結(jié)合位點，與二聚體形成有關(guān)。OPG蛋白有單體和二聚體兩種形式，主要以二聚體形式存在于淋巴細(xì)胞中B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及濾泡樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)中，單體分子量為55 000～62 000，二聚體分子量為110 000～120 000。單體和二聚體具有相似的熱、酸穩(wěn)定性和抑制破骨細(xì)胞生成的功能。在體內(nèi)OPG單體具有更長的半衰期，而同源二聚體具有更強的肝素結(jié)合和降低血鈣的能力[5]。

2 OPG與心力衰竭相互關(guān)系

2.1 OPG與心力衰竭有關(guān)的特征 大量基礎(chǔ)及臨床實驗表明：OPG水平在心力衰竭患者血液中明顯增高，并在血管重建及動脈粥樣硬化疾病中扮演重要角色，因此OPG將可能作為預(yù)測心血管疾病發(fā)病率與死亡率的一項生物學(xué)標(biāo)志物。國外“多種族人群中心力衰竭患者服用一定量的瑞舒伐他汀”的實驗(CORONA實驗)中，選取了年齡＞60歲、紐約心功能分級分別為Ⅱ～Ⅳ級的患者，實驗結(jié)果表明：OPG水平是有關(guān)心血管事件中死亡、非致命性心梗、非致命性卒中、全因死亡率及心力衰竭惡化再入院率的危險因素，并且可以作為具有前期心力衰竭癥狀的老年心力衰竭患者惡化再入院率的獨立預(yù)測因素[6]；另一項有關(guān)主動脈瓣膜狹窄(AS)所致心力衰竭的臨床實驗中，通過心導(dǎo)管技術(shù)從AS患者主動脈根部、冠狀竇、股靜脈抽取血液，用ELISA方法測量OPG，發(fā)現(xiàn)循環(huán)中OPG含量明顯上升。左心室活檢心肌組織中，通過PCR技術(shù)測量OPG，也發(fā)現(xiàn)明顯升高，而經(jīng)過瓣膜置換術(shù)后其循環(huán)中OPG含量下降[7]；另有研究發(fā)現(xiàn)OPG對于急性心力衰竭(AHF)的具有一定預(yù)測價值，相關(guān)的臨床研究表明：對于AHF患者，6個月內(nèi)的死亡率和再入院率與血清OPG水平有直接關(guān)系，對于射血分?jǐn)?shù)保留或降低的心力衰竭患者同樣適用[8]；另一項關(guān)于OPG與急性冠脈綜合征(ACS)相互影響的實驗表明：Ueland等[9]的實驗證實，在心梗后心衰的小鼠模型中，左心室局部梗死區(qū)域中OPG、RANKL等的基因表達(dá)明顯上升。而在人類心力衰竭試驗中，運用免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)OPG、RANKL等表達(dá)的蛋白同樣增加。同時OPG還可作為ST段抬高型心肌梗死患者梗死面積預(yù)測，PCI術(shù)后第一日所測的OPG水平與心肌梗死的最終面積具有強烈相關(guān)性[10]，OPG水平是急性冠脈綜合征患者獨立的危險因素，其與趨化因子配體16(CXCL-16)聯(lián)合應(yīng)用更能提高ACS患者的預(yù)測價值[11]。上述眾多實驗表明：OPG與心力衰竭相關(guān)的一系列心血管事件具有一定的相關(guān)性。

2.2 OPG在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中的可能機制 首先：OPG屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，與RANK同為TNFR家族成員，OPG是RANKL的誘餌受體，與RANKL結(jié)合后阻斷RANK與RANKL結(jié)合，在骨代謝中主要表現(xiàn)為抑制破骨細(xì)胞發(fā)育及抑制骨質(zhì)吸收，三者共同組成OPG/RANK/RANKL軸在骨代謝中發(fā)揮重要作用，近年來有相關(guān)研究證實此軸在心衰發(fā)展過程中起到一定作用。研究證實免疫反應(yīng)參與了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程，OPG及RANKL參與了免疫反應(yīng)[12]，是樹突細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子，可以延長樹突細(xì)胞的生存時間及增加細(xì)胞因子(IL-15、IL-1β)的釋放，衰竭的心肌細(xì)胞中T細(xì)胞表達(dá)的RANKL與樹突細(xì)胞所代表的特異性和非特異性免疫應(yīng)答之間具有相互作用，可導(dǎo)致心衰患者的持久炎癥反應(yīng)。同時樹突細(xì)胞是機體的重要免疫細(xì)胞，Athanasspoulos等[13]通過對16例心臟移植患者和14例健康對照組的研究發(fā)現(xiàn)，終末期心力衰竭患者骨髓樹突細(xì)胞明顯增加，而骨髓樹突細(xì)胞能促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞亞群分化，間接促進(jìn)炎癥因子釋放。因而在正常個體中，Th1和Th2細(xì)胞功能保持一個動態(tài)平衡狀態(tài)，任何一方的增減都會引起免疫功能紊亂，促進(jìn)疾病的發(fā)生、發(fā)展。Th1/Th2細(xì)胞功能失衡是發(fā)生心力衰竭后病理性自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機制之一，參與了心力衰竭后心肌損傷和心室重塑過程，F(xiàn)?ldes等[14]提出心力衰竭患者存在Th1/Th2失衡，主要表現(xiàn)為Th1細(xì)胞功能亢進(jìn)，Th2細(xì)胞功能卻不能相應(yīng)增加，出現(xiàn)Th1/Th2升高，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)大量增加，抗炎介質(zhì)增加不明顯或降低，致使心力衰竭患者細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡，引發(fā)持久的炎癥反應(yīng)。其次：在人類體外的細(xì)胞實驗已經(jīng)證實OPG/RANKL/RANK軸的適當(dāng)比例可以調(diào)節(jié)衰竭的心肌細(xì)胞外基質(zhì)的降解以及重構(gòu)。人類成纖維細(xì)胞以及心肌細(xì)胞中，RANKL可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)，尤其是誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)在心肌組織中的表達(dá)，MMP是許多結(jié)構(gòu)和功能相似的中性蛋白酶組成的多基因內(nèi)源性鋅依賴性酶家族[15]，由血管平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，可降解除多糖之外的所有細(xì)胞外基質(zhì)成份，在心肌組織中有2/3非心肌細(xì)胞，即細(xì)胞外基質(zhì)。MMP-9參與體內(nèi)的重要生理過程，如胚胎正常發(fā)育、形態(tài)發(fā)生及月經(jīng)形成等過程，病理情況下MMP的表達(dá)及活性增強參與許多心血管疾病的發(fā)展過程。同時基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)之間的相互作用及動態(tài)平衡，在維持心臟正常形態(tài)和心功能方面起到重要作用。心肌成纖維細(xì)胞中OPG/RANKL系統(tǒng)可以誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)參與心衰的進(jìn)程，高濃度的OPG可以抑制RANKL的活性，減少MMP的表達(dá)，保持MMP與TIMPs之間的平衡，適宜低濃度的OPG/RANKL可以加強RANKL誘導(dǎo)MMP，從這方面看來，心衰患者循環(huán)中OPG水平增加，可能也是一種保護(hù)機制[12]，當(dāng)然這是一個復(fù)雜的過程，具體的機制闡述仍需要大量的基礎(chǔ)及臨床研究。再者：近年來發(fā)現(xiàn)TNF家族新成員，腫瘤壞死因子相關(guān)的誘導(dǎo)凋亡配體(TRAIL)有兩類受體，一類是死亡受體，轉(zhuǎn)化細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞，另一類是“誘餌”受體，保護(hù)正常細(xì)胞免遭TRAIL的誘導(dǎo)凋亡作用。在心衰過程TRAIL能與“誘餌”受體OPG、TRAIL-R3、TRAIL-R4相互作用，起到一定的保護(hù)作用。心力衰竭患者外周血單個核細(xì)胞TRAIL mRNA水平明顯增加，在衰竭心肌組織中OPG的mRNA及蛋白水平也相應(yīng)的增加，這可能是抵消TRAIL表達(dá)的白細(xì)胞對心肌細(xì)胞的浸潤所致心肌細(xì)胞凋亡的影響[12]。

3 心力衰竭的流行病學(xué)及研究現(xiàn)狀

3.1 心力衰竭的流行病學(xué)現(xiàn)狀 心力衰竭是指任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的心室充盈或射血能力受阻的一組臨床綜合征。心力衰竭已成為世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生難題。據(jù)國外調(diào)查顯示：隨著人口老齡化進(jìn)展，心力衰竭患者人群逐年上升，在美國大于40歲的成年人患心力衰竭的概率約為20%，心力衰竭事件發(fā)生率從60～65歲人群的2‰到85歲以上人群的8‰，同時至2050年約有20%的美國人年齡將超過65歲[16]，即使隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，心力衰竭患者群的死亡率也在50%左右，每年因其住院花費也高達(dá)30億美元左右。在我國，心力衰竭現(xiàn)狀也相當(dāng)嚴(yán)峻，China-HF是正在進(jìn)行的一項前瞻性、多中心性、國內(nèi)規(guī)模最大的住院心力衰竭患者的登記研究，提示：自2012年1月至2014年12月國內(nèi)88家醫(yī)院提供的8 516例心衰患者數(shù)據(jù)分析[17]，大部分住院患者為紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級者，約占85%，平均住院年齡為66歲，54.5%為男性，平均住院時間11 d，平均住院死亡率為5.3%。

3.2 心力衰竭的研究現(xiàn)狀 心力衰竭的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其診斷、療效評估、預(yù)后觀察具有一定程度的不客觀性。國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于心力衰竭的機制、診斷、治療、預(yù)后等方面做了大量的基礎(chǔ)及臨床研究，對臨床工作具有一定指導(dǎo)意義。因心力衰竭的機制較為復(fù)雜，其機制的研究仍處于不斷發(fā)展的階段。從最開始20世紀(jì)40年代的“液體潴留學(xué)說”，據(jù)心衰的臨床癥狀簡單闡述了部分機制，雖然未改善患者的預(yù)后，但對其臨床癥狀的改善具有相當(dāng)大的作用；至20世紀(jì)60年代的“血流動力學(xué)異?！?，引起當(dāng)時學(xué)術(shù)界的關(guān)注，血流動力學(xué)異常是心力衰竭的始動因素，貫穿于整個病理生理過程；到后來20世紀(jì)80年代的“神經(jīng)內(nèi)分泌激活”以及“炎癥反應(yīng)學(xué)說”，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中起到了極大的作用，交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活，外加腦鈉家族(Nps)以及一些其他神經(jīng)激素，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中起到了極大的作用，在如今的心血管領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，明顯改善了心衰患者的預(yù)后。其中腦鈉家族中最為大家熟悉的是腦鈉肽(BNP)以及NT-proBNP，已作為心衰的診斷、治療、預(yù)后的“金標(biāo)準(zhǔn)”。全身性炎癥反應(yīng)也是心力衰竭發(fā)展過程中的重要病理生理過程[18-19]，大量動物及臨床實驗發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者循環(huán)中各種炎癥因子IL-1、6、18，TNF-α，CRP明顯升高，以及近年來關(guān)于一些新的炎癥因子如生長分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素(Gal-3)、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)等也明顯增高；20世紀(jì)90年代至今心力衰竭的研究逐漸多元化、多層次發(fā)展，其中最重要的學(xué)說就是“心肌重塑”，極大的豐富心衰的機制學(xué)說，同時也帶領(lǐng)學(xué)者進(jìn)入了一個新的研究領(lǐng)域，目前關(guān)于心衰的治療，延緩心肌重塑仍是根本的治療措施。以及近年來出現(xiàn)的“氧化應(yīng)激學(xué)說、免疫相關(guān)學(xué)說”，綜上所述，心力衰竭不應(yīng)是某一個孤立的過程，應(yīng)是多機制、多學(xué)說綜合的過程。

4 展 望

在當(dāng)前的臨床工作過程中，隨著對心力衰竭病理生理過程的深入探討以及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，心衰的診療取得了一定的成就，但關(guān)于心力衰竭的早期診斷、功能分級以及預(yù)后評估仍是較為困難的問題。OPG的發(fā)現(xiàn)極大的開闊了心血管疾病的研究思路，但其在心力衰竭領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的時間不長，許多問題有待進(jìn)一步的研究，OPG能否和BNP一樣，對心力衰竭的診斷、分級、預(yù)后、治療等提供幫助，能否作為一項常規(guī)的檢查，仍需要大量的基礎(chǔ)研究以及大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)予以證實。

[1]Pfister R,Michels G,Sharp SJ,et al.Low bone mineral density predicts incident heart failure in men and women:the EPIC(European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)-Norfolk prospective study[J].JACC Heart Failure,2014,2(4):380-389.

[2]Simonet WS,Lacey D,Dunstan C,et al.Osteoprogerin:a novel secreted protein involved in the regulation of bone density[J].Cell, 1997,89(2):309-319.

[3]Yamaguchi K,Kinosaki M,Goto M,et al.Characterization of structural domains of human osteoclastogenesis inhibitory factor[J].J Biochem,1998,273(9):5117-5123.

[4]Lacey DL,Timms E,Tan HL,et al.Osteoprotegerin(OPG)ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation[J]. Cell,1998,93(2):165-176.

[5] Nahidi L,Leach S,Lemberg D,et al.Osteoprotegerin exerts its pro-inflammatory effects through nuclear factor-κB activation[J]. Dig Dis Sci,2013,58(11):3144-3155.

[6]Ueland T,Dahl CP,Kjekshus J,et al.Osteoprotegerin predicts progression of chronic heart failure:Results from CORONA[J].Circ Heart Fail,2011,4(2):145-152.

[7]Helske S,Kovanen P,Lindstedt K,et al.Increased circulating concentrations and augmented myocardial extraction of osteoprotegerin in heart failure due to left ventricular pressure overload[J].European Journal of Heart Failure,2007,9(4):357-363.

[8]Fri?es F,Laszczynska O,Bernardo P,et al.Prognostic value of osteoprotegerin in acute heart failure[J].Canadian Journal of Cardiology, 2015,31(10):1266-1271.

[9]Ueland T,Yndestad A,Florholmen G,et al.Dysregulated osteoprotegerin/RANK ligand/RANK axis in clinical and experimental heart failure[J].Circulation,2005,111(19):2461-2468.

[10]Andersen GQ,Knudsen EC;Aukrust P,et al.Elevated serum osteoprotegerin levels measured early after acute ST-elevation myocardial infarction predict final infarct size[J].Heart,2011,97(6):460-465.

[11]Jansson AM,Hartford M,Omland T,et al.Multimarker risk assessment including osteoprotegerin and CXCL16 in acute coronary syndromes[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012,32(12):3041-3049.

[12]Ueland T,Yndestad A,Christen P,et al.TNF revisited:Osteoprotegerin and TNF-related molecules in heart failure[J].Curr Heart Fail Rep,2012,9(2):92-100.

[13]Athanassopoulos P,Vaessen LM,MaatAP,et al.Peripheral blood dendritic cells in human end-stage heart failure and the early posttransplant period:evidence for systemic Th1 immune responses[J].Eur Cardiothorac Surg,2004,25(4):619-626.

[14]F?ldes G,Anker SD,von Haehling S.Atorvastatin modulates Th1/ Th2 response in patients with chronic heart failure[J].Cardiac Failure,2009,15(6):551.

[15]Weinberger T,Schulz C,Myocardial infarction:a critical role of macrophages in cardiac remodeling[J].Frontiers in Physiology,2015,6: 107.

[16]Gedela M,Khan M,Jonsson O.Heart Failure[J].S D Med,2015,68 (9):403-405,407-409.

[17]張健,張宇輝.多中心、前瞻性中國心力衰竭注冊登記研究[J].中國循環(huán)雜志,2015,30(5):413-415.

[18]Lappegard KT,Bj?rnstad,Mollnes TE,et al.Effect of cardiac resynchronization therapy in chronic heart failure[J].Scandinavian Journal of Immunology,2015,82(3):191-198.

[19]Akkerhuis KM,Battes LC,Hillege HL,et al.Biomarkers of heart failure with normal ejection fraction:a systematic review[J].European Journal of Heart Failure,2013,15(12):1350-1362.

R541.6

A

1003—6350（2016）22—3716—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.22.035

2016-03-06)

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